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Les AntidépresseursLes Antidépresseurs
M. M. PolosanPolosan
DDéépartement de Psychiatriepartement de Psychiatrie
CHU GrenobleCHU Grenoble
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Les antidépresseurs Les antidépresseurs dans la dépressiondans la dépression
Classification ADMécanismes d’action des ADHypothèses physiopathologiques de la dépressionIndications des ADCritères de choix des ADRéponse au traitement ADIndications de traitement AD au long coursRésistance au traitement ADStratégies de potentialisation des AD
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Classification des ADClassification des AD
ChimiqueADTCIMAO – hydrazinique (iproniazide), non-hydrazinique
IMAO-A (rév.) – toloxatone (Humoryl), moclobémide (Moclamine)
Non-IMAO, non-TC (2ème génération)Maprotiline (Ludiomil) –profil tt, E2 ~ ADTCViloxazine (Vivalan)Miansérine (Athymil)Venlafaxine, milnacipranISRS
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Classification des ADClassification des AD
Biochimique1) Na – 5HT => ADTC ([-] recapture) – IMAO ([-] catabolisme)2) ADTC – puissance inhibition recapture 5HT, Na
Amines tertiaires – imipramine, clomi, amitriptyline –5HT / NaAmines secondaires – désipramine, nortriptyline – Na / 5HT
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Classification des ADClassification des AD
Biochimique3) Briley & Moret, 1991
Classification en fonction de leur activité Na et 5HT (inhibition recapture)
4) Fieve, 1979f (mécanisme d’action sur les
systèmes MA)[-] recapture présyn[-] catabolisme[+] synthèse[+] recapture présyn[+] R/Na pré, post-syn
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Classification biochimique actuelle Classification biochimique actuelle des ADdes AD
AD spécifiques AD non spécifiques
Classification ISRS en fonction de leur puissance et sélectivité
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Classification thérapeutique des ADClassification thérapeutique des AD
Kielholz, 1973 – 3 propriétés des AD : AD, anxiolytique, désinhibitirice
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Classification thérapeutique actuelle Classification thérapeutique actuelle des ADdes AD
1) AD psychotoniques (désinhibiteurs, stimulants)IMAO, AD dopaminergiques => asthénie, RPM
2) AD sédatifs (anxiolytiques)Amitriptyline, miansérine
3) AD intermédiairesImipramine, clomi, ISRS, IRSNa
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Mécanisme d’action Mécanisme d’action des ADdes AD
Systèmes neurotransmetteursDopamineSérotonineNoradrénalineAcétylcholine
Neuroplasticitémais avec des différences entre produits, car un effetsérotoninergique réduit la PLT
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Transmission synaptiqueTransmission synaptique
PA / bouton synaptique =>
canaux voltage-dépendants Ca
=> influx Ca
=> fusion des vésicules (NT) avec la membrane présynaptique = exocytose
Restauration de nouvelles vésicules de stockage de NT
Activation des R / NT postsynaptiques
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Dépression et monoaminesDépression et monoamines
Théorie sérotoninergique
- 5HT et perturbations de comportement chez déprimé (sommeil, appétit, anxiété, sexualité, impulsivité)
- ↓ 5 HIAA dans LCR
- Déplétion TRP
- Anomalies des R 5HT 1A et 2 chez suicidés (cortex F, hippocampe)
- Action des AD
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Dépression et monoaminesDépression et monoamines
Théorie noradrénergique- Interaction étroite avec système 5HT ; action AD sur apathie, attention- ↓ métabolites NA / LCR, urine- Réserpine – effet dépressogène- ↑ Rβ / cortex F des suicidés
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État normal - pas de dépression
Dépression : déficit en NT
Augmentation des NT => retour à l ’état normal
Augmentation des NT => retour à l ’état normal
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Interactions 5HT Interactions 5HT -- NANA
Action excitatrice et inhibitrice de la NA sur la libération de 5HT
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Hypothèse des récepteurs Hypothèse des récepteurs monoaminergiques monoaminergiques dans la dépression dans la dépression
État normal Diminution des NT
Hypersensibilisation des R
par manque de NT
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Hypothèse de lHypothèse de l ’action des AD ’action des AD via les R des neurotransmetteursvia les R des neurotransmetteurs
Début tt ADÉvolution temporelle des 3 effets des AD
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Hypothèse de lHypothèse de l ’action des AD ’action des AD via les R des neurotransmetteursvia les R des neurotransmetteurs
Hypersensibilisation des R => dépression Augmentation de NT => désensibilisation des R
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Hypothèse de lHypothèse de l ’action des AD ’action des AD via les R des neurotransmetteursvia les R des neurotransmetteurs
Augmentation du NT => désensibilisation des R
AD bloque pompe de recapture =>↑ [NT] synapse
IMAO : pas détruire le NT =>↑ [NT] synapse
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Hypothèse Hypothèse monoaminergique monoaminergique de lde l ’action ’action des AD sur ldes AD sur l ’expression génique’expression génique
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Cinétique de la relation Cinétique de la relation 5HT 5HT -- récepteursrécepteurs
dans la dépressiondans la dépression
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Dépression: 5HT ↓, R hypersensibilisés,
signal neuronal ↓ pour libérer 5HT
Augmentation initiale de 5HT qu ’au niveau des régions
somatodendritiques
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Vulnérabilité dépressiveVulnérabilité dépressive
«« ToxicitéToxicité » de la dépression» de la dépression
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Arguments épidémiologiquesArguments épidémiologiques
Prévalence de la dépression: 10 à 15 % vie entière en population générale
Épisode dépressif unique est rare58% de récidives parmi les patients asymptomatiques depuis 5 ans
50 à 75 % de récurrence
20 % de chronicisation
Arguments cliniquesArguments cliniques
Trouble de l’humeur - maladie de l’adaptation ?
Événements stressants => modifications personnalité↓ coping↑ vulnérabilité thymique
Stress => modifications physiologiques (hippocampe) => perturbation fonctions cognitives nécessaires à l’adaptation => précipitation de l’épisode thymique
Arguments indirects↓ performances cognitives (mnésiques) chez les patients EDM récurrents versus EDM unique
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Modifications structurales et fonctionnelles cérébrales dans la dépression
Hippocampe
↓ Volume
↓ taille neurone
Cortex Préfrontal↓ Volume ↓ taille neurone & densité ↓ densité gliale
Changements du flux cerebral sanguin et du metabolisme glucose
Amygdale↓ ↑ Volume ↓ densité glialeChangements du flux
cerebral sanguin et du metabolisme glucose
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Arguments Arguments neuropathologiquesneuropathologiques
niveau intracellulaire ↓ « cascades trophiques » dans la dépression (hippocampe, préfrontal) – études post-mortem
niveau cellulaire réduction du neuropile, perte neuronaleréduction de la connectivité intra-hippocampique
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Physiopathologie Physiopathologie des troubles de l’humeurdes troubles de l’humeur
Des monoamines….(données connues)Dysrégulation des systèmes NA, DA, 5HT, Ach et axe HPADéplétion monoaminergique, hypersensibilité des R amines
Aux neurotrophines (données récentes)Anomalies des « cascades » intracellulaires (Adenylyl-cyclase et PKC)Réduction du volume de certaines régions cérébrales et atrophie / perte cellulaire
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AD rétablissent AD rétablissent le fonctionnement cérébralle fonctionnement cérébral
cortex frontal
cortex cingulaire antérieur
striatum
hippocampe
Neurocircuits - régulation affective
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Les traitements antidépresseurs ontLes traitements antidépresseurs ont--ils des effets ils des effets sur lasur la neurogénèseneurogénèse et la plasticité?et la plasticité?
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Neurogenèse Morphologie/Plasticité
Stress
Antidépresseurs (IRSs)
Stress + IRSs ? ?/
tianeptine ∅ ∅
Stress + tianeptine
RelationRelation entreentre stress,stress, antidépresseursantidépresseursetet plasticité neuronaleplasticité neuronale
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NeuroplasticitéNeuroplasticité –– révolution ? révolution ?
Arguments pour le rôle de la neuroplasticité et la résilience ç dans la pathophysiologie des troubles de l’humeur
Anomalies neurochimiques associées à des modifications structurales dans certains neurocircuits critiques /fonctionnement affectif normal
Imputabilité de la résistance aux traitements
Traitement – objectifs effet trophique (connectivité synaptique)effet neurochimique (optimisation du fonctionnement des
neurocircuits via le signal biochimique)stimulation des processus adaptatifs cognitifs (psychothérapie)
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Critères de choix d’un ADCritères de choix d’un AD
Classification chimique et biochimiqueSituation cliniqueComorbidité somatiqueInteractions médicamenteusesRisque d’IMVAtcd de réponse / ADVoie d’adm°Opinion du patient
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Qualité de la réponse aux ADQualité de la réponse aux AD
• Critères de guérison – période asymptomatique 2 mois (RDC), 4 mois (Beck), 6 mois (HAMD)
• Symptômes résiduels - ! rupture psychosociale
•Critères biologiques ? – test à la dexaméthasone
Stades de la dépression récidivante et de son traitementAnsseau, 1995
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Rechute, récidive, récurrenceRechute, récidive, récurrence
Rechute – réapparition du trouble après une phase de rémission (pendant ou peu après la convalescence) = 2mois > rémission épisode indexRécidive – réapparition du trouble après le rétablissement complet de la santéRécurrence (fr++) – retour du processus pathologique du au réveil du pouvoir pathogène / agent
- idée d’un processus latent (≠ récidive)
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AD au long coursAD au long cours
Risque de rechute(Geddes, Lancet, 2003)
↓ si maintien AD
Risque de récurrence(Geddes, Lancet, 2003)
↓ si maintien AD
Guérison – après rémission Pas affirmer lors d’une
dépression récurrente
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AD au long coursAD au long cours
Justification AD au long cours
Risque récidive ↓Risque vital / récidive
Phases de traitementTt épisodeTt « consolidation »Tt fragilité émotionnelle et cognitive dans un sens plus adaptatif
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AD au long coursAD au long courspopulation population –– cible ?cible ?
• Critères de Frank et Kupfer • 3 EDM / 5 ans• 5 EDM / vie entière• 3 EDM /vie entière + s. résiduels, stresseurs, RS, atcd fam tr. humeur
• Autres auteurs• 2 EDM / vie entière si EDM > 120 j (mauvaise réponse / tt)• Sévérité EDM actuel – HAMD > 24• Âge début maladie : précoce• Atcd fam unipolaires récidivants• Récidive / rechute rapidement après l’arrêt du tt AD• Trouble personnalité, faible estime de soi• Âge > 65 ans• Isolement, deuils, faible niveau socio-éducatif
• N° épisodes, leur durée, durée intervalles libres, s. résiduels
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Dépendance et syndrome de sevrageDépendance et syndrome de sevrage
RaresAD psychostimulants (IMAO, amineptine)Sujets à risque – atcd TCA, toxicophilie, alcoolisme
Sd sevrage ADTC - 12 – 48 h après arrêt; pdt 2 semainesTroubles somatiques généraux (céphalées, asthénie, vomissements, anorexie, douleurs abdo)Anxiété, agitationTroubles du sommeilTroubles moteurs : akathisie, dyskinésieFluctuations émotionnelles (allure maniaque, irritabilité)
20-50% des cas d’arrêt brutal
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Dépendance et syndrome de sevrageDépendance et syndrome de sevrage
Sd sevrage IMAO - 24h après arrêt tt; pdt 1-3 semainesConfusion, agitation, déréalisationTr attentionMalaises, céphalées, nausées, sialorrhée, sueursTremblements, myocloniescauchemars
Sd sevrage ISRS – 24 – 72h après arrêt; 2 semainesVertiges, nausées, céphalées, léthargieAnxiété, paresthésies, tr équilibre, sueurs, insomnie, cauchemars
Sd sevrage IRSNaCéphalées, vertiges, nausées, diarrhée, sensation de choc
Phénomènes de rebond – réapparition symptômes, intensité >, transitoireRetentissement sur l’observance du tt, information du patient
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Efficacité générale des antidépresseursEfficacité générale des antidépresseurs
Résultats des meta-analysestaux de réponse à l’imipramine : 65%pas de différence entre les produits
Résultats d’ensembletaux de réponse (diminution de 50% du score des échelles)
55 à 70%taux de rémission (disparition complète des symptômes)
10 à 20% de moins que les taux précédents
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Facteurs de résistance au traitementFacteurs de résistance au traitement
Comorbiditécomorbidité somatique
antécédents de dysfonction thyroïdiennecomorbidité psychiatrique
troubles de l ’axe IIabus de toxiques
Caractéristiques de la dépressionprédominance fémininedépression de type unipolairecharge familiale de dépressionévénements de vie négatifs
Caractéristiques du traitementretard au traitement initialtraitement inadéquattraitements associés dépressogènes
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La résistance peut se définir comme La résistance peut se définir comme ll ’échec à un traitement’échec à un traitement
50% répondent complètement = guérison30% répondent incomplètement = rémission partielle (symptômes résiduels)Environ 20% des patients déprimés ne répondent pas au traitement
(Nierenberg, 1990 ; Thase, 1998)
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Stades de résistanceStades de résistance((Thase Thase et Rush : 1997)et Rush : 1997)
Stade I : échec d ’un ATD majeur
Stade II : I + échec d ’un 2ème ATD de classe différente
Stade III : II + échec d ’un ATD tricyclique
Stade IV : III + échec d ’un IMAO
Stade V : IV + échec d ’une ECT bilatérale
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En pratique : quelle attitude adoptezEn pratique : quelle attitude adoptez--vous ?vous ?
Échec d ’un 1er ATD
2ème ATD de même classe
2 ème ATD d ’une autre classe
Maintien de l ’ATD et potentialisation
Associations d ’ATD
ECT
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Traitement des dépressions Traitement des dépressions résistantesrésistantes
Stratégies de substitution pas de profil clinique prédisant une bonne réponseefficacité dans 1/3 - 1/2 des cas (même classe)
1/2 - 2/3 des cas (classe différente)
Stratégies de potentialisationassociations (ADTC + IRS ; ADTC + miansérine ; AD + NLP)stratégies d ’augmentation
lithiumhormones thyroïdiennespindolol
Autresanticonvulsivants ; neuroleptiques atypiques ; psychostimulantsstratégies non médicamenteuses