les aods dans les situations particulièresamcar.ma › ressources › att › journees › 2018 ›...
TRANSCRIPT
Les AODs dans les situations particulières
Nicolas Meneveau CHU Besançon
Agadir 11 Mai 2018
Situations particulières
• Associations d’antithrombotiques
• Interactions médicamenteuses
• MTEV et cancer
• Procédures invasives, chirurgie, complications hgiques
• Sujets âgés
• Insuffisance rénale
• Obésité
• Thrombophilies
• Prévention II dans la FA
ASSOCIATION D’ANTITHROMBOTIQUES AOD ET AAP CHEZ LE PT
CORONARIEN
Kircchof P et al. European Heart Journal (2016) 37, 2893–2962.
Kircchof P et al. European Heart Journal (2016) 37, 2893–2962.
Association d’antithrombotiques chez pts avec FA et SCA/PCI
Un sujet d’actualité
*CrCl 30–49 ml/min: 10 mg OD; #first dose 72–96 hours after sheath removal; ‡clopidogrel (75 mg daily)
(alternative use of prasugrel or ticagrelor allowed, but capped at 15%); §ASA (75–100 mg daily) plus clopidogrel (75 mg daily)
(alternative use of prasugrel or ticagrelor allowed, but capped at 15%); ¶first dose 12–72 hours after sheath removal
1. Janssen Scientific Affairs, LLC. 2016. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01830543 [accessed 10 Oct 2016];
2. Gibson CM et al, Am Heart J 2015;169:472–478e5; 3. Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594
Rivaroxaban is the First & Currently Only NOAC to
Provide Data From a Dedicated RCT in AF-PCI
Design: An open-label, randomized, controlled phase IIIb safety study
Rivaroxaban 15 mg OD*# plus single P2Y12 inhibitor‡
End of treatment
(12 months)
Rivaroxaban 2.5 mg BID¶
plus DAPT§
VKA (INR 2.0–3.0)¶
plus DAPT§
Rivaroxaban 15 mg OD*
plus low-dose ASA
VKA plus low-dose ASA
N=2,124
1:1:1
Population:
patients with
paroxysmal,
persistent or
permanent
NVAF
undergoing
PCI (with stent
placement)
R
DAPT
1 m: 15%
6 m: 35%
12 m: 50%
DAPT
1 m: 16%
6 m: 35%
12 m: 49%
Decision
for DAPT
duration:
1, 6 or 12
months
DAPT duration
(1, 6 or 12 months)
Both Rivaroxaban Strategies was Associated With
Significantly Improved Safety
Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594
TIM
I m
ajo
r, T
IMI m
ino
r o
r b
lee
din
g
req
uir
ing
med
ical att
en
tio
n (
%)
Time (days)
Rivaroxaban 15 mg OD plus single antiplatelet vs VKA plus DAPT: HR=0.59; (95% CI 0.47–0.76); p<0.001
Rivaroxaban 2.5 mg BID plus DAPT vs VKA plus DAPT: HR=0.63 (95% CI 0.50–0.80); p<0.001
30
25
20
15
10
5
0
0 30 60 90 180 270 360
26.7%
18.0% 16.8%
Group 2 (Rivaroxaban
2.5 mg BID plus DAPT)
Group 1 (Rivaroxaban
15 mg OD plus single
antiplatelet)
Group 3 (VKA plus DAPT)
ARR
8.7%
ARR
9.9%
NNT=
12
NNT=
11
Efficacy was Comparable Between All Three
Treatment Strategies*
*Trial not powered to definitively demonstrate either superiority or non-inferiority for efficacy endpoints
Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594
CV
de
ath
, M
I o
r s
tro
ke
(%
)
Time (days)
8
6
4
2
0
0 30 60 90 180 270 360
Group 2 (Rivaroxaban
2.5 mg BID plus DAPT)
Group 1 (Rivaroxaban
15 mg OD plus single
antiplatelet)
Group 3 (VKA plus DAPT)
6.0% 5.6%
6.5%
Rivaroxaban 15 mg OD plus single antiplatelet vs VKA plus DAPT: HR=1.08; (95% CI 0.69–1.68); p=0.750
Rivaroxaban 2.5 mg BID plus DAPT vs VKA plus DAPT: HR=0.93 (95% CI 0.59–1.48); p=0.765
*Study drug should be administered 6 hours after sheath removal and no later than ≤120 hrs post-PCI (≤72 hrs is preferable). PROBE,
prospective, randomized, open, blinded end-point; R, randomization; BMS, bare metal stent; DES, drug-eluting stent. ClinicalTrials.gov:
NCT02164864; Cannon et al. Clin Cardiol 2016
Multicenter, randomized, open-label trial
following a PROBE design
R
Randomization
≤120 hours
post-PCI*
6-month minimum treatment duration with visits every 3 months for the first
year, then visits and telephone contact alternating every 3 months and a 1-
month post-treatment visit
Patients
with AF
undergoi
ng PCI
with
stenting
Dabigatran 150 mg BID + P2Y12 inhibitor
Dabigatran 110 mg BID + P2Y12 inhibitor
Warfarin (INR 2.0–3.0) + P2Y12 inhibitor + ASA
Dabigatran (110 or 150 mg)
Warfarin
1 month of ASA (BMS) 3 months of ASA (DES)
N=2725
Mean
duration of
follow-up:
~14 months
P2Y12 inhibitor
P2Y12 inhibitor
Full analysis set presented. HRs and Wald CIs from Cox proportional-hazard model. For the dabigatran 110 mg vs warfarin comparison, the
model is stratified by age, non-elderly vs elderly
(<70 or ≥70 in Japan and <80 or ≥80 years old elsewhere). For the dabigatran 150 mg vs warfarin comparison, an unstratified model is used,
elderly patients outside the USA are excluded. Non-inferiority P value is one sided (alpha=0.025). Wald two-sided P value from (stratified) Cox
proportional-hazard model (alpha=0.05)
Endpoint I : ISTH major or clinically
relevant non-major bleeding event P
rob
ab
ilit
y o
f e
ve
nt
(%)
0 0 90 180 270 360 450 540 630 720
Time to first event (days)
40
35
30
25
20
15
10
5
Warfarin
triple
therapy
Dabigatran
110 mg
dual therapy
HR: 0.52 (95% CI: 0.42–0.63)
Non-inferiority P<0.0001
P<0.0001
0 90 180 270 360 450 540 630 720
Time to first event (days)
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Dabigatran
150 mg
dual therapy
Warfarin
triple
therapy HR: 0.72 (95% CI: 0.58–0.88)
Non-inferiority P<0.0001
P=0.002
13.7%
13.4%
HR: 1.04 (95% CI: 0.84–1.29)
Non-inferiority P=0.0047
Non-inferiority P value is one sided (alpha=0.025). Results presented are Step 3 of hierarchical testing procedure, testing non-inferiority of dabigatran
dual therapy (combined doses) to warfarin triple therapy in death or thromboembolic event and unplanned revascularization
Death or thromboembolic event, or
unplanned revascularization
35
30
25
20
15
10
5
0
Pro
ba
bil
ity o
f e
ve
nt
(%)
0 90 180 270 360 450 540 630 720
Time to first event (days)
Dabigatran (combined doses)
dual therapy
Warfarin
triple therapy
Pa
tie
nts
wit
h o
utc
om
e e
ve
nt
(%)
Association d’antithrombotiques en pratique Algorithme applicable à l’ensemble
des situations rencontrées en clinique
IPP
aspirine
Clopidogrel
AVK (INR cible 2-2.5) ou AOD dose réduite AVK ou AOD dose standart
PCI 1 mois 6 mois
Steg PG, Bhatt DL. Eur Heart J : Acute Cardiovascular Care 2017;6:93-97.
AOD et Interactions
Médicamenteuses
Inhibiteurs de la P-gp (tous) et du CYP3A4 (rivaroxaban et apixaban)
Antifongique azolé :
• Kétoconazole
• Itraconazole
• Voriconazole
• Posaconazole
Amiodarone
Dronédarone
Clarithromycine
Vérapamil
Quinidinique
Pamplemousse
Risque hémorragique accru
Inhibiteur de la protéase du VIH
NACOs contre indiqués ou non recommandés
Interactions médicamenteuses et potentialisation du risque hémorragique
Ce que nous avons appris
Réduction des concentrations plasmatiques
Inducteurs du CYP3A4 (rivaroxaban et apixaban)
Rifampicine
Autres inducteurs puissants du CYP3A4 :
- Phénytoïne
- Carbamazepine
- Phénobarbital
- …
Prudence nécessaire
Interactions médicamenteuses et potentialisation du risque thrombotique
Ce que nous avons appris
AOD dans la MTEV des
patients ayant un
cancer
Van der Hulle T et al. J Thromb Haemost 2014; 12: 1116–20.
Les AODs dans le traitement curatif MTEV/Cancer
Recurrent VTE
Bleedings
HBPM vs AVK dans le ttt de la MTEV associée au cancer :
-50% -50%
Lee A et al. New Eng J Med 2003 Hull R et al. Am J Med 2006
7,5% de récidives à 6 mois sous HBPM
vs 15% de récidives sous AVK
Le traitement curatif de la MTEV/Cancer
Raskob G et al. NEJM 2017
Edoxaban non-inférieur à l’HBPM
Les AODs dans le traitement curatif MTEV/Cancer
Edoxaban vs HBPM : HOKUSAI VTE Cancer
Récidives MTEV + HGIES majeures
HR = 0.71 [0.48 - 1.06]; p=0.09
Edoxaban : moins de récidives MTEV (TVP) ?
Edoxaban : plus d’hgies majeures (digestives) ?
HR = 1.77 [1.03 - 3.04]; p = 0.04
Beyer-Westendorf J et al. Lancet Hematol 2017.
Efficacy :
symptomatic DVT or PE, progression or recurrence of
SVT, and all-cause mortality at 45 days
Etude Rivaroxaban 10 mg vs Fondaparinux 2,5 mg
Les AODs dans le traitement des TVS :
Etude SURPRISE
[HR] 1·9, 95% CI 0·6–6·4; p=0·0025 for non-inferiority
Riva
Fonda
Safety :
clinically relevant non-major bleeding events
p = NS
Riva
Fonda
AOD et procédures
invasives/chirurgicales/cardi
oversions
AOD et complications
hémorragiques
Gestion des AOD en cas de chirurgie ou geste invasif :
tenir compte de la nature du geste ou de la chirurgie
Procédure réalisée 12-24h après la dernière
prise d’AODs, avec reprise des AODs 6h après
la procédure
Steffel J et al . Updated EHRA Practical Guide Europace 2018.
Gestion des AOD en cas de chirurgie ou geste invasif :
tenir compte de la nature du geste ou de la chirurgie
Procédure réalisée 24h après la dernière prise
d’AODs
Steffel J et al . Updated EHRA Practical Guide Europace 2018.
Gestion des AOD en cas de chirurgie ou geste invasif :
tenir compte de la nature du geste ou de la chirurgie
Steffel J et al . Updated EHRA Practical Guide Europace 2018.
Procédure réalisée ≥ 48 h après la dernière
prise d’AODs
Goette A et al. Lancet 2016; 388: 1995–2003.
ENSURE-AF : edoxaban vs VKA in pts with non-valvular atrial
fibrillation scheduled for cardioversion
Composite endpoint Bleedings
XVERT trial (Riva vs AVK) :
résultats identiques
European Heart Journal (2013) 34, 489–500.
Epistaxis, ecchymoses, ménorragies
Hgies gastro-intestinales
Patient avec saignement sous NACO
Bilan Initial
Stabilité hémodynamique
Source du saignement
Délai écoulé depuis dernière prise
Fonction rénale
Stratification du risque
Saignement mineur Saignement modéré Saignement sévère
• Hémostase locale
• Envisager interruption du NACO
(évaluer risques thrombotique et
hémorragique)
Mesures Générales
• Interrompre NACO
• Compression mécanique
• Surveiller statut hémodynamique
• Remplissage
• Hémostase chirurgicale
Transfusion de PSL
• Transfusion globulaire si anémie
• PFC si coagulopathie associée (CIVD,
coagulopathie de dilution)
• Envisager transfusion plaquettaire pour
les patients sous anti-agrégants
Mesures Générales et transfusion de
PSL comme pour saignement modéré.
• Admission en réanimation
• Support hémodynamique
• Envisager:
- CCP (50 UI/kg) plutôt que FEIBA pour
rivaroxaban et apixaban
- FEIBA (80 UI/kg) plutôt que CCP pour
dabigatran
Thérapies adjuvantes
• Charbon oral pour le dabigatran
(apixaban) si dernière prise ≤ 2 heures (6h)
• Hémodialyse possible pour le dabigatran
• Desmopressine
• Anti-fibrinolytiques
Prise en charge d’une hémorragie aigue sous NACO
Hgies avec instabilité
hémodynamique ou hgie
intracraniènne
Ce que nous devrions faire
Agents de réversion spécifiques :
idarucizumab (dabigatran),
andexanet alpha (anti Xa)
AOD et Sujets Agés
Récidives thrombo-emboliques chez Pts ≥ 75 ans
MTEV : Efficacité des AODs en fonction de l’âge
Sharma M et al. Circulation 2015;132:194-204. Geldhof V et al. Thrombosis Journal 2014,12:21.
MTEV : Sécurité des AODs en fonction de l’âge
Geldhof V et al. Thrombosis Journal 2014, 12:21.
Hgies majeures chez Pts ≥ 75 ans
FA : NACOs et sujets âgés (> 75 ans) Méta-analyse
Barco S et al. 2013.
Complications hgiques sévères ou cliniquement pertinentes
FA : NACOs et sujets âgés (> 75 ans) Méta-analyse
Barco S et al. 2013.
Hémorragies cérébrales
AOD et
Insuffisance Rénale
Bai Y. Thromb Res 2016;137:46-52.
FA : Sécurité des AODs et fonction rénale
Hgies majeures chez Pts avec ClCr ≤ 50 ml/min
Raccah BH et al. Chest 2016;149:1516-1524.
Hgies cérébrales chez Pts avec ClCr < 50 mL/min
FA : Sécurité des AODs et fonction rénale
Raccah BH et al. Chest 2016;149:1516-1524.
Hgies sévères chez Pts avec ClCr < 50 mL/min
FA : Comparaison de la Sécurité des AODs Chez les Pts avec IR Modérée
NOAC Prescription in CKD Patients
Di Lullo Thromb Res 2017;155:38
Consider LAA closure if
long-term OAC are
contraindicated
AOD ET PATIENTS OBESES
Martin K et al. J Thromb Haemost 2016;14:1308–13.
Recommandations ISTH 2016 Usage des AODs chez le pt obèse
• AODs dosage standart chez Pts avec BMI ≤ 40 kg/m² et poids ≤ 120 kg
• AODs ne doivent pas être utilisés chez Pts avec BMI > 40 kg/m² et poids > 120 kg en raison du caractère limité des données cliniques disponibles et de la possibilité de sous dosage (réduction de la ½ vie et du pic de concentrations)
• Si AODs utilisés chez Pts avec BMI > 40 kg/m² et poids > 120 kg un dosage spécifique est nécessaire (anti Xa ou anti IIa spécifique). Switch pour AVK en cas de sous dosage documenté.
AOD et Thrombophilies
Goette A et al. Lancet 2016; 388: 1995–2003.
AODs et thrombophilies
Thrombophilies mineures : oui Thrombophilies majeures : ??
Mutation facteur V Leiden
- Rivaroxaban efficace (N=1; Cook, 2014)
- Rivaroxaban inefficace (N=1; Jehangir, 2014)
Déficit prot C
- Rivaroxaban efficace (N=1; Boey, 2016)
- Dabigatran efficace (N=1; Hermans, 2012)
Déficit prot S
- Rivaroxaban efficace (N=1; Martinelli, 2013)
- Rivaroxaban inefficace (N=1; Wypasek, 2014)
SAPL
- Rivaroxaban < AVK sur la formation de
thrombine, sans risque thrombotique clinique
accru (N=100; Cohen, 2016)
- Rivaroxaban efficace (N=7; Betancur, 2016)
- Rivaroxaban inefficace (N=8; Signorelli, 2016)
- Apixaban efficace (N=1; Signorelli, 2016)
Etudes randomisées en cours :
- TRAPS (rivaroxaban vs AVK)
- ASTRO-APS (apixaban vs AVK)
AODs en prévention II
chez les Pts avec FANV
George Ntaios et al. Stroke. 2012;43:3298-3304.
Stroke or systemic embolism
Quid des AOD en prévention II ?
Intracranial Bleeding
Bo. Eur J Intern Med 2017:41:18
Quel AOD pour quel patient ?
Choix en fonction des situations particulières
Association à aspirine ou
clopido au cas par cas
AODs dose réduite + DAPT
ou mono AAP
AOD = Pas de préférence
AOD
monothérapie
AOD = Pas de
préférence
Quel AOD pour quel patient ?
Choix en fonction des situations particulières
Cardioversion
Poursuite AVK et
AOD possible
Pas de préférence
Ablation
Valves mécaniques
Sténose mitrale
Poursuite AVK
Poursuite/interrutpion
AOD
Relai AVK/HBPM
AVK
AOD possibles si
bioprothèses, en
l’absence de
thrombus
intracavitaire ou de
risque thrombotique
inhabituel
Risque élevé
d’hgies
digestives
Apixaban 5mg
Dabigatran
110 mg
Insuffisance
rénale
Apixaban 5mg
Apixaban 2.5 mg si
âge>80, poids≤60, créat>1.5 mg
Rivaroxaban 15 mg
Edoxaban 30 mg
Age avancé
≥ 75 ans
Apixaban 2.5mg
Edoxaban 30
mg
± Dabigatran
110 mg
ATCD AVC/AIT
AOD > AVK
Dabigatran 150
mg si AVC/AIT
sous AVK
Diener HC et al. Eur Heart J 2016.
MERCI