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V. Bougault

Les bases de l’inflammationV. Bougault

FSSEP Lille

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Objectif du cours

Objectif du cours

o Apporter une vision globale et simplifiée d’un processusbiologique très complexe que l’on retrouve dans un très grandnombre de pathologies

o Souligner la dualité du rapport entre l’activité physique etl’inflammation

o Avoir quelques notions des interventions possibles pourréduire l’inflammation

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Introduction

Définition et rôle de l’inflammation

Réponse physiologique de l’organisme aux agressions :o Mécaniques (coupures, coups…)o Chimiques (acides, bases, irritants, poisons…)o Physiques (radiation, froid, chaleur, UV…)o Microbiennes (virus, bactéries, parasites…)

Rôles de l’inflammation :o Maintien et restauration de l’intégrité de l’organismeo Elimination des corps étrangerso Défense contre les microbeso Réparation des tissus lésés

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Introduction

Formes d’inflammation

o Aigüeo Chronique

http://fr.questmachine.org/Perturbation_du_centre_respiratoire

Exemple de la bronchite

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L’inflammation aigüe

Les signes cardinaux de l’inflammation

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Les évènements cellulaires

o Vasodilatation et augmentation de la perméabilité vasculaireo Recrutement et diapédèse des phagocyteso Réparation tissulaire

6L’inflammation aigüe

www.access.ens-lyon.fr

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Les différentes cellules

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o Protéines anti-microbiennes• Interférons• Système du complément• Transferrines

o Cellules tueuses et phagocytes• NK• Granulocytes neutrophiles• Macrophages

o Système de défense non spécifique : Protection immédiate


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Les différentes cellules

o L’inflammation

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Les médiateurs de l’inflammation

o L’histamine

o Stockée dans les granules des mastocytes et basophiles

o perméabilité vasculaire

oPermet la contraction locale du muscle lisse

oAgit au niveau du SN en provoquant la douleur

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o Les kinines

o Formés dans le sang à partir de précurseurs inactifs (kininogènes)

o Facteurs pouvant déclencher leur formation :• Facteur XII

• Protéases libérées par les polynucléaires ou les tissus nécrosés

• histamine

o Induisent une vasodilatation des veinules

o perméabilité vasculaire

oPermettent la contraction locale du muscle lisse

oAgissent au niveau du SN en provoquant la douleur

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o Les cytokines pro-inflammatoires

TNFα IL-1 IL-6 Autres cytokines

o Secrétées par les cellules en réponse à divers stimuli

oCe sont des « messagers »

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oProduit par les macrophages, les cellules dendritiques résidentes et les mastocytes

o Stimule l’expression de molécules d’adhérence et la production de chimiokines

oActive les systèmes microbicides des phagocytes

o Est mitogène pour les LT et B

oActive la production de facteurs de croissance

Le TNFα (Tumor Necrosis Factor α)

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o Secrétée par de nombreuses cellules (leucocytes, fibroblastes, cellules endothéliales des tissus)

o Stimule l’expression des mol. d’adhésion au niveau endothélial

oRôle important d’induction de fièvre (agit directement sur les centres de l’hypothalamus qui contrôlent la T° corporelle)

L’IL-1 (Interleukine-1)

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oProduite par les phagocytes (macrophages et cellules dendritiques) et les cellules endothéliales

o Induit l’activation des phagocytes et la modification de l’endothélium

o Favorise le recrutement des monocytes sanguins vers les tissus

o Favorise la production des protéïnes de la phase aigüe par les hépatocyes

L’IL-6 (Interleukine-6)

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Autres cytokines

Nombre ≥ 100

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o Les chimiokines

oCytokines impliquées dans la migration cellulaire

www.access.ens-lyon.fr

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o Les médiateurs lipidiques

http://www.cours-pharmacie.com/

Membrane cellulaire - RappelsPLA2

Acide arachidonique

Prostaglandines et Thromboxanes

COX-1 COX-2

Leucotriènes

Actions :• Pro- ou anti-inflammatoire• Vaso/Broncho-constrictrice/dilatatrice• Pro-nociceptive

5-LO


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o Résumé succinct : Fonction des principaux médiateurs


Fonction Médiateurs Origine

Perméabilité capillaire

HistaminesBradykinineLeucotriènes C4, D4, E4Facteurs d’activation plaquettairesSubstance P

MastocytesPlasmaMasto et macrophagesLeucocytes et endothéliumTerminaisons nerveuses

vasodilatation HistamineNO, PGBradykininesCGRP (calcitonin gene-related peptide)

Mastocytes Masto et macrophagesPlasmaTerminaisons nerveuses

Diapédèse LPSIL-1β, TNF-αThrombine

BactériesMasto et macrophagesPlasma

Douleur BradykininesPG, NO

PlasmaMasto et macrophages

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Le stress oxydant


o Conditions physiologiques : 0,4 à 4% donnentnaissance à des espèces oxygénées activées

Poortmans et boisseau Biochimie des Activités Physiques. Ed. De Boeck

Très toxique

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o Activent l’expression des gènes codant pour les cytokines pro-inflammatoires

o Très réactives aux substrats biologiques et capables d’induire des modifications oxydatives délétères potentiellement impliquées dans l’apparition de pathologies :• ADN• Protéïnes (AA)• Lipides membranaires• Lipoprotéines

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Le stress oxydant


Formés en trop grandes quantités, ROS deviennent pathologiques

Interaction cellules inflammatoires et ROS (boucle inflammatoire)

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Le stress oxydant


http://www.nature-algues.com/glutathion-anti-oxydant-immunisant-immunostimulant

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o La matrice extracellulaire

http://www.nsb-nutrition-sante-beaute.com

Fonctions générales :• Rétention des molécules dans le tissu• Substrat pour l’adhésion, la migration

et la prolifération des cellules• Influence directement la forme et la

fonction des cellules

Caractéristiques :• Protéines de structure fibreuse

(collagènes, élastines)• Glycoprotéines adhésives

(fibronectine, laminine)• Les protéoglycanes et hyaluronanes

La réparation tissulaire

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o La matrice extracellulaire : exemple des alvéoles


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La réparation tissulaire2ème volet de la réaction inflammatoire

Réparation tissulaire = Ensemble de phénomènes à la foiscellulaires et moléculaires physiologiques et biochimiquespermettant à l’organisme de rétablir au mieux la fonction du tissuou d’un organe après lésion. 2 modèles :

o Cicatrisation = Ensemble de phénomènes aboutissant à uncolmatage rapide des brèches accidentelles suivi de leurréparation définitive. La réparation peut entraîner une pertepartielle ou totale de la fonction du tissu.

o Régénération = Phénomènes aboutissant à la reconstitutiond’un tissu ou d’un organe identique à celui d’origine.


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o Pouvoir de régénération

1. Cellules épithéliales de surface

2. Cellules du système hémolymphatique

Continuent de proliférer au cours de la vie

Peuvent se régénérer rapidement après une agression

Régénération rapide

CELLULES LABILES CELLULES STABLES

1. Cellules parenchymateuses

2. Cellules mésenchymateuses

Conservent le potentiel de se reproduire

Peuvent se régénérer après une agression

Régénération lente

CELLULES PERMANENTES

1. Muscle strié (cœur et muscle)

2. SNC (sf hippocampe et bulbe olfactif)

Ne peuvent se reproduire après leur naissance

Ne peuvent se régénérer après une agression

Cicatrisation

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o Réparation par cicatrisation

Macrophages, fibroblastes et cellules endothéliales

Phénomènes se déroulant en même temps, outre la phase inflammatoire : 1. Angiogénèse (VEGF, Angiopoietines, MMP, …)2. Migration et prolifération des fibroblastes (TGFβ)3. Dépôt de matrice extracellulaire4. Remodelage du tissu (destruction – réparation)

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La régulation de la réponse inflammatoire aigüe

Il existe des anti-inflammatoires naturels : médiateurs pro-inflammatoires et le nombre de leucocytes qui s’accumulent dans les tissus

o Cytokines anti-inflammatoires• IL-4, IL-10, IL-12…

Petites quantités car puissants anti-inflammatoireso Inhibiteurs de protéases (TIMP-1…)o Enzymes anti-oxydantes (Glutathion, Peroxydases, SOD,

catalase)o Lipoxineso Glucocorticostéroïdeso Kinaseso …


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La résolution de la réponse inflammatoire


o La résolution de l’inflammation• Processus actif

1. Inactivation des médiateurs2. Résorption de l’exsudat par :

- drainage lymphatique- par digestion protéolytique par les cellules du foie, de la MO et de la rate

o L’inflammation peut avoir 4 issues :• Résolution complète• Formation d’un abcès• Cicatrisation par remplacement du tissu (fibrose) en cas de

destruction importante du tissu• Inflammation chronique

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L’inflammation chronique


Inflammation chronique

CancerInitiation

ProgressionMétastases

Maladies « neurologiques »DépressionAlzheimerParkinsonScléroses

Complications du diabèteNeuropathieRétinopathieHypertension

AthéroscléroseMaladies cardiaques

Maladies pulmonaires/bronchiques

AsthmeBPCO

BronchitesMaladies Allergiques

Maladies articulaires et osseusesArthrites

OstéoporoseOstéopénie

Désordres métaboliquesDiabète de type II

Stéatose hépatiqueInsuffisance rénale

Obésité

Maladies auto-immunesMaladie de CrohnDiabète de type I

ColitesScléroses

Maladies cardiovasculairesAthérosclérose

Insuffisance cardiaqueAVC

Hypertension artérielle

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Facteurs favorisants :o Agression persistante (ex : ulcère)o Réponse inadéquate de l’hôte à l’agression (ex : asthme)o Maladie auto-immune chronique (ex : polyarthrite rhumatoide)

Conséquences : Séquelles anatomiques et fonctionnelles qui font la gravité des maladies inflammatoires chroniques.

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L’inflammation chronique diffère de l’inflammation aiguë :o Coexistence des phénomènes vasculaires et cellulaireso Les macrophages sont au centre de la réaction inflammatoire

chronique (vs polynucléaires dans la réaction aigue)o Les lymphocytes et les plasmocytes sont fréquemment présentso Rapidement, le tissu conjonctif est détruit localement, remplacé

par un tissu fibro-inflammatoire riche en collagèneo La phase de réparation fait intervenir des fibroblastes à l’origine

d’un tissu cicatriciel fibreux n’ayant pas les propriétés du tissu initial

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La fibrose


Lésion du tissu conjonctif définie par l'augmentation desconstituants fibrillaires de la matrice extracellulaire dans untissu ou un organe.

o synthèse et dépôt des constituants de la Matrice extra-cellulaire

o de leur dégradation

La fibrose constituée semble irréversible! Elle peut rester stable ous’aggraver.

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33L’inflammation chronique

a- Aspect normal des

bronches

b- Bronches exposées au

tabac

c- Bronches de BPCO

Exemple des bronches (BPCO)

Épaisseur des parois bronchiques

http://slideplayer.fr/slide/3700029/

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34L’inflammation chronique

Cumul des pathologies inflammatoires

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35Activité physique, sport et inflammation

Activité physique, sport et inflammationAdaptations aigues

Les dommages musculaires (micro-lésions)

o Causes (exercice inhabituel ou excentrique) :• Déchirement mécanique• Stress métabolique• Inflammation locale et systémique

o Processus de régénération musculaire :• Processus inflammatoire et nécrose • Stimulation des cellules satellites

o Conséquences :• Douleurs• Fatigue

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Activité physique, sport et inflammation

Les dommages musculaires

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Paulsen et coll. Leucocytes, cytokines, and satellite cells: What role do they play in muscle damage and regeneration following eccentric exercise? EIR 2012;18:42-97

Adaptations aigues

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severe

Paulsen et coll. EIR 2012;18:42-97


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Dommages bronchiques

o Causes :• ventilation (ventilation buccale)

Stress mécanique Déshydratation des bronches

• VO2

Stress oxydant

o Conséquences :• Dommages épithéliaux• Inflammation (mastocytes et neutrophiles)• Stress oxydant• Bronchoconstriction (si asthme)

.

Adaptations aigues

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40

Dose (ppm.L-1) = Concentration (ppm) Durée (min) Ventilation (L.min-1)

Adams 2007

Rundell 2012


Pollution et inflammation

Adaptations aigues

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Pollution et inflammation

Nombre total de particules déposées après 1h de repos et d’effort

(ventilation = 38 10 L.min-1, 25 ug/m3 PM ultrafines de carbone noir)

Rest ExerciseTo

tal P

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icle

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012

)

0

2

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10

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14

16

18

Daigle et al. 2003 Repos ExerciceNo

mb

re d

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arti

cule

s d

ép

osé

es

(1

01

2)

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Théorie de la fenêtre ouverte : exemple des neutrophiles

Kakanis et al. The open window of susceptibility to infection after acute exercise in healthy young male elite athletes. 2010

Cyclisme : 2h à 90% du SV2

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Théorie de la fenêtre ouverte : exemple des NK

Kakanis et al. The open window of susceptibility to infection after acute exercise in healthy young male elite athletes. 2010

Cyclisme : 2h à 90% du SV2

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Effet de l’activité physique régulière sur l’inflammationL’exercice est-il anti-inflammatoire?

Dépend des études et de la localisation… (peu d’études)

Obésité : o Masse avec l’activité physique

• Amélioration de l’état inflammatoire de l’obésité= Expression des gènes de l’inflammation et de

l’infiltration par les macrophages du tissu adipeux

Clément K, Vignes S. Inflammation, adipokines et obésité. Rev Med Interne 2009;30:824-32

Fève B, Bastard JP, Vidal H. Les relations entre obésité, inflammation et insulinorésistance : acquisitions récentes. C.R. Biologies 2006;329:587-97

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Effet du réentraînement sur l’inflammation : hypothèses

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Gleeson M. The anti-inflammatory effects of exercise. Nature review 2011;11:1-10

Effet de l’activité physique régulière sur l’inflammationL’exercice est-il anti-inflammatoire (et anti-oxydant)?

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47Autres Interventions pour diminuer l’inflammation

Anti-inflammatoires et médication

o Stéroidiens : Glucocortisostéroïdes (corticoïdes)

o Non stéroidiens (AINS)

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Cortisostéroïdes (principales actions)

Actions sur les mécanismes de l’inflammation

o synthèse de l’acide arachidoniqueo production de phospholipase A2

o production de PG et LT

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Cortisostéroïdes (principales actions)

Actions sur l’immunité

o fonction de présentation d’antigènes des macrophageso fonctions de phagocytose des polynucléaires neutrophileso production de cytokines pro-inflammatoireso production de cytokines anti-inflammatoires (IL-4)o l’adhérence des leucocytes aux parois vasculaires

Actions métaboliques

o synthèse et du catabolisme des protéines (musculaires)o synthèse du glycogène hépatique et de la production de glucose par

stimulation de la lipolyseo Redistribution des graisses

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AINS (dont aspirine)

o Inhibiteurs de COX (majoritairement de la COX-2)

Effets indésirables (voie orale) :• protection de la muqueuse gastro-intestinale• agrégabilité plaquettaire (responsable d’une augmentation du risque hémorragique)

http://www.revmed.ch

Anti-cox2

sélectifs

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Anti-leucotriènes

Utilisés dans l’asthme

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AlimentationAvant toute prise de suppléments, tout est question d’équilibre.

Mieux vaut équilibrer son alimentation que prendre des suppléments.

Simopoulos. The importance of the ratio of omega 6/ omega 3 essential fatty acid. Biomed Pharmacother. 2002;56:365-79

Omegas 3 et 6

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Omegas 3 et 6

Ratio 6/ 3 devrait être de 1 à 5 pour 16 devraient constituer 4 à 8% de l’apport énergétique total chez l’adulte*.

*Hibbeln JR, Nieminen LR, Blasbalg TL,

Riggs JA, Lands WE, « Healthy intakes of n-

3 and n-6 fatty acids: Estimations considering

worldwide diversity ». The American journal

of clinical nutrition 2006;83(6):1483S–93S

Quelques Omegas cachés :• 6 : maïs (ingéré par les

animaux d’élevage puis l’homme : lait, viande)

• Margarines contiennent beaucoup de gras trans et/ou insaturés (athérogéniques) avec ou sans 3

• 3 : Micro-algues du phytoplancton donc moins d’ 3 dans poissons d’élevage?

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Autres aliments (fleurissement des sites)

creer-son-bien-etre.org

ettolrubi.meabilis.fr

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Et le sucre ?

Chaque 150 kcal/pers/jour de sucre (soit une canette de 333 mL de soda), 1,2 fois la prévalence de diabète. *

Tim Noakes « L'activité physique ne peut pas compenser les effets d'une mauvaisealimentation ».

« La promotion des boissons sucrées et la banalisation d'une mauvaise alimentation à traversle sport doivent cesser. Cette manipulation par le marketing sabote les interventionsgouvernementales, qui visent notamment à introduire une taxe sur les boissons sucrées ouinterdire la publicité concernant des aliments mauvais pour la santé ».

*Basu et al. PLOS One 2013. DOI: 10.1371/journal.pone.0057873

http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2015/sugar-guideline/fr/

Recommandations OMS 2015 : quantité de sucres à moins de 5% de l’apport énergétique total (changement de la pyramide …)

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56Conclusion

Tout ou presque est question d’équilibre

V. Bougault

57Conclusion

V. Bougault

[email protected]

58Fin du cours

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