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LES EFFETS DES PROGESTATIFS SUR LE SEIN
(Epithélium mammaire)
Jean-Philippe BRETTES
Hôpitaux Universitaires de Strasbourg (France)
Mourad DERGUINI
Hôpital de Kouba (Alger)
SAERM, Alger 2015
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I. Les molécules Progestatives
II. L’exposition au risque progestatif : les progestatifs
perturbateurs endocriniens
III. La protection du risque : la voie des androgénes et son
récepteur androgénique (RA)
IV. Le contrôle général des récepteurs hormonaux : le gène
BRCA1 sein/ovaire
V. Les données épidémiologiques. Innocuité de la progestérone
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LES MOLECULES PROGESTATIVES
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Progestatifs de synthèse : 2 familles
issues soit de :
- la progestérone : *dérivés de la 17-OH progestérone
19-Nor-progestérone
- la testostérone : *dérivés de la 19-Nor testostérone
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Classification des progestatifs de synthèse
Dérivés de la progestérone - Dydrogestérone - 17-OH progestérone .medroxy progestérone Ac .cyprotérone Ac .chlormadinone Ac .Mégestrol Ac - 19-Nor-progestérone .Promégestone .Nomégestrol Ac .Trimégestone .Nestorone R. Sitruk-Ware. Maturitas 2003
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Progestatif de synthèse Dérivés de la testostérone : 19-Nortestostérone 1ère génération : Noréthynodiol
2ème génération : groupe estrane Noréthistérone Ac NETA et ses métabolites
groupe gonane Levonorgestrel LNG et ses dérivés pro drogue du NETA .Norethynodiol .Lynestrénol : Orgamétril .Ethynodiol. Ac
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Progestatifs de synthèse Dérivés de la Testostérone : 19-Nortestostérone 3ème génération : dérivés du groupe LNG .Désogestrel et métabolites : 3 -ketodésogestrel ou
étonogestrel .Gestodène .Norgestimate et métabolite 17 déacethylé : norelgestromin NGMN 4ème génération : .Dienogest estrane/pregnane avec radical 17 cyanométhyl .Drospirénone dérivé spiralactone .Nestorone : dérivé 19-Nor-progestérone Nomégestrol Ac
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Effets comparatifs de P et Pgs sur les récepteurs
hormonaux
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LA PROGESTERONE
Effet sur RP seul : effet progestéronique pur
Physiologie : prolifération contrôlée
- sein : *cycle : 2 phases E, E+P
*grossesse : lactopoïèse UTDL
- endomètre : *cycle : P antagonise E
*grossesse : prépare nidation
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Progestatifs aux activités additionnelles
sur les autres récepteurs
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Effet des progestatifs de synthèse sur récepteurs hormonaux
Progestatifs inter-agissent sur d’autres récepteurs que RP : effets
Additionnels : EFFETS DES NOR-STEROIDES
- sur RA : .effet androgénique : acné ; effet lipidique
.effet anti-androgénique
- sur RE : .effet estrogénique
- sur RG : .rétention d’eau et sel, coagulation
- sur R minéraloc : .diminue la rétention d’eau et de poids
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Affinité pour RP seul
- Dérivés 19 Nor-progestérone Promégestone, Démégestone, Nomégestrol Ac, Trimégestone Nestorone - Absence d’effets androgéniques, estrogéniques, gluco-corticoïdes
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LES PROGESTATIFS EXPOSENT AU RISQUE
MAMMAIRE
Effet proliférant
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Les progestatifs perturbateurs
endocriniens des RA
Aspects biologiques
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Les progestatifs
2 familles
- Dérivés de la Progestérone
propriétés anti-androgéniques
- Dérivés de la Testostérone
propriétés androgéniques
Altèrent le médiateur RA
déplacent DHT sur RA
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Les PGs déplacent DHT sur RA
2 familles : 2 mécanismes
PGs : effets anti-androgènes – dérivés prégnanes
- blocage translocation de RA dans le noyau
PGs : effet androgénique – dérivés testostérone
- inhibition compétitive entre PGs et DHT sur RA
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Les progestatifs de synthèse
Les perturbateurs endocriniens
Les dérivés prégnanes : ANTI-ANDROGENES
. MPA médroxy-progestérone acétate (USA)
.CMA chlormadinone acétate Mol.Cell. Endocr. 2002
.CPA cyprotérone acétate (E3N)
prolifération risque mammaire
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PGs : effets androgéniques
- PGs 1ère génération : dérivés estrane = .éthistérone
- PGs 2ème génération : dérivés gonanes
les « Norstéroïdes » = .noréthindrone
.noréthistérone
.lynestrenol
-PGs 3ème génération : dérivés gonanes
puissance androgénique = .Désogestrel
.Gestodène
Compétitions PGs avec DHT sur RA
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BRCA1
A 5R DHT + non muté
+
RA ? RE
+ PROGESTATIFS : perturbateur endocrinien .interaction N/C terminal prolifération cellulaire .Amino/Carboxyl sur RA annule effet inhibiteur de A .antagonise effet DHT
Les PROGESTATIFS : perturbateurs endocriniens de RA protecteur
SN BIRREL et coll. FASEB J. 2007
. Modèle d’interaction entre les androgènes et les estrogènes (RA, RE et BRCA1) dans la cellule In BIRREL et coll. 2007 - modifié
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EFFETS DES 19 NOR PROGESTERONE SUR LE TISSU
MAMMAIRE
- Pas d’études connues comme pour les Nor stéroïdes
- Inhibiteurs enzymatiques : facteur de protection ?
- Travaux de J. Pasqualini
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Progestatifs inhibiteurs d’enzymes : réduisent l’effet estrogénique
Effets anti-sulfatases
pro-sulfotransférases
anti-HSD1
19 Nor progestérone :
- promégestone
- nomégestrol acétate
- trimégestone
- médrogestone
- norelgestromine
J. Pasqualini et coll. J. Stéroid . Biochem. Mol. Biol. 2003
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Voie intracrine inactifs
Plasma E2S E1S précurseurs androgéniques
cellule Diffusion passive DHEA, 4 A
mammaire
SULFATASE AROMATASE
E2 E1
17 HSD1
E-RE gène signal mitose synthèse FDC IGF prolifération stimulation EGF
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LA VOIE DES ANDROGENES EST PROTECTRICE
si
les Androgènes agissent sur RA (non déviés voie aromatase)
si
RA intacts (non mutés)
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La voie métabolique des androgènes dans la cellule épithéliale
mammaire
Voie de la 5 réductase
DHEA-S inactivée DHEA 3HSD
4A
17HSD
Testostérone 5 réductase
DHT
RA
F. LABRIE. Endocrinol. Rev. 2003
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Les androgènes : voie de la 5R (voie de la protection)
DHT et rôle de la 5R
- stimule RA
- INHIBE LA PROLIFERATION EPITHELIALE
- selon un rapport d’activité enzymatique 5R > AROM
EFFET PROTECTEUR
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LE RECEPTEUR AUX ANDROGENES
ROLE PROTECTEUR DE RA
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Androgènes protecteurs
Interaction entre les récepteurs RA/RE
A diminue RE - expression RE mRNA
- expression de la protéine
A stimule RA et inhibe RE
L’effet inhibiteur de DHT médié par RA est lié
l’induction de l’APOPTOSE
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RA : voie des androgènes
A E
+ 5R
RA réprime RE
inhibition > stimulation
Relation androgènes/estrogènes Les androgènes : modulateurs de la prolifération cellulaire induite par les estrogènes
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Les androgènes sont protecteurs
LES ANDROGENES ANTAGONISENT
L’EFFET proliférant des ESTROGENES
sur les récepteurs RE
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La voie des androgènes déviée ou bien RA perturbés :
activent la voie des estrogènes
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Voie des androgènes Voie des estrogènes
Surrénales ovaire tissu adipeux
DHEH-S sulfatase DHEA E1 sulfatase E1S circulant inactivé
3HSD
Plasma 4A AROM E1 cellule
17βHSD type 5 17βHSD type 1
T AROM E2 5α reductase
DHT + +
RA REα - prolifération +
inhibée stimulée
régulation du contrôle de la prolifération dans la cellule épithéliale
mammaire
Relation entre la voie des androgènes (on voie de la 5α réductase) et la voie des estrogènes
(voie aromatase) sur le contrôle de la prolifération
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RA : le récepteur non stimulé : voie des estrogènes
A AROM E
5R +
RA Ø répression RE RP
inhibition < stimulation
Relation androgènes/estrogènes Les androgènes : modulateurs de la prolifération cellulaire induite par les estrogènes
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Effet dual des androgènes selon orientation des voies métaboliques
Voie 5R Protection : si A médiés par RA
Voie AROM Exposition : si A médiés par RE
Effet dual voies métaboliques
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LE RECEPTEUR AUX ANDROGENES RA
EXPRIME DANS LE CANCER DU SEIN ET
LA CELLULE NORMALE
Facteurs prédictifs et de pronostic du cancer
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Connaissance de RA Expression RA dans le cancer du sein
RA+ : 50 à 90% des cancers
Agoff SN et coll. Am. J. Clin. Pathol. 2003
RE+ : 70 à 80%
RP+ : 50 à 70% Hall RE et coll. Br. J. Cancer 1996
Kuenen-Boumeester V et coll. Eur. J. Cancer 1996
RA seul :
- exprimé dans 10% des cellules Agrawal AK et coll. Folia Histochem. Cytobiol. 2008
- hautement exprimé dans cellules métastatiques
Schippinger W. et coll. Virchows Arch 2006
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Cancer du sein
- différentié : exprime RE+, RP+
- très différentié : exprime RE+, RP+, RA+
- indifférencié : RH non exprimés
- RA non recherché : le récepteur oublié
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Rôle du gène sein/ovaire
BRCA 1
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BRCA1 non muté
co-activateur répresseur dégrade
RA RE RP stimule l’expression RA inhibe activité RE inhibe activité RP
JJ PARK et coll. : Cancer Res. 2000 X. MA et coll : Mol. Endocrinol. 2006 A. JOVANOVIC-POOLE et coll. : Science 2006
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BRCA1 muté
Modèle transgénique RA ? RE+++ RP+++
X. MA et coll : Mol. Endocrinol. 2006
Cancer du sein RA non étudié RE- RP non étudié
Micro-arrays
AM HOSEY et coll. J. Natl. Cancer Inst. 2007
- mutation protéine contrôlant RE - absence d’expression RE - indifférentié
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LES DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES
Confirment l’innocuité de la progestérone
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Epidémiologie 2010 : RT CHLEBOWSKI et coll. JAMA 2010, 204, 1684-1692 .Estrogen plus progesterone and Breast Cancer : Incidence
and mortality in post-menopausal women .E + Pgs essai contrôlé randomisé : *durée = THS 6 ans
*suivi = 8 ans 16608 patientes ménopausées 50-79 ans – 40 centres reçoivent : *Estrogènes conjugués EQUINS = 0,625mg cp *Medroxy Progestérone Ac = 2,5mg cp
Résultats : caractéristiques DEFAVORABLES . incidence des cancers infiltrants . risque des cancers avancés plus souvent N+
. décès par cancer 2,6/10000 patientes vs = 1,3/10000 . mortalité en accord avec Million Women Study
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Etudes françaises : groupe F. CLAVEL-CHAPELON .A. Fournier et coll : Int. J. Cancer 2005, 117, 230-233 Breast Cancer in relation to different type of Hormone replacement Therapy in the E3N-EPIC cohort .F. Clavel Chapelon et coll : Breast Cancer Res. Treat. 2008 .A. Fournier et coll. J. Clin. Oncol. 2009, 27, 5133-5143 Résultats : *Estrogène naturel 17 E2 + Progestérone micronisée RR = 1 E2 + Pgs = 1,8 E2 : patch = 0,050mg/j - Progestérone naturelle gel = 1,5mg/j - Rétroprogestérone
(dydrogestérone) reproduit les effets de P sur les épithéliums
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THS : POURQUOI LA PROGESTERONE (P) abandon des Progestatifs (Pgs) Métabolites dangereux : effets sur prolifération et attachement cellulaire - 4 prégnène
vs 5 prégnane JP Wiebe et coll. Cancer Res. 2000, 60, 936-943
Effets métaboliques : insulino-résistence
*MPA insuline, IGF adipokines
*P absence d’effet néfaste
Récepteurs hormonaux - les Pgs androgéniques et anti-androgéniques MPA, CMA, CPA, *sont des perturbateurs endocriniens de RA protecteurs limite l’expression de RE et l’effet de E SN Birrel FASEB J. 2007
Effets extra-nucléaires, voies sous membranaires de la prolifération - activation : voie MAP kinase, PI-3K/AKT, Src, cMyc cross talk entre RP et ErbB (HER)
PR. Carnevale et coll. Mol. Endocrinol. 2007
Activation cycline D1 – G1/S cycle cellulaire
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2 HORMONES NATURELLES
Progestérone
- Diosgénine : précurseur de P
- Igname sauvage du Mexique, Yam
Dydrogestérone : isomère de P, ou rétro progestérone
Inducteurs de l’APOPTOSE (anti-proliférant)
S’opposent aux Progestatifs qui augmentent la prolifération