les frontières floues entre silicose et sarcoidose dr...
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Les frontières floues entre SILICOSE et SARCOIDOSE
Dr Michel VincentMinapath Développement
Colloque Université lumière Lyon 2
17 Janvier 2017
Les acteurs de la santé humaine
EXPOSOME GENOME
Santé et maladie
Le cancer du sein chez la femme portant la mutation BRCA
EXPOSOME GENOME
Cancer du sein
Exposome minéral et fibrose pulmonaire mortelle des ouvriers d’une usine de textile base d’amiante
EXPOSOME GENOME
Fibrose pulmonaire
amiante
Tous les ouvriers de l’atelier sont décédés avant 40 ans
Le cancer du poumon
EXPOSOMETabac
Amiante - Silice - ChromeNickel - Cadnium
HAP - Radon
GENOME
Cancer du poumon
• Le questionnaire « Silicosis »
• L’analyse minéralogique environnementale
• L’analyse minéralogique tissulaire
• sur un échantillon de tissu de l’organe digéré et filtré
• sur l’analyse in situ
Les moyens de mesurer l’exposome minéral
Une proposition de score d’empoussièrement : schéma général (1/2)
Question-
filtre
agriculture
Question-filtre
labourage,
récolte…
Question suivante
(Q36)
< 1 an
1-5 ans
+ de 5
ans
Toujours protégé-e
Parfois protégé-e
Jamais protégé-eOUI
EXPOSCORE1=0
Toujours protégé-e
Parfois protégé-e
Jamais protégé-e
Toujours protégé-e
Parfois protégé-e
Jamais protégé-e
NON
1
2
2
3
3
4
4
5
3
EXPOSCORE1=0
NON
O
U
I
Unité Minéralo-pathologie- Recherche de corps asbestosiques (01/01/2005)
- Études minéralogiques
1- Digestion
2- Filtration
3- Observation
LLBATissus
Association St Luc
Centre Hospitalier St Joseph St Luc de Lyon
Société Européenne de pneumologie
Differents levels of dust load from surgical biopsies ( x400)
Different levels of Filtrated Dusts lungobserved by optical microscopy
Observations en microscopie optique sur dépôts filtrés
200x 630x
40 000 CA/gr de tissu sec (LS : 1000 /gr poumon sec)
Apport de la microscopie
électronique
Détection
EDS
Document MSSMAT UMR CNRS 8579
In situ asbestos body observation
Etude minéralogique in situ
Biological samples in paraffin (5µm)
SEM CarbonConductive
Adhesives Tabs, Double Coated
(Φ=25mm, h=2mm)
Analyse in situ de lésions nodulaires ou granulomateuses
Nodules fibrohyalins chez un homme de 27 ans liés à des
séquelles de varicelle pulmonaire
23
In situ mineralogical analysis on post infectious scarring nodular
lesionsFeasability study: Fibrohyalin
nodules related to pulmonaryyvaricella consequences Only
Calcium phosphate
24
Silicose chez un prothésiste dentaire
Analyse in situ dans un cas de silicose
25
Découverte à l’intérieur du nodule uniquement de
particules de phosphates de calcium
Etude in situ d’un nodule silicotique
26
Etude in situ d’un nodule silicotique
27
Découverte de particules de silice et silicates en dehors du
nodule133 Si O, 2 Si Al ….
Mlle Ba 1991 Alvéolite macrophagique avec aspects de cristaux de cholestérol
Mlle B nombreux cristaux biréfringents en lumière polarisée
Qu’est ce que la sarcoïdose?
• Maladie considérée comme idiopathique
• Touche environ 6000 personnes en France tous les ans.
• Maladie systémique : peut toucher tous les organes
• Mais atteinte pulmonaire et ganglionnaire prédominante: la deuxième maladie pulmonaire du sujet jeune en France
• En général diagnostiquée par une lésion biopsique : le granulome épithelioide et gigantocellulaire associée à un tableau clinique
• La cause environnementale est suspectée
EXPOSOME GENOME
Sarcoïdose
Quelle est la part de l’exposome minéral dans la sarcoïdose?
Proc R Soc Med. May 1965 ; 58(5): 295–300Austin Bradford Hill
Pouquoi Minasarc ?
• Les critères de Hill:• La force (Risque relatif, Odd ratio…)..
• La consistence: reproductibilité des études
• La spécificité
• La temporalité
• La notion de gradient biologique
• La plausibilité
• La cohérence
• Les données expérimentales
• Les données analogiques
Pourquoi Minasarc?
• Les études épidémiologiques• Gentry 1955
• Les mangeurs d’Argile 1961
• L’impact environnemental d’une usine de terres à diatomées 1998
• Les sarcoïdoses de la Navy Jajosky 1998
• L’étude ACCESS : Newman et coll 2004
• Les victimes du WTC 2011
• Le revirement de Newman 2012
Pourquoi MINASARC ?
• Les mots clés de la réflexion:
• Conférence de Johanesbourg et la troncature de la définition pathologique de la silicose
• Nano
• Amiante
International Silicosis Conference, Johannesburg, 13th to 27th August, 1930
Revisiting the 1930 Johannesburg conference in Paris, September 2013
http://www.sciencespo.fr/silicosis/content/colloquium-2013
Pourquoi Minasarc ?
• Napierska D and al Particle and fibre toxicology 2010:
• « Most of the in vitro studies of SNPs report results of cellular uptake, size –and dose-dependent cytotoxicity … Evidence from a limited number of in vivo studies demonstrates largely reversible lung inflamation , granuloma formation and focal emphysema, with no progressive lung fibrosis »
Oberdörster G et al ; Environ Health Perspect ; ehponline.org 22 march 2005
Réunion Sarcoïdose
Paris 8 janvier 2013
Oberdörster G et al ; Environ Health Perspect ; ehponline.org 22 march 2005
Réunion Sarcoïdose
Paris 8 janvier 2013
Chrysotile Chrysotile du du QuebecQuebec
Le modèle amiante
• La surcharge pulmonaire en amiante ( Si Mg) entraine inflammation (pleurésie), fibrose (asbestose) , calcifications bénignes et cancer (mésothéliome , autres cancers…)… L’amiante est l’emblème du risque exposome minéral .
• La silice est classée cancérigène comme l’amiante, donne des inflammations granulomateuses chez l’animal, favorise des calcification ganglionnaires, peut donner des fibroses. La différence avec l’amiante est qu’il ne s’agit pas d’une fibre et qu’il n’y a pas de magnésium
• Le talc est aussi un silicate de magnésium mais non fibreux…
Etude Minasarc : la population étudiée
• 6 Femmes, 14 Hommes dans chaque bras
• Age moyen patients: 36 ans (25-46) sujets sains: 33 ans (20-47)
• Tabagisme: 1: sup 10PA, 2: 5 à 10 PA, 17 inf 5 PA (8 non fumeurs)
• 11 malades d’origine étrangère, 2 sujets sains d’origine étrangère
• Services pneumologie d’origine: Grenoble : 9, Bobigny: 8, Lyon:3
• Stades Radios: I:6, II: 10, III: 2, IV: 2
• EFR: Normale: 7, TVR: 5, TVO: 5, TV Mixte: 1 , inconnue: 3
L’analyse électronique
0
100000
200000
300000
400000
500000
600000
700000
800000
900000
part
icul
es /
ml d
e LB
A
Alumino-silicates Silice
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
40000
45000
50000
part
icul
es /
ml d
e LB
A
Composé Ti Oxyde de Cr Composé Cr Oxyde de Fe Acier Composé STalc Composé Al
Le questionnaire
Représentation graphique des résultats du questionnaire
Un test de rang de Wilcoxon montre que les patients avec Sarcoïdoseont un score significativement plus élevé que les volontaires sains(p=0,036)
Résultats étude Minasarc Tableau 1MALADES SUJETS SAINS
IP Age Sexe StaTab Sc E TPI MET /ml AM AM TPI MET / ml Sc E StaTab Sexe Age IP
Bel F 41 F 0 18 119 000 normale normale 96 000 15 0 F 47 Adj F
Ben A 37 M 0 7 163 000 normale normale 122 000 16 0 M 33 Cas R
Ber B 29 M 0 12 85 200 normale normale 99 800 6 0 F 38 Cle C
Cha L 40 F 0 5 92 000 normale ininterprétable ininterprétable 6 1 M 41 Das P
Dec D 39 M 0 41 85 200 normale normale 114 000 12 0 F 22 Dep A
Gui C 40 M 0 38 73 700 suspecte (1er comp Cr) suspecte (2ème en TiO) 206 000 32 0 F 36 Eli N
JuK J 46 M 2 118 71 700 suspecte (1 er oxyde fer) normale 92 700 9 0 M 38 Fer F
Ken J 38 M 0 48 142 000 normale normale 113 000 20 0 F 23 Gil J
Kes A 29 F 0 21 102 000 normale normale 75 500 34 2 M 44 Gou M
Laa H 35 M 0 12 60 100 normale normale 70 200 18 0 M 22 Jug T
Lan C 25 M 0 73 522 000 suspecte (1er silice cristalline) normale 116 000 14 0 H 40 Har E
Lul P 39 M 0 14 153 000 suspecte (1er acier et titane) normale 150 000 23 0 F 32 Hen S
Mar G 36 M 0 23 463 000 suspecte (3ème Si cris, 2ème en SiAl) normale 161 000 7 0 M 33 Lad B
Mar J 48 M 1 76 82 200 normale suspecte (Cr, Al, amas Ti) 206 000 71 0 M 20 Lan T
Mol A 26 M 1 60 509 000 (2ème en silice cristalline) normale 57 200 9 0 M 33 Mai A
Mou M 40 M 0 53 144 000 suspecte (2ème comp Cr) normale 131 000 0 0 M 33 Sab H
Pic M 29 F 0 32 266 000 suspecte (1er sulfure NA et Ca) suspecte (2ème amas tpp et compo Al) 161 000 75 1 M 29 Tap D
Sto V 34 F 0 27 202 000 normale suspecte (1er en composé Ti) 224 000 31 0 M 34 Tou N
Xec C 40 F 0 73 43 300 normale normale 260 000 15 0 M 37 Vau D
Zac G 41 M 0 23 69 300 normale Suspecte (3ème compo Ti) 122 000 69 0 M 36 Yah T
Bonne corrélation entre l’analyse minéralogique et le questionnaire (Test de Wilcoxon : p=0,0007)
Résultats Minasarc Tableau 4a sujets sainsIP Pays d'origine Sc E métier en cours BTP ancien BTP hobby Sc BTP AM
Adj F France 15 agent d'accueil cité scolaire non non 1 normale
Cas R France 16 enquèteur sondage non non 1 normale
Cle C France 6 femme au foyer non non 1 normale
Das P France 6 responsable rayon dans commerce high tech non non 1 ininterprétable
Dep A France 12 externe en médecine non non 1 normale
Eli N France 32 esthéticienne en parapharmacie non non 1 suspecte (2ème en TiO)
Fer F Italie 9 Animateur non moins d'un an 4 normale
Gig J France 20 photographe studio mode non non 1 normale
gou M France 34 chomeur non moins d'un an 4 normale
Jug T France 18 étudiant salarié d'une collectivité HLM moins d'un an moins d'un an 40 normale
Har E France 14 chomeur moins d'un an non 10 normale
Hen S France 23 enseignante collège non non 1 normale
Lad B France 7 enseignant lycée non non 1 normale
Lan T France 71 Agent de sécurité boite de nuit 1 à 5 ans moins d'un an 80 suspecte (1er en CrO et en compo Al)
Mai A France 9 opérateur télépone gendarmerie non non 1 normale
Sab H France 0 conducteur de poids lourd non non 1 normale
Tap D France 75 vendeur de matériaux de construction moins d'un an moins d'un an 40 suspecte (2ème en compo Al)
Tou N France 31 policier non moins d'un an 4 suspecte (1er en compo Ti)
Vau D France 15 policier non non 1 normale
Yah T Tunisie 69 conducteur routier 1 à 5 ans moins d'un an 80 suspecte (3ème en compo Ti)
IP Pays d'origine Sc E métier en cours BTP ancien BTP hobby Sc BTP stade AM
Bel F Algérie 18 Chomage non moins d'un an 4 1 normale
Ben B Tunisie 7 Gérant entreprise de transport non non 1 2 normale
Ber B France 12 Médecin non non 1 2 normale
Cha L Algerie 5 Femme au foyer non non 1 1 normale
Dec D France 41 Boulanger dep 21 ans non moins d'un an 4 2 normale
Gui C France 38 Salarié collectivité, communication non moins d'un an 4 2 suspecte (1er en CrO)
Juk J France 118 Peintre en batiment plus de 5 ans plus de 5 ans 400 4 suspecte (1er FeO)
Ken J Cameroun 48 Couturier retoucheur non 1 à 5 ans 20 2 normale
Kes A France 21 Agent administratif 1 à 5 ans non 8 1 normale
laa H Maroc 12 Salarié dans assurances non moins d'un an 4 2 normale
Lan C France 73 Marchand mat de construction 1 à 5 ans moins d'un an 80 2 suspecte (1er en Si cristalline)
Lul P Angola 14 Chef d'équipe sécurité incendie moins d'un an moins d'un an 40 4 suspecte (1er en acier et TiO)
Mar P Irak 23 Electricien du batiment 1 à 5 ans moins d'un an 80 2 suspecte (3ème en silice et silice cristalline)
Mar J Portugal 76 Maçon plus de 5 ans 1 à 5 ans 320 1 normale
Mol A France 60 Maçon plus de 5 ans 1 à 5 ans 320 2 suspecte (2ème en silice etsilice cristalline)
Mou M Etats-Unis 53 Chomeur moins d'un an 1 à 5 ans 80 1 suspecte (2ème composé Chrome)
Pic M France 32 Esthéticienne manucure non moins d'un an 4 1 suspecte (1er en Sulfure de Na et Ca)
Sto V France 27 Chef de projet agence de com non non 1 3 normale
Xec C Portugal 73 Décoratrice d'intérieur et restauration cadres moins d'un an 1 à 5 ans 80 2 normale
Zac G Etats-Unis et Italie 23 Salarié marketing communication non 1 à 5 ans 8 3 normale
Résultats Minasarc Tableau 4b sujets malades
Talc et sarcoïdose ?
• 9/20 sujets sains se talquent contre 11/20 malades
• 9/12 malades avec AM négative contre 7/15 sujet sains
• Pas de différence significative
• Mais:• Cas cliniques de dissémination de talc à partir de peau excoriée
• Cas cliniques de dissémination de talcs après talcage pleural
• Le modèle podoconiose…
Le modèle PODOCONIOSE (AYELE FT N E J Med 2012)
SARCOIDOSE et EXPOSOME MINERALHypothèse d’un modèle physiopathologique
Modes d’exposition
- Aérien (professionnel, environnemental, hobby…)- Cutané (peau abrasée :
talc, crème…)- Génital (talc…)
- Digestif (médicaments, argile, géophagie…)
Empoussièrement
- Silice- Silicates (talc, argiles,
mica…) - Métaux (chrome, nickel, titane, fer, aluminium…)
Surcharge
Hypersensibilité
Auto-immunité
Techniques Diagnostic
Score empoussièrement(Questionnaire SILICOSIS)
Analyse minéralogique MEB (LBA ou In Situ)
Etude génomique (HLA DRB1…)
Tests cutanés et/ou TTL
Organisme
Conclusions limites floues entre sarcoïdose et granulomatose d’empoussièrement• On ne peut parler de maladie idiopathique qu’après un interrogatoire
exhaustif et une analyse minéralogique.
• Si on retiens une exposition suspecte et qu’on identifie une surcharge des mêmes particules suspectées , il peut être légitime de discuter et déclarer hors tableau une granulomatose en relation avec cet empoussièrement anormal