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LES HEPARINES LES HEPARINES Cl. GRANGE

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Page 1: LES HEPARINES Cl. GRANGE. Généralités 4 Mucopolysaccharide sulfaté naturel, extrait dorganes animaux 4 Effet anticoagulant par interaction avec lAT, entraînant

LES HEPARINESLES HEPARINES

Cl. GRANGE

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GénéralitésGénéralités

Mucopolysaccharide sulfaté naturel, extrait d’organes animaux

Effet anticoagulant par interaction avec l’AT, entraînant une inactivation des facteur Xa et IIa

Pas d’absorption digestive : traitement parentéral exclusif.

Action anticoagulante immédiate

Pas de passage transplacentaire

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Héparine non fractionnée ou Héparine non fractionnée ou

héparine standardhéparine standard

Mélange de molécules de PM varié de 5 000 à 30 000 Kd

1/3 des molécules se fixent à l’AT Résorption et élimination influencées par le PM et donc

variables, nécessité d’une surveillance régulière. Elimination rénale, demi-vie plasmatique dose

dépendante de l’ordre de 90 minutes. Activité anti Xa # Activité anti IIa

Sel sodique pour administration IV ou SC HEPARINE ®

Sel calcique pour administration SC exclusivement CALCIPARINE®

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Héparines de bas pois moléculaireHéparines de bas pois moléculaire

Obtenues par dépolymérisation chimique ou enzymatique des héparines non fractionnées : PM de 1 000 à 10 000 en moyenne 4 à 5 000 Kd

Activité anti Xa >> activité anti IIa

Faible fixation protéique – excellente biodisponibilité et – fiabilité de la résorption sous cutanée rendant la surveillance

peu utile.

Demi-vie d’élimination longue – avec élimination rénale permettant l’utilisation d’une ou de

deux injections par jour, surveillance accrue de l’insuffisant rénal et du sujet âgé.

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Héparines de bas poids moléculaireHéparines de bas poids moléculaire

FRAXIPARINE® Nadroparine 9 500 UI Axa/ml FRAXODI ® Nadroparine 19 000 UI Axa/ml

INNOHEP® Tinzaparine

LOVENOX ® Enoxaparine

FRAGMINE® Dalteparine

CLIVARINE® Réviparine

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Complications du traitement Complications du traitement

hépariniquehéparinique

Hémorragies avec ou sans surdosage

Thrombopénies induites par l’héparine

Réactions cutanées

Ostéoporose

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HémorragiesHémorragies

Plus fréquentes en cas de fortes doses

Le plus souvent associées à un surdosage (sujet âgé ou insuffisant rénal) ou facilitées par une lésion sous -jacente (ulcère, tumeur…)

Parfois sévères

Pouvant apparaître avec HNF ou HBPM

Intérêt du Sulfate de Protamine antagoniste des héparines

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Protamine®Protamine®

1 Unité antagonise 1 unité d’héparine1 Unité antagonise 1 unité d’héparine

Ne pas dépasser la dose nécessaire : effet Ne pas dépasser la dose nécessaire : effet anticoagulantanticoagulant

Efficacité sur le TCA en 15 à 20 minutesEfficacité sur le TCA en 15 à 20 minutes

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Thrombopénies induites par Thrombopénies induites par l’héparinel’héparine

Complication grave du traitement héparinique

Diminution du taux de plaquettes < 100 000 /ml Baisse > 50 % du taux de base sur deux prélèvements consécutifs à 24 heures d’intervalle

Réaction immune induite contre le facteur 4 plaquettaire avec activation plaquettaire et AGREGATION

Manifestations thrombotiques artérielles +++ ou veineuses

Apparition entre le 5ème et le 12ème jour de traitement jusqu’au 21ème jour. Plus précoce en cas de traitement préalable.

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Thrombopénies induites par Thrombopénies induites par l’héparinel’héparine

Arrêt de l’héparine (y compris les éventuelles rinçures)

Relais par anticoagulant oral (AVK)

Utilisation de dérivés de l’Hirudine ORGARAN ® REFLUDAN® en cas de manifestation clinique thrombotique ou de nécessité d’un traitement anticoagulant à doses élevées.

Prévention : surveillance des plaquettes 2 fois par semaine et traitement héparinique court (relais AVK précoce)

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Réactions cutanéesRéactions cutanées

Au point d’injection, réactions douloureuses (excipient), changement de molécule

Réactions urticariennes parfois importantes ne nécessitant pas l’arrêt du traitement

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OstéoporoseOstéoporose

Complication établie lors des traitements au long cours

Parfois associées à des tassements vertébraux

Mécanisme mal connu, stimulation de la résorption osseuse

Risque identique pour HNF et HBPM à doses égales

Prévention : Traitement héparinique de courte durée ou éventuellement substitution vitamino-calcique (grossesse)

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Indications et mode d’utilisations des Indications et mode d’utilisations des héparineshéparines

Prophylaxie de la MTE Traitement des TVP : HNF et HBPM Traitement des EP : HNF et Innohep®

Traitement de l’angor instable : HNF et Lovenox® Traitement des obstructions artérielles aiguës :

HNF

Prophylaxie des embolies d’origine cardiaque en cas de FA : HNF

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Prophylaxie de la maladie Prophylaxie de la maladie

thromboemboliquethromboembolique

La prophylaxie repose sur l’utilisation des HBPM par voie sous cutanée.

Dose adaptée au risque thromboembolique

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RISQUE ELEVERISQUE ELEVE

Chirurgie orthopédique des MI Chirurgie pelvienne Chirurgie cancérologique lourde Chirurgie + ATCD MTE ou + FDR

Fraxiparine® 0,6 ml/j Lovenox® 40 mg/j Fragmine® 5 000 U/j Innohep® : 4 500 U/j

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RISQUE MODERERISQUE MODERE

Autre chirurgie IDM à la phase aiguë AVC à la phase plégique Insuffisance cardiaque décompensée Alitement pour cause médicale + ATCD MTE ou +

FDR

Fraxiparine® 0,3 ml/j Lovenox® 20 mg/j Fragmine ® 2 500 UI/j Innohep® 2 500 U/j

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RISQUE FAIBLERISQUE FAIBLE

Alitement en médecine sans ATCD MTE ou FDR

Pas de prophylaxie médicamenteuse : contention élastique, mobilisation

Une seule étude efficacité du LOVENOX® à 40mg/j, mais beaucoup de cancers d’insuffisance cardiaques et d’AVC

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Prophylaxie de la maladie Prophylaxie de la maladie thromboemboliquethromboembolique

(HBPM)(HBPM) Pas de surveillance biologique de l’activité Axa

Surveillance des plaquettes 2 fois par semaine pendant 3 semaines, puis une fois par semaine.

Durée du traitement jusqu’à la reprise de la marche normale.

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Utilisation à doses curatives (MTE)Utilisation à doses curatives (MTE)HNFHNF

Dose efficace moyenne 500 U/kg/j. (300 – 700), besoins augmentés en cas de syndrome inflammatoire.

Surveillance de l’efficacité par le TCA : 2 à 3 fois le témoin.

Surveillance du taux de plaquettes 2 fois par semaine.

Relais précoce par des anticoagulants oraux.

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Utilisation à doses curatives (MTE)Utilisation à doses curatives (MTE)HNFHNF

Héparine : au PSE dose en unités/24 heures (administration continue)

Réalisation du TCA 6 heures après la mise en route du PSE (atteinte du plateau à la 6ème heure.)

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Utilisation à doses curatives (MTE)Utilisation à doses curatives (MTE)HNFHNF

TCA

3

2

2 4 6 temps (h)

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Utilisation à doses curatives (MTE)Utilisation à doses curatives (MTE)HNFHNF

TCA

3

2

2 4 6 temps (h)

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Utilisation à doses curatives (MTE)Utilisation à doses curatives (MTE)HNFHNF

TCA

3

2

2 4 6 temps(h)

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Utilisation à doses curatives (MTE)Utilisation à doses curatives (MTE)HNFHNF

Calciparine® en 2 ou 3 injections SC par jour dose en ml par injection (25 000 U/ml).

Ne pas dépasser 0,6 ml par injection (risque d’hématome au point d ’injection)

Ex : 0,6 ml /12 heures ou 0,4ml /8heures

Réalisation du TCA après la deuxième injection à “ mi-temps ” entre 2 injections (4 ou 6 heures après une injection suivant le schéma thérapeutique)

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Utilisation à doses curatives (TVP)Utilisation à doses curatives (TVP)HBPMHBPM

Contre indication en cas d’insuffisance rénale Cl < 30ml/min calculée par la formule de Cockroft

HBPM en 1 injection par jour Innohep® 175 U/kg/ 24 h Fraxodi® 175 U/kg/ 24h

HBPM en 2 injections par jour Lovenox® 100 U (1mg)/kg/12 h Fragmine® 100 U/kg/12 h Fraxiparine® 85 U/kg/12h

Surveillance aXa conseillée 3 à 4 heures après la deuxième injection

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Conduite à tenir en cas de surdosageConduite à tenir en cas de surdosage

Hémorragie active : Protamine® IV (dose pour dose)

Pas d’hémorragie :

Toujours vérifier l’absence d’erreur d’administration ou de réalisation du TCA

Héparine au PSE : TCA> 150 : Arrêt du PSE pendant quelques

heures et reprise à plus faible doseTCA 90 -150 : diminution de la dose

Voie SC (Calciparine® ou HBPM)diminution de la dose de l’injection suivante

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LES ANTIVITAMINE KLES ANTIVITAMINE K

Cl. GRANGE

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GénéralitésGénéralités

Inhibent le cycle de régénération de la vitamine K au niveau hépatique

Inhibition de la synthèse des facteurs vitamino-K dépendants de la coagulation– Prothrombine (II)– Proconvertine (VII)– Facteur anti hémophilique B (IX)– Facteur Stuart (X)

– Protéine C– Protéine S

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GénéralitésGénéralités

Délai d’action retardé

Bonne absorption orale

Passage transplacentaire

Demi-vie d’action et d’élimination variable influençant fortement l’équilibre du traitement

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Différentes antivitamines KDifférentes antivitamines K

Médicaments Demi- vie(h)

Duréed’action (h)

Dose (mg)/comprimé

Demi- vie courte ou intermédiaire

Biscoumérated’éthyle

TROMEXANE®

2- 2,5 24- 48 300

AcénocoumarolSINTROM®

8- 9 48- 96 41

PhénindionePINDIONE®

5- 10 24- 48 50

Demi- vie longue

TioclomarolAPEGMONE®

24 48- 72 4

FluindionePREVISCAN®

30 48 20

WarfarineCOUMADINE®

35- 45 96- 120 210

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Principales interactions Principales interactions médicamenteusesmédicamenteuses

Médicaments potentialisateursTétracyclines, ChloramphénicolCéphalosporines, Pénicillines,Métronidazole,Kétoconazole, Miconazole,Sulf amidesAI NS, Aspirine, AAPSulfi npyrazoneClofi brateAntidépresseurs tricycliquesChlopromazine, Allopurinol,ThyroxineAmiodarone

Médicaments inhibiteursBarbituriques, antiépileptiquesRif ampicine, Griséofulvine,Phénitoïne, Cholestyramine,Ethinyloestradiol

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Interactions alimentairesInteractions alimentaires

Aliments riches en vitamine K

Choux verts, brocolis, haricots, pissenlits Betteraves, carottes Abats

Conseiller d’avoir un régime régulier. La dose d’AVK sera fonction de l’apport alimentaire en vitamine K de chaque patient.

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Surveillance du traitementSurveillance du traitement

( (ISITQ Malade TQ Témoin

INR : International Normalized Ratio

INR =

Cible variable selon les indications TVP et EP 2 < INR < 3 FA, IDM, valvulopathie 2 < INR < 3 Prothèse valvulaire mécanique 3 < INR < 4Pathologie artérielle 2, 5 < INR < 3, 5Antiphospholipides 2, 5 < INR < 3 , 5

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Relais Héparine AVKRelais Héparine AVK

Le plus précoce possible

INR tous les jours ou tous les deux jours selon l’AVK

Abaques d’adaptation de dose

Arrêt de l’héparine après 2 INR 2 consécutifs à 24 heures d’intervalle

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Surveillance du traitementSurveillance du traitement

Carnet de surveillance

Carte de traitement anticoagulant

Faire réaliser dans un LAM un prélèvement pour INR 2 fois par semaine pendant 2 semaines 1 fois par semaine pendant 2 semaines puis 1 fois tous les 15 jours

Communiquer les résultats au médecin traitant

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Contre indications du traitement AVKContre indications du traitement AVK

Grossesse au cours du premier et du troisième trimestre déconseillé au cour du deuxième trimestre

Femme allaitante (sauf Coumadine®)

Attention chez le sujet « indiscipliné »

Surveillance accrue chez le sujet âgé ou polymédicamenté

Faire un INR quelques jours après toute modification thérapeutique

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Complications du traitement AVKComplications du traitement AVK

Hémorragies

Nécroses cutanées

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Hémorragies sous AVKHémorragies sous AVK

5 à 7 % par an environ.

Facilitées par un surdosage ou une lésion sous-jacente.

Se méfier des interactions médicamenteuses.

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Conduite à tenir en cas de surdosageConduite à tenir en cas de surdosage

Hémorragie active : PPSB Kaskadil®

Pas d’hémorragie :INR 6 :

Vitamine K : 1 mg = 1/10e ampoule (10mg) IV en continuant les AVK à plus faible dose

INR < 6 : Diminution de la dose suivante

Toujours rechercher la cause de la décompensation

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Education du patientEducation du patient

Primordiale.

Partenariat.

Carnet de surveillance.

Automédication.

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Conduite à tenir en cas de chirurgieConduite à tenir en cas de chirurgie

Chirurgie urgente : Agir comme pour une hémorragie sévère

Chirurgie programmée ou non urgente :

Arrêt AVK Surveillance quotidienne INR Quand INR < 2 relais par héparine et chirurgie

Dès que possible nouveau relais héparine-AVK

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Nécroses cutanéesNécroses cutanées

Rares

Survenant en début de traitement

Plus fréquentes avec la Fluindione

Favorisées par les déficits sévères en protéine C

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LES NOUVEAUX LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTSANTICOAGULANTS

Cl. GRANGE

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Nouveaux anticoagulantsNouveaux anticoagulants

Fondaparinux sodique (ARIXTRA®)

Xi Mélagatran ( EXANTA®)

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Fondaparinux sodique (ARIXTRA®)Fondaparinux sodique (ARIXTRA®)

Inhibiteur spécifique du facteur Xa.

Voie sous cutanée.

Pas d’activité sur l’agrégation plaquettaire.

AMM en prévention de la MTE en chirurgie orthopédique à la dose de 2,5 mg.

Pas de modification des test de surveillance classiques de l ’hémostase.

Aucun recul actuellement médicament récemment mis sur le marché.

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Xi Mélagatran (EXANTA®)Xi Mélagatran (EXANTA®)

Antithrombine direct (anti IIa).

Voie sous cutanée et voie orale.

Développement pour traitement préventif et curatif.

AMM courant 2003.

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LES ANTIAGREGANTS LES ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRESPLAQUETTAIRES

Cl. GRANGE

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GénéralitésGénéralités

Antagonistes des fonctions plaquettaires

Rôle fondamental dans la prise en charge de l’athérosclérose

Aspirine : inhibition irréversible de la cycloxygénase

Ticlopidine TICLID®, Clopidogrel PLAVIX® : inhibition irréversible de l’agrégation induite par ADP

Dipyridamole PERSANTINE® PRANDIOL® : inhibition irréversible de la phospho-diestérase

Prostacycline et dérivés : Stimulation d’AMP

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Indications des anti-agrégants Indications des anti-agrégants plaquettairesplaquettaires

Prévention secondaire des IDM

Prévention primaire et secondaire des accidents ischémiques cérébraux avec sténose carotidienne (chirurgie prévention I si sténose > 75 %, prévention II si sténose > 60 %)

Athérome quelqu’en soit la localisation dès sa mise en évidence

Aspirine : traitement de l’angor instable et de l’IDM à la phase aiguë

Ticlopidine : prévention de l’obstruction des stents après angioplastie coronaire

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Utilisation pratique des AAPUtilisation pratique des AAP

Aspirine active dès 75 mg dose habituelle 250 à 375 mg/j

Ticlopidine 1comprimé à 150 mg matin et soir

Clopidogrel 1 comprimé à 75 mg par jour

Asasantine® : aspirine 25 mg et dipyridamole 200 mg 1 comprimé matin et soir

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Complications des anti-agrégants Complications des anti-agrégants plaquettairesplaquettaires

Hémorragies

Toxicité gastrique pour l’aspirine

Agranulocytose pour la ticlopidine

Thrombopénie pour le clopidogrel

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Conduite à tenir en cas de chirurgieConduite à tenir en cas de chirurgie

Durée d’efficacité 10 jours (durée de vie des plaquettes)

Chirurgie possible après 5 à 7 jours : 50 à 70 % des plaquettes sont fonctionnelles.

En cas de chirurgie urgente hémostase très soigneuse.