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Les hypersomnies de l’enfant
Patricia Franco, MD, PhDUnité de Sommeil Pédiatrique
HFME & INSERM U628Lyon,
Centre de Référence Narcolepsie-Hypersomnie Idiopathique-Syndrome de Kleine Levin
Atelier Sommeil Enfant Paris 12 Mars 2009
Veille Sommeil Veille
Sommeil Normal
Temps de sommeildécalé
Tles du rythme circadien
Durée de sommeilPrivation de sommeil
Qualité de sommeilinsuffisante
Fragmentation
Durée de sommeilHypersomnie
Somnolence Diurne Excessive: Etiologies
Causes de la somnolence•Primaires: Narcolepsie, Hypersomnie idiopathique, Syndrome de Kleine-Levin•Secondaires: - EnvironmentalesMauvaise hygiène de vie (privation chronique de sommeil)Prise de médicaments (antihistaminergiques, sédatifs,..)
- Pathologies organiquesTroubles respiratoires (SAS, SHRVAS,..)Syndrome des jambes sans repos, Mouvements périodiquesMaladies chroniques neurologiques (Mal. Steinert,..), post-
traumatique, endocrinnienes (diabète, hypothyroïdie), infectieuse (mononucléose infectieuse,..)- Pathologies psychiatriques (dépression,..)- Troubles du rythme circadien
primaires: Syndrome de retard ou d’avance de phase, hypernycthéméral, rythmes irréguliersinduits (adolescents,..)
Evaluation: Etape 1
Consultation • Anamnèse• Agenda sur 15 jours• Test d’évaluation de la somnolence- ESEA Validée pour les enfants > 6 ans - PDSS pour les enfants > 11 ans- Epworth Modifié pour les enfants > 11 ans• Questionnaire: dépression (CDI)• Examen clinique: poids, taille, tension artérielle, évaluation
du stade pubertaire.
Comment reconnaître une hypersomnie chez l’enfant?
• Temps de sommeil > 2-3 h/ durée moyenne• Persistance ou réapparition de siestes
après 6-7 ans
Iglowstein et al. Pediatrics 2003
• Accès de sommeil dans des conditions inhabituelles ( repas, jeux,...)• Temps de sommeil augmenté pour l’enfant
Comment reconnaître une hypersomnie chez l’enfant?
Comment reconnaître une hypersomnie chez l’enfant?
• Réveils difficiles • Fatigue, bâillements fréquents• Hyperactivité associée à des siestes
inopinées• Irritabilité, troubles émotionnels• Diminution des performances scolaires ou
dans les apprentissages
ECHELLE DE SOMNOLENCE ADAPTEE A L’ENFANT ET A L’ADOLESCENT
ESEA
Enfants (à partir de 6 ans) et Adolescents NOM : ……………………. DATE DE PASSATION : ……./……../……. PRENOM : ………………. DATE DE NAISSANCE : ……./……../……. Il se peut que tu aies envie de dormir dans la journée. Si tu as envie de dormir dans la journée, dans une des situations suivantes, entoure le chiffre qui correspond le mieux à ce que tu ressens. 0 = jamais envie de dormir 2 = souvent envie de dormir 1= parfois envie de dormir 3 = toujours envie de dormir
SITUATION 0 1 2 3
jamais parfois souvent toujours Assis au calme en lisant, dessinant ou en écrivant 0 1 2 3
En regardant la télévision 0 1 2 3
En jouant seul au jeu vidéo, au game boy ou à l’ordinateur
0 1 2 3
En jouant dehors avec tes amis ou en faisant du sport 0 1 2 3
Dans une voiture ou dans un train qui roule depuis plus d’une heure
0 1 2 3
En classe le matin 0 1 2 3
En classe après le repas de midi 0 1 2 3
A la récréation 0 1 2 3
Le dimanche si tu t’allonges pour te reposer 0 1 2 3
Le matin au réveil 0 1 2 3
Echelle de somnolence adaptée à l’enfant et à l’adolescent. Version Française. M. Lecendreux, E. Konofal. (03/2001).
SCORE FINAL = ………
ESEA> 6 ansScore pathologique:> 15
Evaluation Subjective de la Somnolence: Echelle d’Epworth > 11 ans
Situation
1) Assis en train de lire 0 1 2 3
2) En train de regarder la télévision 0 1 2 3
3) Assis, inactif dans un lieu public (théâtre, réunion) 0 1 2 3
4) Comme passager d’une voiture roulant sans arrêt pendant une heure
0 1 2 3
5) Allongé l’après-midi lorsque les circonstances le permettent
0 1 2 3
6) Etant assis en parlant avec quelqu’un 0 1 2 3
7) Assis au calme après un repas sans alcool 0 1 2 3
8) Dans une voiture arrêtée quelques minutes dans un embouteillage
0 1 2 3
LEGENDE
0 = ne somnolerait jamais
1 = faible risque de somnoler
2 = risque modéré de somnoler
3 = risque élevé de somnoler
TOTAL / 24
Plus de 10: vigilance perturbée
Dans ces circonstances, êtes vous susceptible de somnoler ou de vous endormir ?
En classe, le matin ou l’après-midi
Adapté par Snow et al. Pediatrics 2002: Epworth sleepiness scale. Johns MW. Sleep 1991; 14: 540-545.
ECHELLE PEDIATRIQUE DE SOMNOLENCE DIURNE (PDSS*)
Merci de répondre en toute honnêteté aux questions suivantes. Coche une seule réponse pour chaque question.
Non rempli
Question Toujours Fréquemment De temps en temps Rarement Jamais
1. Combien de fois t’endors-tu ou as- tu sommeil pendant les cours ? 4 3 2 1 0
2. Combien de fois as-tu sommeil ou envie de dormir en faisant tes devoirs ?
4 3 2 1 0
3. D’habitude, es-tu bien éveillé(e) la plupart de la journée ? 4 3 2 1 0
4. Combien de fois te sens-tu fatigué(e) ou grincheux(se) en cours de journée ?
4 3 2 1 0
5. A quelle fréquence as-tu des difficultés à te lever le matin ? 4 3 2 1 0
6. Combien de fois te rendors-tu après avoir été réveillé(e) le matin ? 4 3 2 1 0
7. A quelle fréquence as-tu besoin de quelqu’un pour te réveiller le matin ? 4 3 2 1 0
8. Combien de fois penses-tu avoir besoin de plus de sommeil ? 4 3 2 1 0
*ECHELLE PEDIATRIQUE DE SOMNOLENCE PAR JOUR Initiales du patient
PDSS:> 11 ansScore Pathologique:> 16
Evaluation: Etape 2 (optionnel)
• Actimètrie sur 15 jours
Suspicion de Narcolepsie: Attias, 15 ansPrivation de Sommeil
Questionnaire:Coucher: 22:00 h
Evaluation: Etape 3Polysomnographie complète de nuit• Suppression de toutes les médications au moins 2 semaines
avant l’enregistrement. Pour certains médicaments comme l’Effexor au moins 3 semaines, Prozac 3 mois.
• 3 (F2,C4,O2, A1) à 8 EEG, 2 EOG, 3 EMG dont un mentonnier et 2 jambiers, ECG, canule nasale, thermistance nasobuccale, ceintures thoracoabdominales, saturation en oxygène, phono, vidéo, mesure du CO2 expiré ou transcutané(ou gaz sanguin le matin).
• permet d’exclure les autres pathologies du sommeil (SAOS, SHRVS, épilepsie, mouvements périodiques des jambes,..)
Moy. (DS) Normes ?
I AO/hS 0.1 (0.5) Marcus20020.1 (0.1) Uliel2004
0.01 (0.03) Traeger2005
< 1
IAOH /hS 0.2 (0.6) Uliel0.3 (0.5) Traeger2005
< 1.5
SaO2 Moy. (%) 97.2 (0.8) Traeger200597 (1) Uliel2004
> 92
Minimum de SaO2 (%)
96 (2) Marcus200294.6 (2.2) Uliel200492 (3) Traeger2005
> 89
Nb désaturation/hS 0.3 (0.7) Marcus2002 < 1.4
Max CO2 (mmHg) 46 (4) Marcus2002 < 53 < 50
%PetCO2 >45 mmHg/TST
%PetCO2 >50
7 (19) Marcus20021.6 (3.8) Uliel2004
4 (15,3) Montgomery-Downs 2006
<60% <10%<25%
Index micro-éveils > 3sec. 5 (2) Goh 2000 <11 ?
Index MPJ/hS 1.3 (2.2) Traeger 2005 < 5
Données Normatives
Evaluation: Etape 4
Le test itératif d’endormissement (> 6 ans)POLYGRAPHIE: 3 EEG, 1 EMG, 2 EOGTest répété chaque 2 heures (4 à 5 fois dans la journée)Placer le sujet dans la condition la plus « soforifique » possibleEnvironnement non stimulant (chambre silencieuse, climatisée)CONSIGNE: Ne pas lutter contre le sommeil !Endormissement défini par la présence de 3 pages successives de
sommeil lent 1 ou d’une page de n’importe quel stade de sommeilTest de 20 min. Si endormissement, arrêt de l’examen après 15 minutes.Limites normatives: adolescent pubèreSomnolence normale: > 10 minutesSomnolence modérée: > 5 minutes et < 10 minutesSomnolence sévère: < 5 minutes
Tests de Latence Multiple en fonction de la maturation pubertaire
La latence moyenne d’endormissement est de 14,4 min chez lesenfants en privation de sommeil (5 h) et de 23,5 min chez les contrôles.10 enfants de 10 à 14 ans (5h vs 10h) Randazzo et al. Sleep 2006
30 min.
Le test itératif de latence d’endormissement (préadolescent)
Diagnostic: Etape 4 (facultatif)
L’enregistrement polysomnographique de 24 heures en continu
• 3 EEG, 2 EOG, 1 EMG
• La polysomnographie complète de nuit perturbe souvent la qualité du sommeil.
• Lever obligatoire à 7 heures pour le TLM le lendemain.• Le test de latences multiples sont difficilement réalisables
avant 6 ans (compliance). Il n’y a d’autre part aucune norme pour cet âge.
-Screening Biologique (ENP, CRP, iono, urée, créatinine, protèine, transaminases, fer, ferritine, sérologie virale (EBV, Hépatite B), tests thyroïdiens.
-Toxicologie (urine) avant TLM (pour les adolescents)
Tests Complémentaires
La narcolepsie
La narcolepsieTétrade narcoleptique
1877 Westphal1880 Gelineau1934 Daniels1957 Yoss et Daly
Sexe ratio : 2 hommes pour 1 femmeAge: de la première enfance à la cinquantaine
pic principal à 15 ans et pic secondaire à 36 ans
Facteurs génétiques : Risque x 46,5 dans une famille de patient
Facteurs déclenchants : Stress psychologique – Maladie,Privation de sommeil,… Retrouvés dans 50% des cas
Orellana Sleep1994
Facteurs de risque
010203040506070
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Années
EpidemiologiePrevalence chez l’adulte :
0.02 - 0.06 % 56/100.000 personnes
Incidence: 1.37/100.000• Pas évaluatée chez l’enfant• Rare cas la 1ère année de vie
(Nevsimalova 1986, Hayes 2006)• Rarement diagnostiqué avant la
puberté• 54 % ont leur premiers symptômes
avant 20 ans(157 narcoleptic patients Ohayon J Psychosom Res 2005)
• Délai diagnostique 10,5 ans (1 et 61 ans)(219 patients Morrish et al. Sleep Med,2004)
5%
12%
16%
67%
< 5 years6-10 years11-15 years> 15 years
235 narcoleptic childrenChallamel et al. Sleep 1994
Marine, 13 ans 1/2• Somnolence diurne excessive depuis 3 ans. • Coincide avec un événement traumatisant au niveau
familial. L’enfant aurait été séquestrée par son père pendant 1 an.
• Maltraitance physique? Maltraitance psychologique.• Rejet par son père et de sa belle-mère.• Alors qu’elle était bonne élève, chute des résultats
scolaires.• Prise de poids (15 kg en 1an).• Dépression.• Ronflement léger.
A l’école, en classe X
Marine: Narcolepsie IdiopathiqueSomnolence excessive
ESS: 18. Très Pathologique
18
Jours scolaires: 22h –7h (9h). Sieste 13h-14h (1h). Total: 10h.Mecredi: 22h-7h. Sieste 14h-18h (4h). Total: 14h.Week-end: 22h-13h. Total: 15h.
Marine: Narcolepsie IdiopathiqueAgenda de Sommeil
⇑ Temps de Sommeil Total
Iglowstein et al. Pediatrics 2003
Marine
Marine, Narcolepsie IdiopathiqueActimétrie
Hypersomnie
Dyssomnie
Marine, Narcolepsie IdiopathiquePolysomnographie
• Latence de Sommeil: 2 min. SOREM.• REM%: ⇑ 29%• Dyssomnie. Efficacité de sommeil ⇓ (72,9%). Fragmentation: 18/h.• Index Apnée Obstructive: 0,3/h; • Index Apnée-Hypopnée Obstructive:1/h.
Narcolepsie Idiopathique:Polysomnographie
Age (ans) 12.3+/-3.3TST (Min) 542 +/-58Latence Sommeil (Min)
4 +/-3.3
Latence REM (Min) 10 +/-26REM % 23 +/-4.6NREM profond % 22 +/-5.5Nb Eveils 15 +/-7.8
8 enfants narcoleptiques (11 ans (6.7-16.1) versus 12 contrôles (8.1 ans (5-12.5)Latence REM: 24 min (0-66.5) versus 143.7 min (82.5-230.5) (p<.001) Kotagal 2000
54 Narcolepsies idiopathiques (9,9 ans) Challamel Sleep 1994
3 mois-2 ans
3-6 ans 6-12 ans
Efficacité de Sommeil (%)
89-96 91-96
% REM 34-26 26-21 22-19
% NREM 32-35 23-32 21-38
Latence REM (minutes)
15-70 66-126 123-160
Données Normatives
Latence REM : Etudes successives chez 6 Enfants Narcoleptiques
Kotagal 2000
Marine: Narcolepsie IdiopathiqueMSLT
4 SOREMsLatence de sommeil moyenne: 2 min.
Tests de Latence Multiples chez le patient narcoleptique Idiopathique
Sleep lat.(min) 2.44 (1.78)
Nb SOREMPs 3.90 (1.10)
REMS lat. 2.67 (2.46)
54 enfants Narcoleptiques (9,9 ans) Challamel Sleep 2004
Etudes successives: Tests de Latence Multiples chez un enfant de 13 ans évoluant vers une narcolepsie
Kotaga Semin Pediatr Neurol 1996
MSLT: Comparaison entre Narcolepsie- Privation de Sommeil-TDHA
2. Accès de cataplexie liés aux émotions
• Brusque relachement du tonus musculaire partiel(masséters) ou global
• Sous l’influence de facteurs émotionnels souvent positifs (fou rire,..) plus rarement d’un accès de colère, d’unesurprise ..
• Facilité par la fatigue
• Conscience intacte
• Durée: fraction de seconde à plusieurs minutes
• Intrusion de l’atonie musculaire du SP en pleine veille
= pathognomonique de la maladie
Cataplexie
Marine, Narcolepsie idiopathiqueCataplexie
• Faiblesse musculaire de la mâchoire et dans les jambes jusqu’à la chute dans lors du rire
• Apparition depuis 1 an• 2 à 3 fois par semaine• Durée 1 min• Moqueries à l’école
Médecin traitant: suspicion d’epilepsie (crise atonique)EEG: Normal
Hema Murali, Suresh Kotagal. SLEEP 2006, 29(8): 1025-1029
Cataplexies / sévérité
Outil diagnostic UCB, 2008
3. Hallucinations• Hypnagogiques : à l’endormissement
• Hypnopompiques : au réveil
• Souvent polysensorielles ou purement auditives, visuelles, somesthésiques – effrayantes
• 2/3 des patients
4. Paralysies du sommeil• Hypnagogiques ou hypnopompiques
• Impossibilité de bouger alors que le sujet estmentalement éveillé
• < 50% des cas
0
50
100
150
AGE OF ONSET
Sleep Paralysis
Hypnagogic Hallucinations
Cataplexy
Sleepiness
n=465
SelfSelf--reported onset of narcolepsyreported onset of narcolepsy--cataplexycataplexy
Okun et al., 2001 Courtesy of the Stanford Center For Narcolepsy
Narcolepsie Idiopathique:Caracteristiques
• 80% cataplexies, • 39% hallucinations hypnagogiques, • 29% paralysie du sommeil, • 14% tétrade
94 enfants narcoleptiques idiopathiquesAge 9.9 (+/- 3.9) ans
Challamel Sleep 1994
•Narcolepsie chez l’enfant est plus sévère et plus résistanteau traitement.•Prédominance des cataplexies niveau facial .
(bouche ouverte, protrusion de la langue) •Troubles de la vision et de l’articulation à la fatigue•Paralysie du Sommeil et hallucinations hypnagogiquessont parfois difficile à décrire chez l’enfant•Dyssomnie n’est pas consciente•Mouvements Périodiques des jambes peuvent être
rencontrés. (Young Am J Dis Child 1994)• Parasomnie en REM, sont rares chez l’enfant, mais peuvent être les premiers symptômes de la narcolepsie.
(Nevsimalova Sleep Med. 2007)
Narcolepsie chez l’enfant: Aspects cliniques spécifiques
Narcolepsie Idiopathique: Augmentation rapide du poids au début de la maladie
• Déficience Leptine (LCR, plasmatique ?
Non: Arnulf Sleep 2006• ⇓ Métabolisme basal ?Non: Chabas Sleep 2007• Comportement
alimentaire anormal?Responsable parfois de
puberté précosePlazzi Neurology 2006
Prise de Poids: 44 Kg en 3 ans
Marine
31 enfants Narcoleptiques (8-17 ans) versus 31 enfants appariés sexe et âge.Pas de différences entre Narcoleptiques avec et sans Cataplexie Pas associé aux medications psychotropes. Kotagal Sleep Med 2004
25 à 75% des enfants avec une narcolepsie idiopathiqueont un surpoids (>75 percentile)
(Dahl J Am Acad Child Adolesc Psych 1994, Kotagal Pediatrics 1990)
Obesité chez 30% des
adultes narcoleptiques vs 5-10% population.
Dahmen Eur Arch Psych Clin Neurosci 2001
Problèmes éducationnels• Difficultés d’attention et de concentration • Mauvaise performances scolaires (4ème: 9-10/20)• Pas d’absentèisme.
Problèmes psychologiques• Agressivité envers la mère. Limite maltraitance.• Dépression subclinique (déprime, irritabilité, désintérêt)• Boulimie
Marine,
Pediatrics 2006
Comparé aux contrôles, les enfants narcoleptiques et ceux avec une SDE ont:Plus de problèmes comportementaux (émotionnel, familiaux, hyperactivité)Plus de dépression et de problèmes d’éducationUne moins bonne qualité de vie
Questionnaire, Child Depression Inventory, Child Health Questionnaire42 Narcolespy (12;46 (7.3-17.9) 18 EDS (14.26 (5.1-18.8) 23 Controls (11.3 (3.39-16.8)
Hypersomnie
Moins bonne qualité de vie chez l’adulte narcoleptique (77 patients)Ervik Acta Neurol Scand 2006
Narcolepsie: Critéres Diagnostiques chez les enfants
• Attaques Narcoleptiques + Cataplexie
• OU Attaques Narcoleptiques + > 2 SOREMPs pendant les siestes diurnes (TILE ou siestes)
Marine, Narcolepsie IdiopathiqueEnregistrement polysomnographique diurne
3 endormissements dans l’après midi dont deux en sommeil paradoxalDurée de sommeil: 109 min.
Chromosome 6p21
Tests Complementaires:Le Typage HLA DRB1*1501- DQB1*0602
Dauvilliers et coll. 2003 Clinical Neurophysiology 114 : 2000 - 2017
Typage HLA des patients narcoleptiques : Maladie auto immune ?
Narcoleptic Controlf; fornix1cm 1cm
0
200
400
600
Controls(n=15)
NeurologicalControls
(n=19)
Narcolepsy(n=38)
Lateral Hypothalamicbrain tissue
Cerebrospinal Fluid(µg/ml)
Nishino et al., 2000; Peyron et al. 2000; Courtesy of the Stanford Center For Narcolepsy
2000: Mystery of human narcolepsy solvedHypocretin is missing in the CSF and the
brain
0
1 0 0
2 0 0
3 0 0
4 0 0
5 0 0
6 0 0
7 0 0
8 0 0
Controls Narcolepsy Hypersomniapg/mL
(129) (13) (9)
(3) (4) (1)
(47) (17) (10) (37) (32) (36)
(4)
day night typicalcataplexy
atypicalcataplexy no cataplexy
idiopathichyposomni
a
DQB1*0602 positivity
24.4%(1921)
89%(822)
51%(173)
38%(133)
18%(62)
CSF hypocretin-1
Cataplexie et déficit hypocrétinergique central
Dauvilliers, Arnulf, Mignot, Lancet 2006
Examens complémentairesDosage de l’Hypocretine 1 dans le LCR• (Bas < 110 pg/mL, Intermediaire: 100-200 pg/mL,
Normal: > 200pg/mL) -si les études polysomnographiques sont non concluantes, -si l’enfant est jeune < 6 ans, - en début de maladie, - si l’enfant est sous anticataplectique de type antidépresseur (fluoxètine ou venlafaxine,..).
• Hypocrétine LCR: mêmes valeurs normatives chez l’enfant que chez l’adulte.Arii Neurology 1994
• Chez 2 enfants, ⇓ Hypocretine LCR 3 semaines et 12 mois après le début de l’hypersomnie, avant l’apparition des SOREMs. Kubota et al. Sleep 2003.
Examens complémentaires
Imagerie cérébrale (IRM cérébrale ou CT scan)
Narcolepsie Symptomatique:associée à une autre pathologie neurologique
20/97 cas de narcolepsies chez l’enfant
Challamel et al. Sleep, 1994
Etiologies Neurologiques des hypersomnies
Narcolepsies• Niemann Pick type C• Steinert• Sd Prader -Willi • Sd Kearns Sayre • SEP• Autosomic Dominant
cerebellar ataxia, deafness +narcoleps
Cataplexie isolée• Maladies de Coffin-
Lowry et de Norrie
Autres hypersomnies• T..3d ventricule, pineal
& hypothalamique• Hydrocephalie• « Encephalites » :
Lyme, Guillain -Barré, mononucléose, sarcoïdose
• AVC Temporal droit et thalamique
Quand suspecter une narcolepsie symptomatique ?
• Chez les enfants de moins de 10 ans• Quand les accès cataplectiques sont très
fréquents• Si les critères polygraphiques de narcolepsie
sont absents• Quand le typage HLA est négatif pour DR2
Polysomnographie Idiopathic SymptomaticAge (yrs) 12.2 ± 3.3 10.6 ± 5.4 TST (min) 542 ± 58 463 ± 117 Sleep lat. (min) 4 ± 3.3 22 ± 19 REM lat. (min) 10 ± 26 94 ± 10 REM % 23 ± 4.6 17 ± 5.6 S3+S4 % 22 ± 5.5 27 ± 9.4 Nb of arousals 15 ± 7.8 14 ± 11.6
Nb patients 54 20Age 9.9 (3.9) 6 (4.2)
Challamel et al. Sleep 1994
Diagnostic Differentiel
HYPERSOMNIE IDIOPATHIQUE– Absence de cataplexie– Pas de critère polygraphique– Accès de sommeils longs, ivresse du sommeil
SAS, SRVAS– Obésité– Pauses respiratoires
• Etiologie ?
• Hypersomnie au sens strict du terme - avec augmentation de la quantité totalede sommeil
• Incapacité à se réveiller totalement - « ivresse du sommeil »• Siestes non réparatrices - au contraire
• Diagnostic : Interrogatoire et Agenda du sommeil (congés, week end)
• Polygraphie de sommeil : Sommeil normal, non fragmenté - > 10 heures –Exclut les autres étiologies
• Débute chez le sujet jeune - d’évolution chronique
Hypersomnie idiopathiqueNarcolepsie: diagnostic différentiel
Actimétrie: Narcolepsie/Hypersomnie idiopathique
Narcolepsie Hypersomnie idiopathique
Latences d’endormissement
Conduite thérapeutiqueAUGMENTER LA VIGILANCE DIURNE
- Siestes programmées- Psychostimulants: Modafinil, Méthylphenidate, Manzindol
CONTROLER LES CATAPLEXIES- Venlafaxine, Clomipramine, sodium oxybate
AMELIORER LE SOMMEIL NOCTURNE- Sodium oxybate, Zolpidem
PRENDRE DES MESURES PSYCHOSOCIALES- Prise en charge psychologique- Prise en charge scolaire
TRAITEMENTSTRAITEMENTSSymptomatiques uniquementSymptomatiques uniquement
Aucun médicament n’a reçu d’AMM dans le traitement de la narcolepsie chez l’enfant ou l’adolescent!
Traitement pharmacologique de la somnolence
1. Modafinil (Modiodal) (100 to 500 mg/ j)2. Methylphenidate (Ritaline , Ritaline LP,
Concerta) (10 to 60 mg /j)3. Association Methylphenidate +Modafinil4. Mazindol (Teronac) (2 to 8 mg/j)5. Dextroamph (Déxédrine, Dexamine) (5 to 60
mg/j)
E.I:Le + souvent bénins : céphalées, nausées, nervosité, anxiété, insomnie...surtout au début du traitementparfois problème d’agressivitéBonne tolérance en usage prolongé, pas de dépendance
1ère Intention: MODIODAL 100mgmodafinil (2 à 4 cpr/j)
AMM narcolepsie avec ou sans cataplexie chez l’adultePosologie: 1 à 5 cp/j en 1 ou 2 prises/jDosage habituel 2 cp le matin, 2 cp le midi
Mécanisme d ’action:Sympathomimétique d’action centraleα 1 adrénergique, action directe et indirecte sur les systèmes DAergiques, implication des
mécanismes 5HT/GABAergiques Médicament éveillant, non amphétaminiqueRestaure ou augmente le niveau d’éveil et de vigilance diurnes
Inconvénient majeur:Inducteur enzymatique avec le cytochrome P450⇒ risque de diminution de l’efficacité contraceptive⇒ Utilisation possible: STEDIRIL (pilule normodosée)
Modafinil et Narcolepsiechez l’enfant
12 enfants Narcoleptique (11 ans (2-18 ans)• Modafinil 346 +/6 mg/j• 90% réponse favorable pour SED• 1 pas de réponse, 2 réponse partielle• TILE: 6.6+/-3.7 min vs 10.2+/- 4.8 min (p=.02)• 5/7 enfants pas de SOREMs• PSG: Latence Sommeil 9.2+/-8.9 vs 13+/-13.9 min (p<.05)• ⇓ REM% 16.8+/-5.1 vs 11.7+/-6.2• Effets secondaires: convulsions et symptômes psychotiques chez 2
enfants avec des conditions préexistantes.• Pas de changements hématologiques et hépatologiques.
Ivanenko et al. Sleep Med 2003
Modafinil et Narcolepsiechez l’enfant
• 165 enfants Narcoleptiques 12.5+/-2.8 ans (57% M)• Double aveugle• 6 semaines• 123 enfants sous Modafinil (100 à 400 mg) – 42 enfants
Placebo• TILE basal: 6.5+/-4.5 min vs 6.7+/-4.4 min (NS)• TILE après: 10,4+/-4.5 min vs 7,3+/-4.4 min (p<.0001)• Amélioration clinique 81% vs 66% (p=.052)• PDSS: pas de différence entre les 2 groupes• Effet 2daire le plus fréquent: céphalées (18% vs 17%)Efficacité et bonne tolérance chez l’enfant!
Owens APSS 2007
2ème intention: RITALINE 10mg, méthylphénidate (stupéfiant)
AMM : narcolepsie avec ou sans cataplexie en cas d’inefficacité du modafinil chez l ’adulte et chez l’enfant de plus de 6 ans.Mécanisme d ’action:
Psychostimulant: sympathomimétique indirect d ’action centrale. Bloque recapture DA et /NA, mais n ’inhibe pas les transporteurs des vésicules
monoaminergiques.
Posologie: Chez l ’enfant de plus de 6ans:Progressive et adaptée à chacunEfficacité : 0.3mg/kg/jEn règle générale, ne pas dépasser 1mg/kg/j en 2 ou 3 prises max 60mg/j
Dosage habituel: 2 cp le matin, 2 cp le midi
EI:Fréquents: sueurs+, baisse d’appétit à midi, nervosité, céphalées, insomnie d’endormissementRares: tachycardie, troubles d’attitudeExceptionnels: Tics, TOC, abusJamais d’arrêt brutalAugmentation des transaminases et de la formule sanguine
Précausion: antécédents d’épilepsie et du troubles du rythmeCI: glaucome, troubles cardiovasculaires sévères
Autres formes du méthylphénidate: hors AMM
RITALINE LP 20mgRITALINE LP 30mgRITALINE LP 40mgPrix pour 40mg pendant un mois:41€
CONCERTA 18mgCONCERTA 36mgCONCERTA 54mgPrix pour 36mg pendant 1 mois 56€
Pour diminuer les effets secondaires (effet trop brutal) ou désir passage à 1 prise: Concerta 18 mg (passage progressif à 36 puis 72 mg si nécessaire) ou Ritaline LP (augmentation progressive) parfois ajout d’un comprimé de Ritaline simple dans l’après-midi.
Médicament de la SDE: 3de intention: Association Méthylphénidate
+ Modafinil
• Si pas amélioration après 1 mois de Méthylphénidate seul:passage à l’association Modafinil 1 cp/ 1 cp plus Méthylphénidate 2 cp/ 2 cp
EI: troubles gastro-intestinaux, du rythme cardiaque, céphalées, vertiges, insomnies, agitation, une irritabilité, des tremblements, des sueurs, des maux de tête, une bouche sèche, un manque d’appétit ...(parfois perte de poids)
Précausion: hypertension artérielle, épilepsie, diabète insulinodépendantSuivi: avis cardiologique (ECG, echocardiaque, Holter/an)CI: IMAO, Si glaucome à angle fermé, IH, IR, HTA pulmonaire, HTA sévère, pathologie cardio-vasculairsymptomatiqueSevrage: arrêt progressif sinon risque de fatigue, dépression, mal cataplectiqueJamais d’alcool
Mécanisme d’action:Stimulant du SNC, Pas une amphétamineBloque la recapture de la DA et de la NA
4ème intention: TERONAC Mazindol(stupéfiant) (cp=1mg)
ATU: hors AMM Narcolepsie cataplexieDemande initiale à l’AFSSAPS pour 3moisRenouvellement d ’ATU tous les 6mois, en renvoyant le rapport bénéfice/risqueDélivrance à la pharmacie hospitalière uniquement
Posologie: 1 à 4 mg/j en 2 prises matin et midiAugmenter si nécessaire la posologie toutes les semaines
Médicament de la SDE: 5ème intentionDexamphétamine (Déxédrine ou
Dexamine)• Présentation cp 5 mg• Posologie: 5 à 50 mg• Dosage habituel 4 cp le matin, 4 cp le midi• Parfois 3 cp/3 cp/3 cp• Augmenter de 10 mg toutes les semaines ou tous les 15 jours• Précausion: hypertension artérielle, épilepsie, insuffisance rénale, maladie
psychiatrique• Effets 2daires les plus fréquents: irritabilité, nervosité, agitation, céphalées,
insomnie, bouche séche, manque d’appétit (avec perte de poids), trouble du rythme cardiaque, hypertension, réactions psychotiques,..
• Proposition: Hospitalisation sur 1 jour: avis cardio ou ECG, avis diététique (poids), consultation (TA), ATU
• Contre-indication: anorexie, maladie cardiaque grave• Tolérance et dépendance possible• Suivi: avis cardio (ECG, Echographie cardiaque, Holter/ an)• Si arrêt, toujours progressif (tous les 15 jours), risque de fatique intense, de
dépression, de cataplexies.
Traitement desTraitement des cataplexiescataplexies
Toujours commencer par le traitement de la somnolence diurne excessive.Un traitement bien conduit de la SDE est susceptible à lui seul de diminuer la fréquence des cataplexies.
Tous les AD suivants sont hors A.M.M
Effet anti-cataplectique ≠ effet AD en terme de dose et de rapidité d’efficacité
(Billiard et al.,2006)
Seul le XYREM à une A.M.M (chez l ’adulte) dans cette indication
Traitement des cataplexies
1. Traitement de la SDE 2. Venlafaxine (Effexor) 50-300 mg/j
(Fluoxetine (Prozac) 20-60mg/j)2. Clomipramine (Anafranil) 10-50 mg/j
(Penser à l’effet anticataplectique duMazindol (Teronac) 2-8 mg/j)
3. Sodium oxybate (Xyrem) 1g500 à 4g500 X 2/nuit
ANAFRANIL 10mg,25mg,Clomipramine (10-20mg, voire 75mg/j) AD tricycliqueCommencer par de faibles doses: 10 mg puis ↑ tous les 15 js si nécessaire (max 75 mg)Le matinEI: - effets anticholinergiques (sécheresse de la bouche, constipation, sueurs, troubles
sexuels, tachycardie, rétention urinaire, mydriase, hypotension orthostatique, somnolence- Plus rares: tremblements, convulsions, confusion, prise de poids, troubles de la libido,
confusion...- Biologique: hépatite, anomalie de la formule sanguine
CI: IMAO non sélectif (iproniazide…), Sultopride (NL benzamide), glaucome à angle fermé, troubles cardiaques graves
Attention: risque effet rebond à l ’arrêt du traitement
EFFEXOR 25mg,50mg,Venlafaxine (75 à 300mg)- Inhibiteur mixte de la recapture de la 5HT et de la NA- Présentation libération immédaite (cp 25 et 50 mg)/ progressive (cp 37,5 et 70 mg)EI: nausée, constipation, manque d’appétit, perte de poids, céphalées, nervosité, impuissance,
Convulsions, hypertension artérielleBiologie: risque d’↑ des transaminases, du cholestèrol, anomalies de la formule sanguine, ↓ NaAtention: risque de suicide chez l’adolescent dépressifCI: IMAO non sélectifs
PROZAC 20mg, Fluoxétine (20 à 60mg/j)I.S.R.S (moins efficace et demi-vie très longue).
XYREM 500mg/ml Oxybate de sodium (stupéfiant)AMM: Narcolepsie avec cataplexie chez des patients adultes
E.I:les plus fréquents: céphalées, vertiges, humeur dépressive, somnambulisme, nausées,
anorexie, énurésie, insomnie terminale … peut provoquer une dépression respiratoireAbus potentiel: Athlètes (effet métabolique (GH), récréatifs Plan pharmacovigilence
Mécanisme d ’action:Dépresseur du SNC, action sur le complexe GABA⇓ la fréquence des cataplexies, ⇓ dyssomnie, ⇓ SDE, ⇑ Sommeil Total, et du SLP
Posologie:Traitement initié avec 1,5g
en 2 prises nocturnes (car 1/2 vie de 40 à 60min) et augmenté si besoin, progressivement 500mg/15jours Max 9g/nuitEffets: 4 sem; max: 8 sem.
CI:Hypersensibilité au produit, Déficience en semialdéhyde succinique deshydrogénasePatients traités par opiacés ou barbituriques, Ne pas boire d ’alcool sous traitement
Gamma-hydroxybutyratesodium oxybate – XYREM
Natural Metabolite of gamma-aminobutyrate
GABA Sodium Oxybate
H2NOH
O
GABAAGABAB GHB receptor
- OOH
ONa+
Sodium oxybateAction Mechanisms ?
GABA
GABA(ventrolateral
preopticarea)
–
Sodium oxybate
– GABAB R
VEILLE
SOMMEIL
–
NorepinephrineHistamineDopamineSerotonin
Acetylcholine
NorepinephrineSerotonin
Inhibition of dopaminergic neurons
Sodium Oxybate:Effect on Cataplexy: 2 et 4 weeks
N =136 Start N =120 End (GHB-2)
US Xyrem Multicenter Study Group. Sleep 2002;25:42.
Med
ian
% c
hang
e in
num
ber
of c
atap
lexy
atta
cks/
wk
2 4
Weeks
-80
-60
-40
-20
0PlaceboSodium oxybate 3 gSodium oxybate 6 gSodium oxybate 9 g
Stimulant medications maintained.
-49%
-69%
-28%
No stop rebond
XYREM®: Cataplexy efficacity
-80
-60
-40
-20
0
-100Baseline 2 4 6 8 10 12
Months
Prior 4-week trial (GHB-2) 12-month extension (GHB-3)
3 g4.5 g6 g7.5 g9 g
GHB-2
Placebo
9 g
3 g6 g
GHB-3
N =117 start N = 80 end (GHB-3).P < 0.001 vs baseline.Stimulant medications maintained.US Xyrem Multicenter Study Group. Sleep. 2003;26:31.
Med
ian
% re
duct
ion
from
ba
selin
e in
cat
aple
ctic
atta
cks
Sodium Oxybate : Nocturnal Sleep Consolidation
N=193 SXB-15*P<0.05 vs placebo; †P<0.001 vs placebo.Stimulant medications maintained.
Data on file.
-5
0
5
10
15
Cha
nge
from
bas
elin
e (%
of t
otal
sle
ep)
-5
0
5
10
15
† †
-5
0
5
10
15Stage 2
PlaceboSodium oxybate 4.5 gSodium oxybate 6.0 gSodium oxybate 9.0 g
Stage 1Stage 3-4
-5
0
5
10
15
*
REM18.8 18.5 40.8 24.5Baseline (min):
49 68 61 54
80 75 63 70
218 204 200 218
*
†
†
+ Sleepwalking, pain, mood disorders
Off-label treatment of severe childhood narcolepsy-cataplexywith sodium oxybate
7/8 (88%) amélioration.Cataplexie
⇓ Frequence (38.5 to 4.5/sem (p=.008)⇓ Severité (2.75 to 1.75 p=.06)
Epworth amélioré de 19 à 12 (p=.02)3/8 (38%) ont arrêté: 2 pour effets secondaires. 1 pour difficulté d’approvisionnement.
Murali and Kotagal Sleep 2006
Médicament de la Dyssomnie associée à la narcolepsie
1. Sodium Oxybate (Xyrem)2. Hypnotiques (Zolpidem) (Stilnox) cp 10 mgDose: ½ cp à 1 cp ½ coucherEffets secondaires: somnolence pendant la
journée, cauchemars, fatigue, parfois réactions paradoxales avec augmentation de l'anxiété, agitation, agressivité, confusion des idées, hallucinations, ..
Mesures psychosocialesSoutien psychologique
Au niveau scolaire • Informer les enseignants• AVS • Tiers temps pour les examens
Au niveau socialRemboursement 100%Gratuité du transport jusqu’au centre de référence
Association Française de la Narcolepsie-Cataplexie (ANC)
Fiche pratique pour les enseignants
http://www.anc-narcolepsie.com/
Association Française de la Narcolepsie-Cataplexie (ANC)
Suivi des patients
• Consultation / 6 mois• Surveillance courbe Poids/Taille
et Tension artérielle• Si neurostimulants (excepté
Modafinil): avis cardiologique/1 X an
• Biologie (NFS, transaminase, iono)/1 X an
• PSG si prise de poids excessive, échappement du traitement
• TME pour l’autorisation à la conduite