les nouvelles molécules avec amm - infectiologie
TRANSCRIPT
Les nouvelles molécules avec AMM
Vincent Leroy
• MSD
• Janssen
Conflits d’intérêt
• Modalités de prescription des anti-protéases
• Schémas thérapeutiques
– Reste-t-il une place pour la bithérapie ?
– Chez qui raccourcir la durée du traitement ?
• Règles d’arrêt de traitement
• Gestion de l’anémie
• Effets secondaires chez le cirrhotique
Acquis, nouveautés et incertitudes
4
Bocéprévir : paramètres pharmacocinétiques
• Aire sous la courbe (ASC) : mesure de la quantité de médicament qui atteint la circulation sanguine en un
temps défini après l’administration d’une dose. L’information est utilisée pour déterminer la posologie et
identifier des interactions potentielles1
• Cmax: mesure pharmacocinétique utilisée pour déterminer la posologie du médicament. La cmax est la
concentration la plus élevée d’un médicament dans le sang, le liquide céphalo-rachidien ou l’organe cible
après l’administration d’une dose1
• Cmin: mesure pharmacocinétique utilisée pour déterminer la posologie du médicament. La cmin est la
concentration la plus faible d’un médicament dans le sang, le liquide céphalo-rachidien ou l’organe cible
après l’administration d’une dose1
• Demi-vie (t1/2) : temps nécessaire pour que la
concentration plasmatique diminue de 50 %2
• Tmax: temps nécessaire pour que la
concentration plasmatique maximale
soit atteinte après l’administration d’un
médicament3
1. National Institutes of Health. Glossary of HIV/AIDS-Related Terms, 7th Edition. http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/ GlossaryHIVrelatedTerms_English.pdf. Consulté le 16 avril 2012. 2. Buxton ILO, Benet LZ. In: Brunton L et al., eds. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12 ed. New York, NY: McGraw Hill Medical; 2011:17–39. 3. Wang D, Bakhai A, eds. Clinical Trials: A Practical Guide to Design, Analysis, and Reporting. London: Remedica Publishing; 2006:119–130.
ASC
Cmin
Co
nce
ntr
atio
n p
lasm
atiq
ue
Cmax
Temps
Phase d’absorption
Phase d’élimination (T1/2)
Tmax
2h
3,4h
Relations concentration / efficacité
Pe
rcen
tage o
f p
atie
nts
ach
ievin
g S
VR
, %
100
80
60
40
20
0
Observed proportion (95% CI)
Logistic regression
35
(56)
45
(57)
50 100 150
Ribavirin AUC
100
80
60
40
20
0
100 200 300 400 500 600
43
(58)
43
(58)
Pe
rcen
tage o
f p
atie
nts
ach
ievin
g S
VR
, %
Boceprevir trough, ng/ml
Observed proportion (95% CI)
Logistic regression
Absence d’impact de la concentration de bocéprévir sur la RVS
Prise des médicaments : personnalisée !
7h : petit-déjeuner Ribavirine + Bocéprévir
600 mg 800mg
14h : dessert Bocéprévir
800 mg
20h00 : dîner Ribavirine
600 mg
23h00 : coucher Bocéprévir
800 mg
• Étude randomisée multicentrique comparant l’efficacité et la tolérance de l’administration du télaprévir (TVR) en 2 prises (1 125 mg x 2/j) et en 3 prises (750 mg x 3/j) chez 744 patients de génotype 1
Étude OPTIMIZE : télaprévir en deux prises
AASLD 2012 – D’après Buti M et al., abstract LB-8, actualisé
Réponse virologique soutenue 12 semaines après l’arrêt du traitement
La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue
➜Efficacité comparable dans les 2 bras de traitement
➜RVR et eRVR identiques
• Modalités de prescription des anti-protéases
• Schémas thérapeutiques
– Reste-t-il une place pour la bithérapie ?
– Chez qui raccourcir la durée du traitement ?
• Règles d’arrêt de traitement
• Gestion de l’anémie
• Effets secondaires chez le cirrhotique
Acquis, nouveautés et incertitudes
Réponse équivalente entre bi et tri si RVR
• SPRINT-2 : RVS basée sur la réponse rapide à l’interféron
Vierling JM. et al. EASL 2011. (abstract 481)
Pa
tie
nts
ave
c R
VS
(%
)
Tous les patients (cohorte 1 et cohorte 2)
Diminution de la charge virale (log10) après 4 semaines de Lead-in
• Étude prospective randomisée
• 101 patients non cirrhotiques de génotype 1, avec une charge virale < 600 000 UI/ml et présentant une RVR
AASLD 2012 – D’après Pearlman B et al., abstract 151, actualisé
Phase de PIB Phase de traitement stratifié Phase de suivi
Groupe A :
PEG + RBV + BOC
24 semaines
(n = 49)
G1, faible CV
PEG + RBV
RVR à S4
Groupe B : PEG + RBV
20 semaines
(n = 52)
Suivi
12 semaines RVS 12
La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue
Bi ou trithérapie si RVR ?
➜ Chez les malades non cirrhotiques de génotype 1, à charge virale faible et présentant une RVR, la RVS est identique entre 24 semaines de bithérapie et 28 semaines de trithérapie, indépendamment du génotype de l’IL-28B
AASLD 2012 – D’après Pearlman B et al., abstract 151, actualisé
Réponse virologique en fonction
du génotype de l’IL-28B
Réponse virologique globale
La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue
Résultats similaires avec un traitement court
Traitement plus court ?
Bronowicki JP et al. EASL 2012, Abstract 1094
100%
44,4%
20%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
C/C C/T T/Tn/N =
12/12 12/27
RV
S (
%)
1/5
Traitement ultra-court (12 semaines) si CC et RVR ?
Etude phase II télaprévir
Patient naif tout stade
de fibrose (sauf F4)
Patient en échec à un
précédent traitement
(sauf répondeur nul et
F4 )
-Patients F4
-Répondeur nul à un
précédent traitement
* Règle d’arrêt de la trithérapie en fonction du taux d’ARN-VHC
Si ARN-VHC ≥ 100 UI/ml à S12
Si ARN-VHC détectable à S24
†Ribavirine 800-1400 mg/j
Victrelis® mentions légales complètes Juillet 2011
http://www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002332/WC500109786.pdf
S6
S40
Schémas thérapeutiques Bocéprévir
Schémas thérapeutiques Télaprévir
* Règles d’arrêt de la trithérapie en fonction du taux d’ARN-VHC (selon l’AMM des USA)
Si ARN-VHC ≥ 1000 UI/ml à S4 Si ARN-VHC > 1000 UI/ml à S12
Si ARN-VHC détectable à S24
Télaprévir 12 semaines + PegIFN α2b + RBV
Patient naïf et rechuteur (sauf cirrhotique)
Patient répondeur nul et non répondeur
S0 S4* S48 S12* S24*
PegIFN α-2b + RBV
Télaprévir 12 semaines + PegIFN α2b + RBV PegIFN α-2b + RBV
Télaprévir 12 semaines + PegIFN α2b + RBV PegIFN α-2b + RBV
Patient naïf cirrhotique
PegIFN α-2b + RBV
S0 S4* S48 S12* S24*
S0 S4* S48 S12* S24*
RVR : ARN-VHC indétectable à S4 et S12
Non-RVR : ARN-VHC détectable à S4 et/ou S12
ILLUMINATE : RVS en fonction de la durée du traitement
Durée de traitement
en fonction de l’eRVR
60%* n=322 22%
n=118
d’après Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A
<20 sem
23/100
RVS
18% n=100
Éligibles pour 24 sem et randomisés 24 vs 48 semaines*
48 semaines
<20 semaines (arrêts prématurés)
*Malades avec eRVR (ARN VHC indétectable à S4 et S12) = 65% (352/540), mais 30/352 ont stoppé traitement avant S20 et n’ont pas été randomisés
eRVR+*
eRVR–
<20 sem
eRVR–
T12PR48
76/118
eRVR+
T12PR48
140/160
eRVR+
T12PR24
149/162
4,5%
(IC 95% = –2,1% à +11,1%)
92 88
64
23
0
20
40
60
80
100
RV
S (
%)
16
BOC TGR BOC/PR48
ARN VHC indétectable S8 ARN VHC détectable S8
0
20
40
60
80
100
RV
S (%
)
9/12 12/13 4/8 7/12
Bruno S, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S4
Impact probable de la cirrhose
75
50
92
58
D’après Lawitz E et al. AASLD 2011. Abstract 167, actualisé
ARN détectable non quantifiable
Analyse poolée SPRINT-2 et RESPOND-2
Détectable < LLQ : entre 9 et 25 UI/ml (15% à S8)
Signification clinique : moins de chances de succès, ne pas raccourcir!
• Modalités de prescription des anti-protéases
• Schémas thérapeutiques
– Reste-t-il une place pour la bithérapie ?
– Chez qui raccourcir la durée du traitement ?
• Règles d’arrêt de traitement
• Gestion de l’anémie
• Effets secondaires chez le cirrhotique
Acquis, nouveautés et incertitudes
Intérêt de la PIB : valeur pronostique
PR = peginterféron alfa et ribavirine ; RVS = réponse virologique soutenue. a Exclut 4 patients ayant abandonné pendant le traitement initial et 8 patients inclus directement (pas de traitement initial par PR).
Bronowicki JP et al. Présenté lors de l'International Liver Congress 2012 ; 18-22 avril 2012 ; Barcelone, Espagne. Résumé 204.
Pati
ents
avec R
VS (
%)
Diminution < 1 log10 Diminution ≥ 1 log10
13/36 14/22 6/11 36/50 5/9
36
64
55
N/A
72
56
19
Nuls Partiels Rechuteurs
Bocéprévir : étude provide
Facteurs prédictifs si PIB < 1 log : pas une règle d’arrêt !
D’après Bacon BR et al. AASLD 2011, Abstract 33, actualisé
44 178
45 96
p < 0,001
Sous-type (1a ou 1b)
84 220 8
46
p = 0,007
Stade de fibrose
37 69 56
213
p < 0,001
Charge virale à l’inclusion
0 44
33 40
Réponse virologique à S8
25 51
29 98
5 31
Résultats SPRINT-2 et RESPOND-2 poolés
21
Les règles d’arrêt : bocéprévir
Jacobson et al, Hepatology 2012
S8 S12
Etudes bocéprévir : SPRINT-2 et RESPOND-2
Naifs
> 100 UI/ml 13% 0%
> 1 000 UI/ml 7% 0%
Echec
> 100 UI/ml 14% -
> 1 000 UI/ml 4% -
➜ 23/25 patients avec un ARN du VHC > 1 000 UI à S4 avaient un nadir à S2
➜ RVS si CV à S4 entre 100 et 1 000 UI/ml : 25%
EASL 2012 – D’après Jacobson I et al., abstract 55, actualisé.
Patients naïfs (n = 14) 1
1
1
1
1
1
8
6
5
3
2
1
1
7
4
Patients en échec de bithérapie (n = 11) 1
1
1
1
1
1
8
6
5
3
2
1
1
7
4
Règle d’arrêt : ARN > 1 000 UI/ml à S4, S12 ou échappement
Les règles d’arrêt : télaprévir
• Modalités de prescription des anti-protéases
• Schémas thérapeutiques
– Reste-t-il une place pour la bithérapie ?
– Chez qui raccourcir la durée du traitement ?
• Règles d’arrêt de traitement
• Gestion de l’anémie
• Effets secondaires chez le cirrhotique
Acquis, nouveautés et incertitudes
24
Patients en échec
(RESPOND-2)
RV
S (
%)
Anémie
83
165
48
67
5
6
47
59
19
25
50
72
83 80 73
Pas
anémie EPO +
↓ RBV ↓ RBV EPO Pas EPO
Pas RBV
83
165
48
67
5
6
47
59
19
26 0
20
40
60
80
100
Anémie
Patients naïfs
(SPRINT-2)
RV
S (
%)
212
263
109
153
29
37
95
129
30
44
58
71 78
74 68
0
20
40
60
80
100
212
363
109
153
29
37
95
129
30
44
Pas
anémie EPO +
↓ RBV ↓ RBV EPO Pas EPO
Pas RBV
EASL 2011 –Sulkowski M ., États-Unis, Abstract 476 actualisé
Impact de la diminution de dose de RBV sur la RVS (bocéprévir)
Impact de la diminution de dose de RBV sur la RVS (télaprévir)
EASL 2011 – Sulkowski M., États-Unis, abstract 477 actualisé
135/172 243/320 108/148 37/69 220/293 408/565 188/272 117/285 n/N=
RV
S (
%)
75 72 78
73 76
54
69
41
0
20
40
60
80
100 T12PR24 T12PR48 T12PR PR
Réduction de RBV Absence de réduction de RBV
Absence d’impact de la réduction des doses de RBV ou de l’anémie sur
la RVS associée à la trithérapie
Anémie associée à P/R + BOC EPO versus réduction de dose de RBV
La Lettre de l’Hépato-
Gastroentérologue 26
➜ Stratification de l’anémie précoce ≤ 16 semaines vs tardive
➜ RDD RBV initiale de 200 mg/j à S2, puis par palier de 200 mg/j (3 paliers)
Schéma de prise en charge de l’anémie
EASL 2012 – D’après Poordad F et al., abstract 1419, actualisé.
Phase initiale
par P/R puis
P/R + BOC
Hémoglobine
≤ 10 g/dl
Hémoglobine
≤ 8,5 g/dl :
EPO, RDD RBV,
transfusion
EPO
40 000
UI/sem.
(n = 251)
RDD* RBV
(n = 249)
*RDD = réduction de dose
R
➜ Taux de réponse similaire dans les deux bras
AASLD 2012 – D’après Poordad F et al., abstract 154, actualisé La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue
Absence d’impact des diminutions de doses de ribavirine
Absence d’impact des diminutions de doses de ribavirine
28
➜ Une tendance à la diminution de la RVS est observée uniquement si la diminution de la dose de RBV est supérieure à 50 %
AASLD 2012 – D’après Poordad F et al., abstract 154, actualisé
RVS selon le moment
de survenue de l’anémie
RVS selon le moment
de pourcentage de diminution de RBV
La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue
• Sous-analyse parmi les 60 patients patients cirrhotiques inclus dans l’étude
– Cirrhoses compensées, Hb > 12/13 g/dl, plaquettes > 100 000/ml
– Même taux d’anémie et de transfusions que chez les non-cirrhotiques
Etude chez les cirrhotiques
➜ La RVS n’est pas significativement diminuée chez les cirrhotiques ayant une diminution de la dose de RBV
AASLD 2012 – D’après Lawitz E et al., abstract 50, actualisé
La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue
RVS Recours à une seconde intervention
• Modalités de prescription des anti-protéases
• Schémas thérapeutiques
– Reste-t-il une place pour la bithérapie ?
– Chez qui raccourcir la durée du traitement ?
• Règles d’arrêt de traitement
• Gestion de l’anémie
• Effets secondaires chez le cirrhotique
Acquis, nouveautés et incertitudes
Tolérance Télaprévir Bocéprévir
Effets indésirables sévères (%) 48,6 38,4
Infection sévère (%) 8,8 2,5
Rash sévère (grade 3/4) [%] 7,5 0
Anémie < 10 g/dl (%) 29,7 32,7
Transfusion (%) 15,2 10,7
Neutropénie < 1 G/l (%) 4,7 5,0
Thrombopénie < 50 G/l (%) 13,1 6,9
Arrêt prématuré du traitement (%) 26,0 23,9
➜ Nécessité d’une surveillance très rigoureuse de ces malades
EASL 2012 – D’après Hezode C et al., abstract 8, actualisé.
Hépatite C : CUPIC –Bocéprévir et télaprévir dans la vraie vie chez le cirrhotique
• La tolérance médiocre impose une surveillance très étroite des patients :
– Effets indésirables graves : 45,2 % (TVR), 32,7 (BOC)
– Arrêt de traitement pour effets indésirables graves : 7,4 % (BOC) et 14,5 % (TVR)
– Anémie < 8 g/dl : 11,6 % (TVR) et 4,4 % (BOC)
– Sepsis sévères ; 6,5 % (TVR) et 2 % (BOC)
• Facteurs associés aux complications sévères* en analyse multivariée
CUPIC : thrombopénie et hypoalbuminémie sont prédictives des complications sévères
32 AASLD 2012 – D’après Hézode C et al., abstract 51, actualisé
*Décès, infection sévère et décompensation hépatique (n = 32)
La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue
Facteurs prédictifs OR IC95 p
Plaquettes ≤ 100 000/mm3 3,11 1,32-7,73 0,0098
Albumine < 35 g/l 6,33 2,66-15,07 < 0,0001
• Télaprévir en deux prises quotidiennes
• Bithérapie 24 semaines si RVR et CV basse
• RVR (traitement court) : ARN VHC indétectable
• Règles d’arrêt de traitement : validées
• Gestion de l’anémie : diminution de la ribavirine
• Attention au cirrhotique avec HTP
Conclusions