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Les psychotropes chez l’adolescent : Etude des prescriptions au Centre de Crise
pour Adolescents du CH Charles Perrens
et documentation du hors AMM
Mémoire de Diplôme d’Etudes Supérieures
tenant lieu de Thèse pour le Diplôme d’Etat de Docteur en Pharmacie
A. EGRON1, A. KOMPE-TCHAMGOUE2, D. MALET1, E. QUEUILLE1 1) Service Pharmacie – CH Charles Perrens – Bordeaux
2) Centre de Crise pour Adolescents – CH Charles Perrens – Bordeaux
Cinquièmes Journées Nationales du Réseau PIC
18 septembre 2014
Spécificités de la population adolescente
L’adolescence : « définitions »
Dictionnaire
Variable selon individus
1ère et 2nde adolescences
Puberté
Une période de la vie
« Période intermédiaire entre l’enfance et l’âge adulte, au cours de laquelle
l’avènement de la maturité génitale bouleverse l’équilibre acquis antérieurement » (Encyclopédie Grand Larousse Universel, 1995)
- ≠ Catégorie juridique
- Art 488 Code Civil : Majorité à 18 ans
- Droit des enfants :
« Convention des Nations Unies sur les Droits de l’Enfant » (du 20 nov. 1989)
Spécificités de la population adolescente
Particularités PK/PD
Pharmacocinétique
- Etude du devenir d’une substance active dans l’organisme
- PK des médicaments chez l’adolescent ≈ chez l’adulte, avec qq spécificités
- Variabilité inter et intra-individuelle :
stade de développement,
environnement,
génétique,
physiopathologie,
interactions médicamenteuses, etc.
Pharmacodynamie, neurodéveloppement et
plasticité neuronale
- Etude des effets du principe actif sur l’organisme
- Immaturité de l’organe cible Variabilité :
variation du nombre de récepteurs
ou altération du couplage récepteur-effecteur
- Modification dynamique des connexions
synaptiques des neurones :
apprentissage,
expériences de la vie,
programmation génétique,
médicaments,
maladie,
tout au long de la vie
Troubles psychiatriques émergeant à
l’adolescence
Adolescent
Conduites addictives Troubles des
conduites alimentaires (anorexie, boulimie)
Troubles anxieux, TOCS, phobies et
états de stress post-traumatique
Dépression et tentative de suicide
Troubles bipolaires
Syndromes schizophréniques
Etats limites
Comorbidités fréquentes
Prise en charge thérapeutique de l’adolescent en
France
Psychiatrie :
Hôpitaux généraux :
Clivage entre besoins et structures et conditions réelles d’hospitalisations
- Restrictions budgétaires
- Absence de référentiel et de langage commun sur la clinique de l’adolescence entre les
différents partenaires (sociaux, médico-sociaux, sanitaires, judiciaires)
Centre de Crise pour Adolescents au CH Charles Perrens (Bordeaux)
< 16 ans
Pédopsychiatrie
> 16 ans
Psychiatrie générale (adulte)
< 15 ans et 3 mois
Pédiatrie ? > 16 ans
Services adultes
Problématique de la prescription de
psychotropes chez l’adolescent
Place de la prescription
Augmentation des prescriptions de psychotropes en France, comme ailleurs
- amélioration de l’arsenal thérapeutique,
- influence des données neurobiologiques et des classifications anglo-saxonnes
Mais pratiques ≠ : réglementation française plus restrictive
Approche multidimensionnelle :
Psychothérapie et thérapeutique médicamenteuse
Problématique de la prescription de
psychotropes chez l’adolescent
Psychotropes ayant une AMM chez l’adolescent
AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) :
- Art. L5121-8 du CSP
- Nationale (ANSM) ou européenne (EMEA)
- Hors AMM ≠ sans AMM
Peu de psychotropes ayant une AMM chez les moins de 18 ans (≈ 50%)
Pourquoi si peu de médicaments?
Essais cliniques :
- Loi Huriet-Sérusclat (20 décembre 1988)
- Trop peu nombreux
Nouvelle réglementation européenne :
- 2007 : PUMA (Paediatric Use Marketing Autorisation)
- Modèle américain de la FDA : Paediatric Rule (1998) et Paediatric exclusivity provision (loi BPCA de 2002)
Problématique de la prescription de psychotropes
chez l’adolescent
Implications juridiques, économiques et éthiques de la prescription hors AMM
Hors AMM ≠ illégal
Liberté de prescription (Art. 8 du Code de déontologie médicale/ Art. R4127-8 du CSP)
Loi du 29 décembre 2011 (Art. L5121-12-1 du CSP), prescription hors AMM si :
- Pas d’alternative médicamenteuse appropriée disposant d’une AMM ou ATU
- RTU (Recommandation Temporaire d’Utilisation) par l’ANSM
- Prescription jugée indispensable par le prescripteur pour améliorer ou stabiliser l’état clinique du patient
En pratique :
- Evaluation bénéfice/risque Ethique
- Justification scientifique (niveau de preuve élevé)
- Information au patient (et parents), consentement
- Indication du « hors AMM » sur l’ordonnance (non remboursé)
- Traçabilité dans le dossier patient
Responsabilité :
Enquête sur les prescriptions de
psychotropes au Centre de Crise
pour Adolescents (CCA)
Méthodologie
Description du service
12-18 ans
Adolescents en crise, difficulté d’adhésion aux soins
Départemental
Unité « fermable »
10 lits (+ 1 d’appoint)
3 psychiatres, 1 interne, 1 cadre, 22 infirmiers, 1 aide-soignant, 1 secrétaire, 4 ASH, 1
psychologue, 1 psychomotricien, 2 assistantes sociales et 1 éducateur spécialisé
Méthode de travail
Recueil des ordonnances papier du CCA
Du 1er janvier au 31 décembre 2011
832 ordonnances
129 patients
Fichier Excel
Complément avec données du dossier patient informatisé : logiciel Hopital Manager® (HM®)
Résultats
Conformité réglementaire des ordonnances
Art. R5132-3 du CSP (arrêté du 31 mars 1999), modifié par décret du 24 avril 2007, puis Art. 13
(arrêté du 6 avril 2011)
Items obligatoires rarement présents simultanément non-conformité réglementaire
Amélioration avec l’informatisation des prescriptions (HM®)
Population
1
5
8
20
26
33
29
7
11 ans 12 ans 13 ans 14 ans 15 ans 16 ans 17 ans 18 ans
0
5
10
15
20
25
30
35
Répartition des patients en fonction de l'âge
Nb de patients 58%
42%
Répartition de la population selon le sexe
F
M
Résultats
• Durée d’hospitalisation
• Diagnostic
Selon codification CIM-10
« Troubles du comportement et troubles émotionnels habituellement rencontrés durant
l'enfance et l'adolescence » : 50 patients (38,8%),
« Troubles névrotiques, troubles liés à des facteurs de stress et troubles somatoformes » : 26
patients (20%)
« Troubles de l’humeur (affectifs) » :16 patients (12,4%),
« Schizophrénie, trouble schizotypique et troubles délirants » : 11 patients (8,5%)
Autres diagnostics
Durée d'hospitalisation Nombre de jours
Minimale 3
Maximale 127
Moyenne 28,9
Ecart type 19,3
Résultats
Classes pharmacologiques prescrites
Posologies
Respect des recommandations
143
65 48
20
84
11
134
3
8
0
50
100
150
200
250
300
Neuroleptiques 1è
G
Antipsychotiques
2è G
Normothymiques Antidépresseurs Anxiolytiques Hypnotiques
No
mb
re d
e p
resc
rip
tio
ns
Classes de pychotropes
Nombre de prescriptions de psychotropes en fonction de la classe
pharmacologique
IM
PO
Résultats
4 9 19
111
143
3 7
19
105
134
0
50
100
150
200
250
300
Zuclopenthixol Loxapine Lévomépromazine Cyamémazine Total
No
mb
re d
e p
resc
rip
tio
ns
NL 1ère G prescrits
Neuroleptiques conventionnels
IM (Si besoin)
PO (Systématique et si besoin)
Résultats
7 10
1
39
8
65
1
2
3
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Amisulpride Aripiprazole Clozapine Risperidone Olanzapine Total
No
mb
re d
e p
resc
rip
tio
ns
AP 2nde G prescrits
Antipsychotiques atypiques
IM
PO
Résultats
5
13
28
2
48
Acide valproïque Divalproate de sodium Valpromide Lithium Total
0
10
20
30
40
50
60
Normothymiques prescrits
No
mb
re d
e p
resc
rip
tio
ns
Normothymiques
2 1 1 1 1 3 3
8
20
Paroxétine Fluvoxamine Miansérine Mirtazapine Fluoxétine Escitalopram Citalopram Sertraline Total
0
5
10
15
20
25
Andidépresseurs prescrits
No
mb
re d
e p
resc
rip
tio
ns
Antidépresseurs
Résultats
9
1 1
11
Zopiclone Zolpidem Alimémazine Total
0
2
4
6
8
10
12
Hypnotiques prescrits
No
mb
re d
e p
resc
rip
tio
ns
= n
om
bre
de
pat
ien
ts
Hypnotiques
36
1 3 1 3 8
32
84
1
7
8
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Hydroxyzine Bromazépam Prazépam Lorazépam Clorazépate
dipotassique
Diazépam Alprazolam Clonazépam Total
No
mb
re d
e p
resc
rip
tio
ns
Anxiolytiques prescrits
Anxiolytiques
IM
PO
Résultats : Hors AMM
Selon l’âge : 36,6%
1,4%
16,9%
79,2%
40%
81,8%
88%
66,7%
12,5%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
AP 1ère G AP 2nde G Normothymiques Antidépresseurs Anxiolytiques Hypnotiques
Po
urc
en
tage d
e p
resc
rip
tio
ns
ho
rs A
MM
Classes de psychotropes
Proportion de hors AMM (âge) (%)
PO
IM
Résultats : Hors AMM
Selon l’âge et l’indication : 48,4%
1,4%
26,2%
87,5%
100%
38,1%
81,8%
88%
100% 100%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
NL 1ère G AP 2nde G Normothymiques Antidépresseurs Anxiolytiques Hypnotiques
Po
urc
en
tage d
e p
resc
rip
tio
ns
ho
rs A
MM
Classes de psychotropes
Proportion de hors AMM (âge + indication) %
PO
IM
Documentation du hors AMM
Discussion des résultats
Pathologie rencontrées au CCA en 2011 :
Echantillon représentatif de la population générale adolescente
Prescriptions hors AMM
Âge : Peu de psychotropes avec AMM chez < 18 ans
Indication : Pas de diagnostic formel et définitif, mais faisceaux de symptômes : contexte de crise, adolescent bénéfice/risque, clinique, ATCD, stade d’évolution
Comorbidités
Hors AMM en pédiatrie en France
Selon les études : 11 à 80% (pédiatrie générale)
Etude à Robert Debré, pédopsychiatrie (1j à 18 ans) : 68% des prescriptions hors AMM
Comparaison difficile : méthodologie, populations, habitudes de prescriptions…
Constat :
Importance des prescriptions hors AMM en pédopsychiatrie en France
Documentation du hors AMM
Recommandations en France
RCP
- Document de référence, issu du dossier d’AMM
- Peu d’informations sur < 18 ans
Autorités compétentes
- ANSM, HAS
- Guides de bon usage, recommandations
- Exemples : AD chez l’enfant et l’adolescent (ANSM 2008), Schizophrénies (HAS 2007)
Différentes tendances pour PEC psy
Psychanalyse
Prescription médicamenteuse
Thérapie cognitivo-
comportementale
Consensus?
Documentation du hors AMM
Recommandations et pratiques à l’étranger
Comparaison internationale de la prévalence des psychotropes
chez l’adolescent
- Proportion variable : 1,5 à 5 fois selon pays (européens et USA)
- France : 2,2 à 3,3% (selon études)
- Du même ordre en Allemagne, Hollande et Grande-Bretagne
- Plus élevée aux USA : 6,7%
« Guidelines » : références anglo-saxonnes
- FDA (Food and Drug Administration) : agréments officiels « standards » = preuve d’efficacité clinique et
sécurité chez l’enfant et l’adolescent
- Ex Antipsychotiques : AMM plus tôt
- Recommandations :
Publications : études, guidelines, etc., surtout étrangères
- Prise en charge médicamenteuse plus précoce aux USA Vision différente
Documentation du hors AMM
Apports des pratiques étrangères
Documentation, justification scientifique :
- Etudes sur populations cibles, résultats concrets, recul
- Ex : Valproates, antipsychotiques à action prolongée (observance, prévention
rechutes)
Critique du modèle américain
Remise en question des classifications des maladies mentales
Psychotropes
Pharmacodépendance
(BZD)
Croissance et maturation sexuelle
(ISRS)
Effets cardio-vasculaires
(Tricycliques) Effets neurologiques
(sédation, SEP)
(Antipsychotiques)
Effets métaboliques (prise de poids, dyslipidémies)
(Antipsychotiques, normothymiques)
Effets endocriniens (hyperprolactinémie,
diabète)
(Antipsychotiques)
Nécessité de mise en place d’un bilan initial et suivi
Ado :
développement
physique et
neurobiologique
• Critique du modèle américain (suite)
Impact de l’utilisation des psychotropes chez l’adolescent
Documentation du hors AMM
Documentation du hors AMM
Avant de prescrire
• Pas d’alternative thérapeutique avec AMM
• Justification, documentation scientifique
• Information au patient et aux parents : choix, bénéfices attendus, risques éventuels consentement
Au moment de
prescrire
• Mention dans le dossier : argumentation clinique, information et consentement des parents
• Attention au stade pubertaire du patient : choix du psychotrope, adaptation de la posologie
Après avoir prescrit
• Suivi clinique et biologique
• Conduite à tenir
Documentation du hors AMM
Perspectives
Pour la pharmacie
Pour le CCA
Documents d’aide à l’analyse
pharmaceutique : Tableaux de résumé des RCP des
psychotropes,
Psychotropes ayant une AMM chez < 18 ans,
Posologies prescrites au CCA,
Evolution des pratiques, etc.
- Etat des lieux des pratiques (EPP)
- Axes d’amélioration : Documentation et traçabilité des prescriptions
hors AMM,
Fiche de consentement,
Ateliers du médicament,
Lien avec les autres services et la ville
Conclusion
Enquête au CCA en 2011
Evaluation des pratiques
- Nombreuses données, pas toutes analysées
- 129 patients, 11 à 18 ans
- 32 psychotropes prescrits
- Respect des posologies
- Hors AMM :
Âge : 36,6%
Âge + indication : 48,4%
Difficulté à « poser » un diagnostic
Peu d’essais cliniques, peu de données chez l’adolescent
Nécessité d’études supplémentaires
Conclusion
Sujet d’actualité controversé
Etude complexe
- Définition de l’adolescence
- Peu de données concernant cette population : réglementaire, PK/PD, essais cliniques
- Interprétation : données des RCP, diagnostics
Notion d’éthique : balance bénéfice/risque
Mise en place d’un traitement : pose d’un diagnostic, d’une étiquette?
Documentation du hors AMM et renfort des liens avec la famille et les
services extérieurs
Je vous remercie pour votre attention!