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Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

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Les vaccins antiméningococciques R Teyssou. Historique du développement des vaccins. Entre 1900 en 1940, vaccin bactérien entier tué En 1930, utilisation de filtrats de culture de N.meningitidis En 1940, Sherp et Rake montrent que des sérums de - PowerPoint PPT Presentation

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Page 1: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

Les vaccins antiméningococciques

R Teyssou

Page 2: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

Historique du développement des vaccins

Entre 1900 en 1940, vaccin bactérien entier tué

En 1930, utilisation de filtrats de culture de N.meningitidis

En 1940, Sherp et Rake montrent que des sérums de

chevaux immunisés avec des polysaccharides capsulaires

protégent les souris. Cependant, ces polysaccharides

apparaissent peu immunogènes chez l’homme

Page 3: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

En 1960, Gotschlich (Walter Reed Army Institute) développe

une technique de purification permettant, d’obtenir des

polysaccharides de haut poids moléculaire, immunogènes

chez l’homme

Cependant deux problèmes persistent: Les vaccins polysaccharidiques sont peu immunogènes

chez le jeune enfantAbsence de vaccins contre le sérogroupe B

Développement de vaccins conjugués et nouvelles approches

pour développer un vaccin efficace contre le sérogroupe B

Page 4: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

Les vaccins polysaccharidiques

- Non-conjugués - Conjugués

Page 5: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

Les vaccins polyosidiques

les vaccins disponibles sont A/C, A/C/W135 et A/C/Y/W135. Ils contiennent 50g de chacun des polyosides lyophilisés

Page 6: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

• Immunogénicité

Parce qu’ils sont « thymo-indépendant » les polyosides ne sont parfaitement immunogènes qu’après 2 ans. L’immunogénicité des vaccins polyosidiques augmente avec l’âge

Les adultes développent une immunité protectrice 7 à 10 jours après l’injection. Le taux maximum d’anticorps est atteint après 2 à 3 semaines

La durée de l’immunité protectrice a été estimée à 4 ans chez l’adulte. Chez l’enfant, elle est de plus courte durée et dépend de l’âge auquel est effectué la vaccination

Page 7: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

Une réponse faible au polyoside C peut être observée à tous les âges après une re-vaccination

Cette réponse faible est plus souvent observée chez les nouveaux nés et les jeunes enfants qui ont reçu des doses répétées de vaccin polysaccharidique Ce type de réponse a également été observé chez l’adulte Les conséquences cliniques de ce phénomène ne sont pas connues

Page 8: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

• Efficacité vaccinale

De nombreuses études d’efficacité clinique chez les sujets de 2 à 30 ans ont montré qu’elle était de 80 à 100% pour les polyosides A et C.

l’efficacité vaccinale pour le polyoside C est dépendante de l’âge. Elle décroît après la vaccination l’efficacité clinique du polyoside A est supérieure. Elle décroît également très rapidement chez le jeune enfant après vaccination l’efficacité vaccinale des vaccins Y et W135 est peu détaillée dans la littérature

Page 9: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou
Page 10: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

• Efficacité vaccinale

De nombreuses études d’efficacité clinique chez les sujets de 2 à 30 ans ont montré qu’elle était de 80 à 100% pour les polyosides A et C.

l’efficacité vaccinale pour le polyoside C est dépendante de l’âge. Elle décroît après la vaccination l’efficacité clinique du polyoside A est supérieure. Elle décroît également très rapidement chez le jeune enfant après vaccination l’efficacité vaccinale des vaccins Y et W135 est peu détaillée dans la littérature

Page 11: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

• Portage et immunité collective

L’efficacité sur la colonisation: 2 situations

Communautés fermés: effet sur la diffusion épidémique Population d’enfants et d’adultes: peu ou pas d’effet

Pas d’impact sur l’immunité collective

Page 12: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

• Effets indésirables

Vaccins extrêmement bien tolérés

Réactions locales Réactions allergiques : 1 pour 10 000 doses Réactions anaphylactiques : 1 pour 1000 000 Très rares cas de syndrome de Guillain-Barré rapportés

Page 13: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

nn

glucose

rhamnose

galactose

ribitol phosphate

protein

spacer

Polysaccharideseul

Polysaccharideconjugué

Adapté de:La Recherche

297, Avril 1997

Les Vaccins conjugués

Page 14: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

Source: NE Rosenstein – N. Engl. J. Med. 2001

Page 15: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

Le seul conjugué disponible à l’heure actuelle est le vaccin C. Toutes les préparations contiennent 10 g de polyoside. En fonction des fabricants, il est conjugué soit à l’anatoxine tétanique soit à l’anatoxine diphtérique

Un vaccin tétravalent A/C/Y/W135 conjugué est en cours d’enregistrement aux États-Unis

En 2001, la fondation « Bill and Melinda Gates » a lancé un projet pour le développement d’un vaccin A conjugué pour l’Afrique. Deux organisation sont en charge de ce projet: l’OMS et PATH (Program for Applied Technology in Heath)

Page 16: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

• Immunogénicité

Vaccins thymo-dépendants

Immunogènes après 2 ou 3 doses chez l’enfant de moins de un an. L’amplitude de la réponse après 2 doses est comparable à celle observée après une dose de vaccin polysaccharidique chez l’adulte

Immunogène après une dose chez l’enfant de plus de un an, chez l’adolescent et l’adulte

Page 17: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

10 000

1000

100

10

1

1/GM

T

Vaccin conjuguéEnfant < 1 an

1 dose 2 doses 3 doses 1 dose

Vaccin polysaccharidique

Adulte

Adapté de “Vaccines, Plotkin 4th edition

Anticorps bactéricides chez des enfants anglais vaccinés avec le vaccin conjugué C (Wyeth) à 2, 3 et 4 mois.

Page 18: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

L’expérience anglaise

Page 19: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

Group B Group C Autres sérogroupes Non groupables TOTAL

1994/1995 871 307 51 11 1,240

1995/1996 872 618 65 0 1,555

1996/1997 1,060 753 86 422 2,321

1997/1998 1,099 775 112 308 2,294

1998/1999 1,400 954 103 320 2,777

1999/2000** 1,627 889 148 133 2,797

58% 32% 5.3% 4.7% 100%

England & Wales - 1994 to 1999 (mid-year totals)Laboratory reports* of N. meningitidis by Serogroups

PHLS Meningococcal Reference Unit. Last Updated: 31 August 2000.

*From 1996/1997 data includes PCR confirmed reports in addition to culture confirmed isolates. **Provisional data.

Page 20: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

Noah N. PHLS-Surveillance of bacterial meningitis in Europe.

*Incomplete data for 1999, only 1st to 3rd quarter.

0

1

2

3

4

5

6

7

8

1994 1995 1996 1997 1998 1999*

incidence per 100,000

inhabitants

1-4yrs 5-9yrs 10-14yrs 15-19yrs 20-24yrs

England & Wales - 1994 to 1999

Serogroup C estimated incidence of lab-confirmed cases

Incidence per 100,000 population

Page 21: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

Nombre total de décès dus aux sérogroupes B et C – UK – 1994-1999

Page 22: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

Programme de vaccination en Grande-Bretagne

1999: mise en place de la vaccination méningococcique Cen utilisant le vaccin conjugué

3 doses à 2, 3 et 4 mois et doses de rattrapage chez les sujets de 5 mois à 17 ans

Campagne de presse + sensibilisation des médecins

15 millions d’enfants vaccinés en 12 mois

Page 23: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

England & Wales : impact of the vaccination programme

Laboratory reports of serogroup C meningococcal diseases

Cumulative casesaged 15 to 17 years old

PHLS Meningococcal Reference Unit.

Cases confirmed by culture and/or PCR.

Page 24: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

Réduction des cas confirmés de méningite duesau séroroupe C en1999 et 2001

Source: Balmer P, 2002

19992001

Source : PHLS

Page 25: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

Nombre de décès causés par le serogroupe Cen Angleterre (1999–2001)

Source : PHLS

Page 26: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

2 à 4 mois 3 doses 93% (67,99) -81% (-7430,71)

5 à 11 mois 2 doses 87% (11,99) 82% (-8,97)

1 à 2 ans 1 dose 88% (65,96) 61% (-327,94)

3 à 4 ans 1 doses 98% (91,100) 93% (78,98)

11 à 16 ans 1 dose 96% (90,98) 90 (77,96)

Population vaccinée

Nombre dedoses

Efficacitéau cours de

la 1ère année Efficacité

après deux ans

Évolution de l’efficacité vaccinaleAdapté de L Trotter et al. Research letters - 2004

Page 27: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

Impact sur le portage : réduction de 67% du portage chez les étudiant de 15 à 17 ans après la mise en place de la vaccination

Immunité collective estimée chez les enfants non vaccinés: 67%

Absence de problème de réponse faible liée au sérogroupe C

Effets indésirables rares un effet indésirable pour 2875 doses distribuées une réaction allergique pour 500 000 doses

Page 28: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

Switch ou Remplacement ?

Page 29: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

Table 2. Worldwide molecular epidemiology of Neisseria meningitidis

ST1 complex ET2 complex Serogroup Serotype/serosubtype Geographic source

ST-1 Subgroup I/II Subgroup V

A 4,21:P1.10

4,21:P1.7,10 Global (Russia,

China)

ST-5 Subgroup III A 4,21:P1.20,9 Global, current

epidemics in Africa

ST-4 Subgroup IV A 4,21:P1.7 Africa

ST-32/33 ET-5 B, (C) 15:P1.16; 15:P1.3;

4:P1.15; 4:P1.19,15; and many others

Global

ST-11 ET-37 C, B, W135, (Y) 2a:P1.5,2; 2a:P1.5,y Global

ST-23 Cluster A3 B, Y (C, W135) 14 North America, Asia

ST-8 Cluster A4 B, C 2b:P1.2; 2B:P1.3 The Americas,

Europe, South Africa

ST-41/44 Lineage III B 4:P1.4 Europe, Oceania

1 ST, Sequence type complex 2 ET, electrophoretic type complex

Adapted from Caugant DA. APMIS 1998;106:505-25

Page 30: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

B2aP1-2,5

2aP1-2,5

C

Antibodies (local pressure giving a selective advantage)

Recombinaison des gènes codant pour la capsule

SwitchDiapositive fournie par JM Alonso, Institut Pasteurde Paris

Page 31: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

• La campagne vaccinale a eu un impact majeur sur la répartition des sérogroupes

• Mais le nombre de souches B ST-11 n’a pas progressé

Source : PHLS

Page 32: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

Le sérogroupe B: un nouveau défi

Page 33: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

AFRICAN MENINGITIS BELT

2003-2004(n=341)

W-13520%

A79%

Other SG, NG1%

UNITED STATES2002

(n=200)

Y26%

C25%

B36%

Other SG, NG13%

Canada 2001(n=306)

W-1353%

Y10%

C59%

B28%

WESTERN EUROPE 2002(n=4,106)

A0,1%

C29%

Other SG, NG1%

B64%

W-1354%

Y2%

AUSTRALIA 2002(n=393)

C41%

NG0,5%

B53%

Y2,5%

W-1352,3%

SG, serogroup; NG, non groupableRefs 11-12, 14-16, 18-19, 23, 26-28, 31-32

CHILE 2003(n=194)

C13%

B80%

W-1353%

Y4%

RUSSIA 2002

B27%

A48%

C23%

Other SG, NG2%

ARGENTINA 2001(n=231)

C42%

B51%

Other SG7%

SOUTH AFRICA2003

(n=264)

Other SG, NG1%W-135

9%

B29%

A34%

C11%

Y16%

COLOMBIA 2002(n=30)

C17%

B80%

Y3%

Worldwide distribution of Neisseria meningitidis serogroups in the early 2000’s

TAIWAN 2001(n=43)

A

5%

Y

19%W-135

41%

C

2%

B

33%

SINGAPORE 2002(n=13)

Y

8%

NG

15%

B

46%

A

8%

W-135

23%

THAILAND 2002(n=24)

A

4%

NG

4%

B

75%

C

17%

NEW ZEALAND 2003(n=362)

C12%

B85%

W-1351,9%

Y1,4%

Page 34: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

14,0

5,9

2,01,2

2,1

0,7 0,2 0,2 0,2

16,7

5,5

1,50,9

1,70,6 0,2 0,3 0,2

0,0

2,0

4,0

6,0

8,0

10,0

12,0

14,0

16,0

18,0

<1 yr 1-4 yrs 5-9 yrs 10-14yrs

15-19yrs

20-24yrs

25-44yrs

45-64 rs 65+ yrs

Age group

Incidence rate per 100,000

1999 2000

Données EU-IBIS sur l’incidence du sérogroupe Ben fonction de l’âge en Europe

Page 35: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

Pourquoi le sérogroupe B est différent

Le polyoside B est peu immunogène, même lorsqu’il est couplé à une protéine porteuse

Il existe une homologie structurale entre le polysaccharide B et l’acide sialique présent dans les tissus fœtaux et adultes Risque de tolérance immunitaire Risque de phénomènes autoimmuns

D’autres approches sont possibles et doivent être développées

Page 36: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

1-2

Capsule: 13 sérogroupes

PorB: sérotypes

PorA: séro-soustypes

Pili

Lipopolysaccharide:immunotypes

Anticorps

Diversité antigénique de N. meningitidis

B:15:P1.7,16:L3,7,9

TbpATbpB

Page 37: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

Vaccins utilisant l’antigène capsulaireUtilisé conjugué à:

– Anatoxine tétanique : problème de tolérance– rPorB OMP : essais cliniques en cours

Vaccins utilisant le LPS12 différents immunotypes mais régions conservées Le LPS est immunogèneToxicité importanteDétoxication obligatoire

Page 38: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

Les vaccins préparés à partir des protéines de membrane externe

Page 39: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

Table 2. Worldwide molecular epidemiology of Neisseria meningitidis

ST1 complex ET2 complex Serogroup Serotype/serosubtype Geographic source

ST-1 Subgroup I/II Subgroup V

A 4,21:P1.10

4,21:P1.7,10 Global (Russia,

China)

ST-5 Subgroup III A 4,21:P1.20,9 Global, current

epidemics in Africa

ST-4 Subgroup IV A 4,21:P1.7 Africa

ST-32/33 ET-5 B, (C) 15:P1.16; 15:P1.3;

4:P1.15; 4:P1.19,15; and many others

Global

ST-11 ET-37 C, B, W135, (Y) 2a:P1.5,2; 2a:P1.5,y Global

ST-23 Cluster A3 B, Y (C, W135) 14 North America, Asia

ST-8 Cluster A4 B, C 2b:P1.2; 2B:P1.3 The Americas,

Europe, South Africa

ST-41/44 Lineage III B 4:P1.4 Europe, Oceania

1 ST, Sequence type complex 2 ET, electrophoretic type complex

Adapted from Caugant DA. APMIS 1998;106:505-25

Page 40: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

Action de détergents sur la cellule bactérienne

Obtention de vésicules (OMV) contenant PorA, PorB et LPS Finlay Institute Vaccine : OMV B:4:P1.15

NIPH Vaccine : OMV B:15:P1.7,16

Ces vaccins ont été testés au cours d’essais d’efficacité clinique depuis les années 80s

Page 41: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

Résumé des essais cliniques publiés

VaccineComposition

2 doses

Age Group Efficacy(95%CI)

Size of trial

B :4 :P1.15+ C PS

3-23 mos24-47 mos

4-7 yrs

-37% ( -100- 73)47% ( -72- 84)74% ( 16 - 82)

2 400 000Sao Paolo

B :15 :P1.3+ C PS

1-4 yrs5-21 yrs

-39% (-100- 77)70% (3-93)

40 800Chile

B :15 :P1.7,16 14-16 yrs 57% (28-NR) 171 800Norway

Extracted from Jodar et al, THE LANCET, vol 359, April 27, 2002

Page 42: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

Protection et spécificité

• Bactericidal antibody titers of sera from volunteers immunized

with 3 doses of the NIPH OMV vaccine (P1.7,16)

Serosubtype % > 4-Fold Ab response infants children adults

P1.7,16 98 98 96

P1.15 2 24 46

P1.3 12 35 60

Extracted from Jodar et al, THE LANCET, vol 359, April 27, 2002

Page 43: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

…. En résumé,

Les vaccins OMV sont bien tolérés

Ils protègent les enfants de plus de 4 ans, avec un taux d’efficacité acceptable

Ils sont, en particulier chez l’enfant, spécifiques de séro-soustype

Ils peuvent donc répondre à un besoin de santé publique local (souche épidémique stable)

Ils ne représentent pas une approche « universelle B »

Page 44: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

Meningococcal disease isolate serogroup and dominant subtype, New Zealand, 1999 - 2003

Source: Martin D, McDowell R. The Epidemiology of Meningococcal Disease in New Zealand in 2003. Report prepared for the Ministry of Health by the Institute of Environmental Science and Research Limited (ESR). Wellington: Ministry of Health. July 2004.

Page 45: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

Autres antigènes utilisés dans les approches protéiques

Transferrin-binding protein complex (TbpA-TbpB) induit la

production d’anticorps bactéricide dans les modèles animaux

Danve et al, 1993, Vaccine 11, 1214-1220

TbpB représente la partie importante du complexe

Lissolo et al, 1995, Infect Immun 63, 884-890

La protéine TbpB recombinante (rTbpB) induit la production à haut niveau d’anticorps chez la souris

Rokbi et al, 1995, FEMS Microbiol Lett 321, 277-283

Page 46: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

Essai clinique phase I avec Tbp conduit en 1997

le vaccin est bien toléré et immunogène chez l’adulteprésence d’anticorps bactéricides chez 2/11 sujets

Un autre essai clinique en 2000 avec une autre souche bactérienne

le vaccin est bien toléré et immunogène chez l’adulteCependant, dans cet essai des anticorps bactéricides étaient très rarement obtenus

NspA : une autre protéine – pas de publication à ce jour

Page 47: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

L’approche génomique

Patent Filing

Genome sequence

Molecular biology

Cloning,Expression

Biochemistry

Culture,Purification

ScreenAnimal modelsImmunizationChallenge….

Computational

Selection of ORFs

2158 0RFs

Page 48: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

Références

Pizza M. et al, Science 2000, 287: 1816-20 Poolman and Berthet, Vaccine, 2002, 20 : S24-S26

Différentes stratégies d’utilisationApproche sous-unitaireAntigène sur-exprimé chez une souche de N.

meningitidis + préparation d’OMV

Page 49: Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

Conclusion

Vaccins polysacchariques vs. vaccins conjugués

Efficacité chez l’enfant Durée de protection Portage/Transmission Réduction d’incidence chez les non-vaccinés

Vaccin B

Approche classique Approche protéique LPS Approche génomique

Diversité génétique et pression vaccinale