lesão pulmonar induzida por ventilação ventilator-associated lung injury (vali)
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Lesão pulmonar induzida por Lesão pulmonar induzida por ventilaçãoventilação
Ventilator-associated lung injury (VALI)
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Resumo
• Ventilação mecânica indispensável ao suporte de vida de pacientes com falha respiratória
• Efeitos adversos
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Efeitos Adversos
• Aumento risco pneumonia• Diminuição performance cardíaca• Dificuldades associadas sedação e
paralisia
• Aplicação de pressão
VALI (ventilator-associated lung injury )
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• VALI preoucupante em pacientes com a forma mais severa de lesão pulmonar
ARDS (Acute Respiratory Distress Sindrome)
• Nos doentes com ARDS:
VALI mortalidade
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ARDS
Lesão/Doença
Capilares alveolares libertam excesso líquido para alvéolos
•Alteração propriedades físicas pulmão
•Dificuldades nas trocas
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Ventilação Mecânica
1. Fase inspiratória
2. Mudança de fase inspiratória para expiratória
3. Fase expiratória
4. Mudança de fase expiratória para inspiratória
• pressão positiva para insuflar pulmões
• Pode conter pausa inspiratória
• esvaziamento pulmões forma passiva
• mantem-se ligeira pressão positiva no final (PEEP)
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Estratégia de Pesquisa e Critério Selecção
• Artigos língua inglesa publicados na pubmed nos últimos 20 anos
• A revisão dos resultados da pesquisa e dos artigos foi feita de forma não sistemática
• Foi dada prioridade a artigos publicados em jornais com factores de maior impacto
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Ventilação Protectiva em pacientes com ARDS
• Exame internacional mostrou que pacientes com ARDS eram ventilados com volume corrente de pelo menos 10 mL/Kg ( em descanso, normal = 7 mL/Kg )
• Previne atelectasia mas aumenta PaCO2
• Não são bem conhecidos efeitos hipercapnia
• 1990 estudo não randomizado mostrou baixa percentagem de mortes em pacientes com ARDS devido a hipercapnia
• Devido a falta de dados em 1993 conferência consensual recomendou 5-7 mL/Kg
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• Efectuaram-se estudos nos quais se comparam estrágias ventilatórias protectivas e convencionais
• Convencionais - valores acima dos limites
• Tirando “ARDS Network” nenhum estudo foi eficaz em demonstrar diferenças nas taxas de mortalidade das duas estratégias
Ventilação Protectiva em pacientes com ARDS
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“ARDS Network”
• Fornece dados mais convincentes dos benefícios da utilização volume corrente baixo
• Foram utilizados 861 pacientes
• Estudo com valores mais baixos de volume corrente (6.2 ml/Kg)
• Estudo com maior diferença entre grupo protectivo e e grupo convencional
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Ventilação Protectiva vs Convencional
Stewart (n=120) Brower (n=52) Brochard (n=116) ARDS network (n=861)
VariáveisProtect Conv Protect Conv Protect Conv Protect Conv
Volume Corrente alvo (mL/Kg)<8 10 a 15 5 a 8 10 a 12 6 a 10 10 a 15 6 12
Volume Corrente médio utilizado (mL/Kg)
7.2 10.8 7.3 10.2 7.1 10.3 6.2 11.8
Pressão alvo (cm H2O)<30 50 <30 45 a 55 <25 <60 <30 <50
Pressão média utilizada (cm H2O)20 28.6 24.9 30.6 24.5 30.5 26 37
PEEP ( cm H2O)9.6 8.0 0 0 9.6 8.5 8.1 9.1
Mortalidade50 47 50 46 46.6 37.9 31 39.8
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• Apesar de estratégias protectivas os pulmões lesados continuam a ser danificados pela ventilação mecânica
• Volutrauma – distenção excessiva
• Atelectotrauma – repetida abertura e colapso dos alvéolos
• Biotrauma – Inflamação pulmonar e sistémica causada pela libertação de mediadores de infecção face ao dano causado pela ventilação mecânica
• Efeitos tóxicos do oxigénio – Oxigénio em elevadas concentrações ( pouco conhecido o efeito )
• Barotrauma – elevadas pressões
Mecanismos VALI
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Biotrauma
• Em pacientes com ARDS a gravidade do dano pulmonar deve-se em grande parte a factores não-pulmonares como hipotensão sistémica e disfunção de orgãos que não os pulmões
• Porque VALI aumenta mortalidade em pacientes com ARDS?
• Ranieri e seus colaboradores foram investigar
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Estudo Ranieri
• 44 pacientes com ARDS distribuídos entre estratégia protectiva e estratégia de controlo
• Analisou-se o efeito das estratégias nas concentrações de citoquinas ( proteínas usadas pelo sistema imunitário como forma de comunicação +citoquinas = infecção )
• Grupo protectivo com concentrações significantemente mais baixas de citoquinas
• “ARDS Network” demonstrou que grupo controlo possuía menos interleucina 6 (citoquina produzida por leucócitos)
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Conclusão Ranieiri
• Produção pulmonar de mediadores inflamatórios tende a aumentar o dano pulmonar
• Passagem destes agentes para circulação sistémica pode contribuir para a falência de diversos orgãos
• Não são bem claros quais os factores responsáveis nem como actuam
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Ventilação mecânica
Pulmão CoraçãoPneumonia associada à ventilação
VALI
Biotrauma
Pneumothorax
Pneumomediastinum
Sepsis
- Perfusão dos orgãos
- CO (output cardiaco)
- DO2 (oxigen delivery)
Falência dos Orgãos
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Pulmão danificado e sua predisposição para a VALI
• Surfactante de pacientes com ARDS menos eficaz na redução da tensão superficial e no aumento da histerésis
Contribui para VALI e agravamento ARDS
+ Atelectasia
+ Edema
- Defesa local
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• + Atelectasia - volume corrente
• Volume corrente calculado segundo o peso
Danos VALI
• Células pulmão alteram morfologia e fisiologia
• fibrose pulmão mais rígido VALI
Resposta a novos danos
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Patologia celular do VALI
As forças mecânicas aplicadas durante a ventilação podem danificar o pulmão em duas maneiras:
• Através do rompimento físico de tecidos e células
• Através da activação de respostas citotóxicas ou proinflamatórias.
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Ruptura Física: Falência por Pressão (stress failure)
• A membrana extremamente fina dos capilares alveolares ( 0.2-0.4 µm) expõe os capilares a uma pressão nas paredes bastante elevada, determinada pela razão entre a tensão nas paredes e a sua espessura.
• Em coelhos, a falência por pressão ocorre a pressões transmurais dos capilares de pelo menos 40 mm Hg.
• A barreira sangue-gás é mais susceptível à falência por pressão quando utilizados volumes pulmonares altos, provavelmente devido ao aumento das forças que actuam nos capilares pulmonares.
• Utilizando uma pressão máxima de 30 cm H20 em pulmões de coelhos isolados, a utilização de pressões pulmonares elevadas levou ao aparecimento de edemas e hemorragias com maior gravidade.
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Activação mecânica das vias metabólicas celulares
• Forças físicas como o estiramento desempenham um importante papel nos processos fisiológicos no pulmão.
• A mecanotransducção é um processo central neste mecanismo.
• Existe actualmente boas provas de que as vias de comunicação activadas pela ventilação lesiva desempenham um papel importante no VALI
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Activação mecânica das vias metabólicas celulares
• Resultados de vários estudos com pulmões isolados e animais com pulmões danificados mostraram que a ventilação lesiva está associada à libertação de mediadores pró-inflamatórios, incluindo tromboxane B2, factor activante de plaquetas e várias citoquinas.
• Esta resposta inflamatória humoral precede a lesão histológica e parece ser mediado maioritariamente pelas vias do estiramento, ao invés de ser uma reacção inflamatória não específica à lesão.
• A VALI pode ser atenuada nos coelhos pela administração de anticorpos para o factor de necrose tumoral-α, ou pela administração de um antagonistas do receptor da interleucina-1.
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Activação mecânica das vias metabólicas celulares
• Em animais com VALI, os leucócitos são recrutados para os pulmões e posteriormente activados.
• A diminuição de surfactante leva ao aumento dos granulócitos e o
recrutamento é mais marcante nos estudos de longa duração.
• O estiramento cíclico de células endoteliais in vitro aumenta a adesão dos monócitos, fornecendo um mecanismo pelo qual o estiramento do pulmão pode causar inflamação local.
• Aparte dos efeitos pro-inflamatórios da ventilação lesiva, aumentar a pressão intra-alveolar aumenta o tempo de passagem dos leucócitos pela circulação pulmonar, e assim aumenta a probabilidade de interacção com o endotélio.
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Activação mecânica das vias metabólicas celulares
No entanto, nem todas as descobertas suportaram o modelo de libertação de mediadores pro-inflamatórios induzidos pela ventilação mecânica:
• O papel do factor de necrose tumoral-α que foi suportada pelo modelo do rato ex-vivo de Tremblay et al. foi contestado por estudos em que os pulmões dos ratos foram sujeitos a VALI.
• O papel dos mediadores inflamatórios na iniciação e propagação do VALI
continua desconhecido.
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Efeito do Estiramento das células pulmonares
• As células pulmonares residentes e as suas membranas basais formam o esqueleto do parenquima pulmonar, que permite estas células sentir o estiramento através da sua ligação às células vizinhas.
• O epitélio alveolar e as células endoteliais pulmonares produzem um arsenal de mediadores inflamatórios com efeitos directos, entre os quais as quemoquinas que recrutam leucócitos.
• Ambos os tipos de células provavelmente modulam o VALI.
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Efeito do Estiramento das células pulmonares
• Dado que os efeitos da sobre-distensão são claramente negativos, o efeito do estiramento patológico provavelmente não encoraja a proliferação das células tipo-2 nem a produção de surfactante.
• Sabe-se também que o estiramento mecânico da monocamada de células A549 aumenta a secreção de agentes pro-inflamatórios em pacientes com ARDS, entre eles a interleucina 8.
• Num estudo com células pulmonares fetais de ratos verificou-se a libertação de MIP2, o que leva à produção de factor de necrose tumoral-α pelas células tipo-2, o qual pode causar uma resposta exagerada à sobredistensão.
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Mecanotransducção
Os meios pelos quais os estímulos mecânicos são convertidos em sinais químicos que afectam a função celular não são bem conhecidos.
A falência por pressão das células da membrana pode ocorrer a níveis baixos de estiramento, levando a um efeito pro-inflamatório sem a utilização de uma via de mecanotransdução caso:
• Sejam libertados mediadores pré-formados
• Exista uma resposta inflamatória ao citoplasma libertado
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Canais iónicos activados por estiramento
• Forças mecânicas podem afectar a permeabilidade da membrana das células a vários iões, reflectindo a actividade dos canais iónicos sensíveis ao estiramento.
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Vias extracelulares entre a matriz, integrina e o citoesqueleto
A integrina actua como mecano-transdutor:
• Quando se dá a sua agregação a locais de adesão focal.
• Quando liga fisicamente a matriz
extracelular ao citoesqueleto
• Através das suas vias de transdução
de sinal
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Vias extracelulares entre a matriz, integrina e o citoesqueleto
• As integrinas são moléculas de adesão presentes na membrana celular.
• Resultados de estudos mais recentes mostram que para a transdução mecânica ocorrer, a integrina tem que estar na presença de ligantes específicos.
• A tensão mecânica leva a activação de ligantes específicos da integrina.
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Junções Intercelulares
A adesão intercelular no epitélio alveolar é feita por:
– Junções comunicantes (“gap junctions”)
– Junções aderentes
– Desmossomas
A expressão da proteína conexina (constituinte das junções comunicantes nas células de tipo-2 de rato), é modulada pela matriz proteica fibronectina, que é abundante no espaço aéreo após lesão alveolar.
Esta expressão é outro mecanismo pelo qual o epitélio alveolar saudável e lesado podem responder de maneiras diferentes à sobredistenção.
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Regulação durante e após a transcrição
A força mecânica pode afectar a expressão genética a vários níveis :
• Pela alteração de genes imediatos que codificam proteínas relacionadas com factores de transcrição e transducção de sinal
• Conduz ao desdobramento das moléculas de restrição de DNA
• Modula o tamanho do poro nuclear
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Perspectivas para a Farmacoterapia
• Objectivo: Utilizar o conhecimento dos mecanismos do VALI, bem como a elaboração de tratamentos efectivos para bloquear a mecanotransducção para ajudar na diminuição do número de mortes de pacientes com ARDS sujeitos a ventilação.
• Após uma lesão a matriz extracelular muda, o que pode induzir a expressão de algumas proteínas de adesão, que por sua vez podem vir a bloquear anticorpos.
• Assim, temos como alvo ideal para a intervenção os receptores da superfície da célula que são induzidos durante a lesão pulmonar, e que são iniciadores nas vias da mecanotransdução
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Perspectivas para a Farmacoterapia
Através da regulação da expressão de mediadores do VALI, como o factor de
necrose tumoral-α.
Através da diminuição da amplitude da resposta inflamatória à sobre-
distensão
Interferências nas vias de comunicação da mecanotransdução.
Por exemplo através dos agentes que atenuam a lesão pulmonar (podem afectar o processo da VALI indirectamente)
Diminuição do VALI
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Conclusões e Perspectivas Futuras
A produção de mediadores inflamatórios como resultado da estimulação mecânica das células pulmonares podem contribuir para o VALI, podendo entrar em larga escala na circulação sistémica e levar à falência múltipla de órgãos e consequentemente a morte.
Causas para o aparecimento do VALI nos pulmões danificados:
• O baixo volume alveolar acessível
• A tendência para o recrutamento e desrecrutamento
• A necessidade de concentrações elevadas de oxigénio na inspiração
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Conclusões e Perspectivas Futuras
• A ventilação protectiva é o único tratamento ou medida de suporte que afecta os resultados em pacientes com ARDS.
• Com algumas excepções, por exemplo pacientes que apresentem outras doenças que iriam ser agravadas com hipercapnia, diminuir o volume corrente da ventilação devia ser usado frequentemente para pacientes com lesões pulmonares.
• . Assim, existe um novo standard de ventilações pulmonares protectivas contra o qual devem ser testadas novas modalidades de suporte, como por exemplo:– Ventilação a alta-frequência, – Ventilação líquida parcial – Oxigenação extracorporal da membrana
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Conclusões e Perspectivas Futuras
Estudos clínicos desenhados para aumentar as trocas gasosas em pulmões danificados que falharam no aumento da sobrevivência, podem conferir benefícios se usados em conjugação com a ventilação a volume corrente baixo. Entre elas:
• Inalação de óxido nítrico • prone positioning (posicionar o paciente de face para baixo)• Renovamento do surfactante
O resultado desde grande avanço é que agora podemos fixar um volume corrente e limitar a pressão das vias aéreas em pacientes com ARDS, sabendo que isto irá dar-lhes as melhores hipóteses de sobrevivência
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Conclusões e Perspectivas Futuras
• Os mecanismos que sentem e convertem a tensão mecânica excessiva em mediadores citotóxicos e pro-inflamatórios está a começar a ser compreendidos.
• A identificação dos principais intervenientes a nível celular e molecular pode levar à identificação de alvos de tratamento, que irão permitir a prevenção do VALI e melhorar os resultados dos pacientes com ARDS.