L'essai de non infériorité

Michel Cucherat

Faculté de médecine Lyon Laennec

Utilisation d’un nouveau traitement

Un nouveau traitement est utilisé en remplacement d'un traitement de référence quand il représente un progrès thérapeutique

Progrès thérapeutique– efficacité supérieure– efficacité équivalente mais avantages sur d’autres plans

(praticabilité, effet secondaire, coût)

Utilisation de l’équivalence

Les avantages justifiant une recherche de l’équivalence sont, entre autres :– Plus grande facilité d’utilisation– Une meilleure tolérance– Désescalade– Coût inférieur

Ces avantages justifient l'adoption du nouveau traitement – même si son efficacité n’est pas supérieure à celle du traitement de

référence– à condition qu’il ne soit pas plus mauvais– non infériorité, équivalence

Essai 1: 2000 patients, 89 événements dans chaque groupe. Que conclure?

Essai 2: 2000 patients, 300 événements dans chaque groupe. Que conclure?

M Lièvre 2002

RR10.9 1.1 1.2 1.3 1.40.80.7

Essai 1

Essai 2

1.00 [0.76, 1.32]

1.00 [0.88, 1.14]

Essais d’équivalence :Situation du problème

Équivalence stricte

0.0

démonstration de DR=0

largeur IC nulle

Nombre de sujets infini

DR

Essai de non infériorité clinique

Principe– accepter un nouveau traitement même s'il n'est pas plus efficace

que le traitement standard– car il présente des avantages sur d'autres points– à condition qu'il n'entraîne pas une perte d'efficacité supérieure à

une certaine limite

Seuil de non infériorité– seuil "d'équivalence"– delta

Principe statistique

On cherche à exclure avec un "degré de certitude" élevé (95%) que la perte réelle d'efficacité soit supérieure à la perte consentie

nouveau T > T standard 1

IC unilatéral à 95%

Seuil

Essai A

Essai B

nouveau T < T standard

Seuil de non infériorité

La conclusion de l'essai dépend du seuil choisi

La valeur du seuil est un élément crucial

nouveau T > T standard 1

IC unilatéral à 95%

S1

nouveau T < T standard

S2

Intervalle d’équivalence

0.0DR

0.05-0.05

Equivalence

Non équivalence Non équivalence

+ delta- delta

Nouveau T. moins efficaceNouveau T. plus efficace

Décision d’équivalence

0.0DR

0.05-0.05

+ delta- delta

Limite d’équivalence

Delta Perte d'efficacité consentie maximale

– compte tenu des autres avantages

Fixée arbitrairement Fixation d’après un référentiel clinique

– Plus grande différence considérée comme cliniquement négligeable

– Plus grande perte d'efficacité qui n’entraîne pas de perte de chance substantielle pour les patients

Problèmes de fixation +++– contexte : maladie, avantages du nouveau traitement– critère de jugement : mortalité ou événements

Interprétation de la limite

Par exemple : limite = augmentation relative de risque de 5%– On accepte qu'au maximum, le nouveau traitement entraîne une

augmentation relative de 5%– Au pire, le nouveau traitement est moins efficace de 5% en relatif– Fréquence du critère de jugement

• T. de référence : 10%• Nouveau T. : 10.5%

– NNT : En moyenne, tous les 21 événements survenant avec le nouveau T, 1 événement aurait peut être évité avec le T. de référence

Conséquence du choix de la limite

Limite trop tolérante – perte de chance pour les patients non justifiée par les avantages– recommandation d’un traitement nettement moins efficace que le

précédent

Limite trop stricte– nombre de patients nécessaires important– essai irréalisable– sur-qualité

Problématique

Quelle valeur de seuil choisir ?

Quelle perte d'efficacité consentir ?

Le choix du delta est un problème clinique– et non pas statistique

Difficulté du choix de la limite - 1

Nouveau fibrinolytique à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde

Plus facile d'administration que le traitement standard– double bolus à la place d'une perfusion de 90 minutes avec 2

changements de posologie

Quelle augmentation de mortalité à 30 j est-elle acceptable ?– 0,1% 1% 2% 10% ?– (mortalité sous traitement standard 6,3%)

Difficultés du choix de la limite - 2

Choix dépend d'une échelle de valeurs Arbitraire Subjectif

– Variable d'un médecin à l'autre– d'un patient à l'autre

Nécessité d'une méthode de choix non arbitraire du seuil

Recherche d'un choix non arbitraire

Difficulté de choisir dans l'absolu la perte acceptable0,1% 1% 2% 10% ?

Choix de la perte d'efficacité par rapport à l'efficacité du traitement standard

Positionnement relatif

On cherche à s'assurer que le nouveau traitement permet de conserver au moins x% de l'efficacité du traitement standard

– par exemple x = 50%

50% T standard

Nouveau T

Efficacité

Limite absolue

Traitement standard évalué par rapport au placebo perte maximale acceptable = efficacité du traitement

standard par rapport au placebo Autrement, risque d'accepter un nouveau traitement

inférieur au placebo !

T standard

Perte maximale acceptable

Placebo

Exemple : Cobalt

Phase aiguë infarctus du myocarde standard : perfusion accélérée d'alteplase nouveau : double bolus d'alteplase avantage : administration plus simple, réduction du risque

de mésusage Critère de jugement : mortalité à 30j 2n = 7169

N Engl J Med 1997;337:1124-30.

Efficacité de la perfusion accéléré d'alteplase

GUSTO 1– essai validant la perfusion accélérée (versus SK)– Mortalité : SK : 7.3% vs alteplase : 6.3%– DR = -1%, IC 95% = [-0.4% ; -1.6%]

mortalité

SK

alteplase

-0.4%-1.6%

N Engl J Med 1997;337:1118-23.

Cobalt - Fixation de la limite

Exclure que le double bolus fasse perdre la totalité de la supériorité de la perfusion accélérée de l'alteplase par rapport à la streptokinase

mortalitéSK

alteplase

-0.4%-1.6%

Limite de non infériorité

double bolus < SKdouble bolus >= SK

+0.4%

Pourquoi la borne supérieure de l'IC 95% ?

Plus faible efficacité du traitement standard que l'on ne peut pas raisonnablement exclure

Si l'on prend l'estimation ponctuelle (effet moyen)– il y a 50% de risque que la réelle efficacité du traitement soit

inférieure – équivalent à un intervalle de confiance unilatéral à 50%

Cobalt - résultats

perfusion accélérée : 7.53 % double bolus : 7.98 % DR = +0.44%, IC 95% UniL = ]-- ; +1.49%]

SK

alteplase

-0.4%-1.6%

+0.4%

0.44%+1.49%IC UniL à 95%

0.0

Double bolus vs perfusion

Déplacement du problème ?

Quelle proportion de l'efficacité du comparateur accepter de perdre ?– 10% 25% 50% 75%– Choix arbitraire, exprimant une échelle de valeurs

Permet de positionner le nouveau traitement par rapport au traitement standard– donne les éléments de la décision aux praticiens– il n'est pas possible d'exclure que le nouveau traitement soit

moins efficace de 50% par rapport au traitement standard– par contre, il présente les avantages suivants …..

Conséquence

La conclusion

"… est au moins aussi efficace que ..."

est inappropriée

Rien ne permet d'exclure que le nouveau T soit en fait inférieur au T standard

la perte d'efficacité est inférieur à x%

Biais

Biais :– en réalité, le nouveau traitement est inférieur au traitement

standard– mais il est trouvé équivalent au traitement standard par erreur– par exemple : efficacité développé par le ttt standard est inférieure

à son efficacité optimale (mauvaise administration, etc...)

Biais

Efficacité optimale

Limite de non infériorité

Traitement standard Nouveau traitement

Conditions de réalisation de l’essai

Situations potentielles de biais

Mauvaise utilisation du traitement– dose insuffisante (dose excessive)– durée non optimale

Patients traités – non comparables à ceux ayant servi à la validation du traitement

de références

Critère de jugement inapproprié Analyse en intention de traiter !!!

Analyse en intention de traiter

Égalisation de l’effet dans les 2 groupes– maintient des patients non traité du groupe de référence -->

diminution de l’effet du ttt de référence– maintient des arrêts de traitement --> tend à égaliser la valeur du

critère de jugement dans les 2 groupes– (pour un essai de supériorité : perte de puissance, mais pas de

biais)

L’analyse à privilégier est l’analyse en per-protocole– confirmer par l'ITT (vraie vie)

Étude empirique des seuil de NI des essais publiés

Objectif– décrire les SNI utilisés en termes de perte d’efficacité consentie

Matériel– échantillon des essais de NI publiés– 87 essais de non infériorité– 101 SNI

Résultats en termes de perte efficacité

perte efficacité/borne péjorative IC

médiane 125% [79% ; 323%] minimum 22% maximum 1500% moyenne 230%

64% des valeurs > 100% de l'efficacité du comparateur

Conclusion

Les seuils de NI choisis sont en général très tolérants– fréquemment supérieur à l'efficacité du traitement de référence

Conclusion "as effective as" est abusive

Les traitements présentés comme équivalents à d'autres peuvent être en fait nettement moins efficaces

15 traitements ont été "validés" par des essais d'équivalence alors qu'il n'est pas possible de les considérer plus efficaces que le placebo

Conséquence pour la pratique

Écarter le concept d'équivalence clinique Ne plus accepter la revendication d'une "efficacité

équivalente"

Migrer vers la notion d'efficacité suffisante– faire des essais versus traitement actif– s'assurer que l'efficacité du nouveau traitement est "suffisante" par

extrapolation par rapport au placebo– présenter les résultats à la façon des comparaisons indirectes

• ref vs pbo• new extrp pbo

Exemple de situations rencontrées en pratique - Insight

Hypertension artérielle Nifédipine vs co-amilozide Seuil de 2% (en absolu) Événements cardiovasculaires

– 6.3% vs 5.8%– DR 0.33% [-0.74%;1.76%]

Efficacité des diurétiques– RR 0.76 [0.5;0.8]– pour un R0 de 5.8% -> DR = (1-0.8)*5.8% = 1.16%

Conclusion : nifedipine … and coamilozide were equally effective !!!

Ev cardiovasc

Placebo

Co-amilozide

-1.16%

Seuil+2%

Borne supérieure+1.76%

Insight - acceptabilité du seuil

Hypertension artérielle Nifédipine vs co-amilozide Seuil de 2% (en absolu) Événements cardiovasculaires

– 6.3% vs 5.8%– DR 0.33% [-0.74%;1.76%]

Efficacité des diurétiques– RR 0.76 [0.5;0.8]– pour un R0 de 5.8% -> DR = (1-0.8)*5.8% = 1.16%

Conclusion : nifedipine … and coamilozide were equally effective !!!

Placebo putatif

Extrapoler RR n/pbo à partir de– RR n/c– RR c/pbo

/ / /N PBO C PBO N CRR RR RR / / /var log var log var logN PBO C PBO N CRR RR RR

/ / / /, log 1.96 var logN PBO N PBO N PBO N PBORR RR exp RR RR

0.40 0.60 0.80 1.00 1.20 1.40

Risque relatif

C vs PBO

N vs C

N vs PBO

RR (IC à 95%)

log(RR) var(log RR)

Comparateur vs placebo (C vs PBO)

0,70 (0,55;0,89)

-0,357 0,0149

Nouveau traitement vs comparateur (N vs C)

1,02 (0,87;1,20)

0,020 0,0066

Nouveau traitement vs placebo (N vs PBO) (extrapolation)

0,71 ; (0,54;0,95)

-0,337 0,0214

RR

1Perte d’efficacité possible

C vs PBO

N ex PBO

RR

1

C vs PBO

N ex PBO

RR

1

C vs PBO

N ex PBO

RR

1

C vs PBO

N ex PBO

Valsartan, Captopril, or Both in Myocardial Infarction Complicated by Heart Failure, Left Ventricular Dysfunction, or Both

N Engl J Med 2003;349:1893-906.

the threshold considered to indicate noninferiority with regard to the hazard ratio for death in the valsartan group as compared with the captopril group was prespecified as 1.13. This threshold preserves at least 55 percent of the survival benefit of an ACE inhibitor.

Guideline on the choice of the non-inferiority margin– EMEA/CPMP/EWP/2158/99

www.spc.univ-lyon1.fr/polycop