Universidad Internacional Tres Fronteras

LeucemiaFisiopatologa

Anderson CorreaFlavia de Araujo FerroJanaina dos Santos TheodoroLarissa de Carvalho SantanaLvia Maria Pinto FerreiraPaula Fernanda Costa Souza

Ciudad del Este - 2015Leucemia Mieloblstica AgudaLa leucemia mieloblstica aguda (LMA) e caracteriza por la proliferacin clonal. Maligna de clulas progenitoras de linaje mieloide.Es una de las enfermedades neoplsicas ms agresivas y resistencia o la quimioterapia. El predominio de los blastos mieloides sobre el resto de las estirpes celulares, debida a las ventas de la proliferacin y supervivencia que se obtienen sobre las clulas hematopoyticas normales conduce a la inhibicin de la hematopoyesis normal y la sustituye.EPIDEMIOLOGIA:La enfermedad predomina en los adultos.Es la leucemia aguda frecuente en neonatos, representa solo un pequeo porcentaje (15%) de los casos que se observan durante la infancia y la adolescencia y el 35% de todos los casos nuevos de leucemia de cualquier tipoEn nuestro medio representa el 51% de las leucemias agudas diagnosticadas.ETIOLOGA:Desconocida CLASIFICACIN:Franco-Americana-Britnica (FAB)Hay ocho tipos de LMA reconocidas desde el punto de vista morfolgico las variedadesM0, M1 constituyen aproximadamente el 30% de los casos: M0 Mieloblstica indiferenciada (15%) M1 Mieloblstica con mnima diferenciacin (15%) M2 Mieloblstica con diferenciacin (25%) M3 Promielocitica (5 a 10%) M5 Monoblastica (10%) M6 Eritroleucemia (5%) M7 Megacarioblastica (5 a 10%)EN general el tratamiento, al igual que el pronstico, es muy similar entre los acho subgrupos sealadas.La leucemia eritroide o eritroleucemia puede presentarse en forma subaguda, en tanto que la leucemia megacarioblastica (M7) requiere de la citofluorometria para establecer el diagnstico y su comportamiento clnico suele ser muy agresivo.CUADRO CLNICO:Se a presenta con una curso agudo y en solo unas cuantas semanas aparece el cuadro clnico tpico que se caracteriza por debilidad sndrome anmico, fenmeno hemorrgico y fiebre.El paciente se deteriora ms rpido, se infecta con mayor facilidad y si no se detecta de manera oportuna la enfermedad, o no se inicia el tratamiento adecuado, la mortalidad suele ser muy alta en las primeras semanas.Se observa tambin hepatoesplenomegalia, hiperplasia gingival, CIV, artralgiaDIAGNSTICO:El estudio morfolgico de medula sea, con infiltracin de mieloblasto superior a 20%estudio inmunofenotipico, con presencia de clonalidad celular.Desde el punto de vista clnico, la enfermedad puede simular linfoma, mieloma, carcinomas diseminados, anemia aplasia, purpuras, infecciones e incluso enfermedades del tejido conjuntivo, procedimientos con los cuales debe hacerse el diagnstico diferencial. Por fortuna, la facilidad para obtener sangre y medula sea permite realizar estudios para salir de dudas en la mayora de los casos.La citofluorometria ayuda en gran medida a establecer la presencia de la LMA mediante la deteccin de los antgenos CD13 y CD33 en las clulas sospechas, lo que las identifica de manera bastante segura como mieloblasto. La suma de las presencia de cuerpos de Auer, una tincin de MPO positiva y la identificacin en las clulas de los antgenos CD13 y CD33 establece el diagnstico correcto en ms de 95% de los cados de esta variedad de leucemia.DIAGNSTICO DIFERENCIAL:El diagnstico diferencial entra la leucemia linfoblastica aguda y la mieloblastica es de vital importancia, ya que el pronstico y la estratega teraputica son muy diferentes tambin descartar aplasia medular.TRATAMIENTO:L leucemia mieloide es resistente a los frmacos usados en la LLA, como vincristina, prednisona o I-asparaginasa; por ella, se considera que la quimioterapia ideal es con una combinacin de dos o tres de los siguientes medicamentos; daunorrubicina o mitoxantrona, arabinosido de citosina (ARAC), etoposido y tioguanina o 6-mercaptopurina.Se prefiere usar por siete das ARA-C con tres das de daunorrubina. Con el primer ciclo se logra la remisin en 60 a 75% de los casos; despus se aplica un segundo ciclo de quimioterapia, para utilizar despus dosis altas de ARA-C (3g/m2 cada 12h durante cuatro a seis das), por dos a tres ciclos. En esta leucemia, la quimioterapia intratecal es menos importante que en la variante linfoblastica. Solo alrededor de un 15% de los casos desarrolla infiltracin al sistema nervioso central, en especial los jvenes con ms de 50000 leucocitos/ul.Mientras que el objetivo en la LLA es la destruccin gradual de las clulas leucmicas, con afeccin leve de las clulas normales, en la mieloblastica el objetivo es destruir la clulas afeccin leve de las clulas normales en la meloblastica el objetivo es destruir las clulas leucmicas de maneta rpida y radical aun a costa de destruir la medula sea normal residual. Este objetivo se puede conseguir en 75% a 80% de los pacientes despus de administrar un ciclo o dos de quimioterapia; sin embargo la destruccin del tejido normal de la medula sea y las malas condiciones. Esto obliga al uso de antibiticos, transfusiones de plaquetas, sangre y a hospitalizar a los pacientes para superar esta etapa pos quimioterapia que suele durar dos o cuatro semanas.PRONSTICO:Existen factores que permiten predecir bastante bien los resultados del tratamiento. Las mejores respuestas se obtienen en pacientes jvenes y en nios mayores de dos aos: los mayores de 55 aos presentan complicaciones ms graves y tienen peor pronstico.La leucemia Promielocitica (M3) es una variedad muy especial, donde los individuos tienden a ser de mediana edad (30 a 40 aos): se relaciona con alteraciones plasmticas de las coagulacin y CID; los estudios citogenticas demuestran la translocacin de los cromosomas 15 y 17 adems es la nica leucemia que responde a la administracin del cido transretinoico (ATRA) o al trixido de arsnico.En la LMA el tratamiento profilctico quimioterapia entratecal del SNC es til en pacientes jvenes, o bien con leucocitosis importante el momento del diagnstico, as como en la variedad M5.A pesar de los inconvenientes citados, e trasplante de medula sea, se considera que, en general solo entra 20 y 50% de los pacientes estarn vivos y libres de enfermedad tres aos despus del tratamiento.Leucemia Linfoblastica AgudaEs una enfermedad maligna que cursa con proliferacin clonal descontrolada de clulas linfoides inmaduras que invaden la medula sea, bloqueando la hematopoyesis normal. Es una enfermedad muy grave que puede causar la muerte por lapso corto, si no se trata de manera adecuada.La leucemia aguda es a neoplasia ms comn en nios. Afecta de modo predomnate al gnero masculino; la variedad linfoblastica predomina en varones.EPIDEMIOLOGA:Constituye el 10% de todas neoplasias hematolgicas. En nios el porcentaje se eleva a 80%. Predomina en el sexo masculino.ETIOLOGA:El origen de la neoplasia es desconocida.CLASIFICACIN:Se basa en el examen morfolgico de la medula sea.En la actualidad, se siguen los criterios establecidos por el grupo cooperativo Franco-Americano-Britnico (FAB), que reconoce 3 variedades: LAL1, LAL2 y LAL3. La primera predomina en la infancia (85% de casos), a diferencia de la LAL2, que es ms frecuente en los adultos.A su vez la LAL3 constituye solo el 1-5% de las LAL y representa el equivalente leucmico del Linfoma de Burkitt.En base al fenotipo inmunolgico de los blastos, se reconocen LAL estirpe B, estirpe T y otras que se designaron como no-T, no-B. Tras la aparicin de antisueros y, especialmente, de los anticuerpos monoclonales (AcMo), as como de las tcnicas de biologa molecular, se ha podido comprobar que la gran mayora de las LAL no-T no-B corresponden a proliferaciones de clulas B inmaduras.Por otra parte, se han establecido subtipos de LAL segn el momento de la diferenciacin linfoide T o B en que ocurra la transformacin neoplsica. As, entre as LAL de estirpe B se reconocen, de menor a mayor diferenciacin, las LAL pre-pre-B, pre-B temprana (comn), pre-B y B. A su vez entre las T se consideran las pre-T, tmica cortical y tmica madura.La aplicacin de las tcnicas de biologa molecular confirman los resultados del estudio inmunofenotpico y tienen gran inters en la deteccin de diferenciacin temprana hacia las lneas linfoides T o B de aquellas leucemias agudas que son indiferenciadas desde los puntos de vista morfolgico e inmunocitoqumicos.El estudio citogentico constituye en la actualidad un mtodo complementario que tiene utilidad diagnstica y pronostica en la LAL. Con el empleo de tcnicas de ata resolucin se detectan trastornos cromosmicos en el 80%-90% delos casos.Otras tcnicas empleadas para el diagnstico de la LAL son la citometra de flujo, que permite estudiar el inmunofenotipo y cuantificar el contenido de ADN por clula, el estudio de ciertas enzimas como la desoxinucleotidiltransferasa terminal (TdT), positiva en todos los tipos de LAL (excepto el B), y, por ltimo, el estudio ultrastructural, que tiene inters en ocasiones para distinguir las LAL de las leucemias agudas megacarioblsticas (LAM7) y que tambin permite el estudio de marcadores inmunolgicos.CUADRO CLNICO:En ocasiones la leucemia se puede diagnosticar al practicar un hemograma por cualquier otro motivo, lo habitual es que estn presenten sntomas.El comienzo es casi siempre agudo. Con frecuencia astenia, anorexia, prdida de peso. En la mitad de los pacientes se detecta fiebre, en general a causa de una infeccin, aunque en el 25% de los casos su origen es tumoral. En el 50% de los enfermos se objetiva ditesis hemorrgico cutnea o mucosa. Existen dolores osteoarticulares en un tercio de los pacientes, fundamentalmente nios, lo que en ocasiones ha motivado falsos diagnsticos de enfermedades reumticas.Aunque cualquier rgano puede estar infiltrado por linfoblastos, ello ocurre ms a menudo en el hgado, el bazo y los ganglios linfticos (visceromegalias).En el 10% de los casos hay ensanchamiento mediastnico, lo que a veces provoca un sndrome de la vena cava superior.En menos de 5% de los enfermos se detecta infiltracin del SNC, que se manifiesta en forma de parlisis de pares craneales y/o de sndrome de hipertensin intracraneal. La infiltracin de otros rganos, como mamas, testculos y piel o mucosas, es muy poco frecuente en el momento del diagnstico, aunque puede constituir la localizacin inicial de las recadas.Ciertas variedades de LAL tienen una presentacin clnica caracterstica. Las LAL-B suelen cursar con hepatoesplenomegalia de gran tamao, masa abdominal y afectacin temprana del SNC. A su vez, la LAL-T afecta con frecuencia a varones, en general adolescentes, cursa con masa mediastnica en ms de la mitad de los casos y tambin puede infiltrar tempranamente as SNC.EXAMENES COMPLEMENTARIOS: Frotis de sangre perifrica.Hemograma, donde se evidencia por lo general anemia normocrmica, normoctica, arregenerativa y no suele acompaarse de alteraciones morfolgicas de los hemates.La cifra de leucocitos se halla aumentada en el 75% de los enfermos. El 15-20% de los pacientes presentan leucopenia, plaquetopenia en dos tercos de los casos.El examen de la medula sea suele demostrar una celularidad aumentada. La infiltracin por linfoblastos es por lo general absoluta y la celularidad hematopoytica residual no presenta signos displsicos.En algunos pacientes no se obtiene grumo al efectuar el aspirador medular, debido a que la medula sea se halla muy infiltrada por blastos o, ms rara vez, a la presencia de fibrosis. En esta situacin deben efectuarse varios aspirados medulares en distintas localizaciones o practicar una biopsia de medula sea.Los trastorno bioqumicos que se registran con mayor frecuencia son hiperuricemia (40-50% de los casos), hipocalcemia, hiperfosfatemia, hiperpotasemia e incremento de la actividad srica de la lctico-deshidrogenasa (LDH). Estas alteraciones se observan sobre todo en los casos con leucocitosis, grandes visceromegalias o adenopatas y reflejan el elevado recambio ceular.DIAGNSTICOPresencia de ms de 20% de linfoblastos en la medula sea. En la gran mayoria de los casos, el aspecto morfolgico y la citoquimica (negatividad para las peroxidasas) suelen ser suficientes para el diagnostico, aunque en general est se confirma mediante el estudio inmunofenotpico de los blastos.Es asimismo aconsejable practicar el examen citogentico por el significado pronstico que confiere a la LAL el tipo de anomalas cromosmicas.DIAGNSTICO DIFERENCIALSe realiza con la mononucleosis infecciosa, con la anemia aplasica, con la prpura trombocitopnica.TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLSTICA INFANTILActualmente los avances tecnolgicos y farmacolgicos, posibilita recuperar pacientes de muy alto riesgo inicial o con recidivas mediante tratamientos muy intensivos y trasplante de medula sea.Induccin a la remisin: Consiste en administrar quimioterapia con la finalidad de alcanzar en un plazo de 4 o 5 semanas ausencia de signos clnicos y sntomas de la enfermedad, la presencia de valores normales en sangre perifrica y una medula sea normocelular con una proporcin blastos inferior al 5%.Las pautas actuales de induccin consisten en la administracin de prednisona o prednisolona, vincristina, asparafinasa y daunorubicina.Al mismo tiempo, se administran 1 o 2 dosis intratecales de metotrexato solo o asociado a arabinosido de citosina e hidrocortisonaCon estas pautas se logra la remisin en el 98% de los pacientes.Consolidacin o intensificacin: Se inicia inmediatamente despus de alcanzar la remisin y su finalidad es reducir la enfermedad residual, ajustando la intensidad del tratamiento al riesgo de recidiva.Los citostticos utilizados en esta fase varan en funcin del ndice de riesgo y de los diferentes protocolos teraputicos. As, en diversos protocolos se administra terotrexato en altas dosis. En otros se utiliza la asparaginasa en altas dosis o ciclos de mercaptopurina y metotrexato en dosis elevadas.Tratamiento sobre el SNC: En la mayora de las pautas teraputicas se ha substituido la irradiacin por quimioterapia intratecal combinada, asociada o no a metotrexato en dosis elevadas. El tratamiento intratecal se inicia ya en la fase de induccin, se prosigue en la consolidacin o intensificacin, y se completa en la fase de quimioterapia de continuacin.Un total de 10 dosis de quimioterapia intratecal triple (metotrexato, ara-C e hidrocortisona) administradas en el curso de los primeros 6 meses son suficientes en el grupo de pacientes de menor riesgo; el nmero de dosis debe ser, como mnimo, 12 en los de riesgo intermedio si se administran adems, varios ciclos de metotrexato intravenoso en dosis elevadas. En las LAL de alto riesgo y, en especial, en las formas de fenotipo T con leucocitosis elevadas se sigue aun prefiriendo la irradiacin holocraneal, adems de la quimioterapia intratecal.Quimioterapia de continuacin: Consiste en la administracin de mercaptopurina en dosis diarias y metotrexato en dosis semanales, durante un periodo de 18-24 meses, dependiendo de la duracin de los tratamientos de induccin y consolidacin.Suspensin de la quimioterapia y recidivas posteriores: con los protocolos actuales no es necesario prolongar la quimioterapia ms all de 2 aos. Es probable que la duracin del tratamiento deba individualizarse, en funcin de la deteccin secuencial de enfermedad mnima residual.Aproximadamente, el 10% de los pacientes presentan recidivas durante el ao siguiente a la suspensin del tratamiento y el 3-5% en el curso de segundo ao. Posteriormente, la tasa anual de recidivas es inferior al 2% despus de 5 aos en remisin continuada y por 3 aos desde la suspensin de la quimioterapia, la aparicin de recidivas es posible pero excepcional. La mayora de las recidivas asientan en la medula sea.Tratamiento de las recidivas: la recurrencia de una LAL es siempre un suceso grave. Con tratamientos similares al de induccin pueden obtenerse remisiones en el 70-80% de los casos.Con la administracin posterior de quimioterapia intensiva que incluya metotrexato y ara-C en dosis elevadas debe intentase consolidar la remisin.No obstante, cuando las recidivas aparecen en el curso de los primeros 30 meses, son contados los pacientes que con quimioterapia alcanzan RC prolongadas.En estos casos est indicado efectuar un trasplante de medula sea alognico si se dispone de un donante adecuado.TRATAMIENDO DE LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLASTICA DEL ADULTOEs muy similar al utilizado en las LAL infantiles de riesgo elevado. Sin embargo, la tasa de respuestas es menor. Ello se debe tanto a factores del propio enfermo (mayor tasa de mortalidad en el periodo de induccin en los adultos, mayor toxicidad del tratamiento, lo que limita la dosis) como de la enfermedad.La remisin completa se logra en el 70-85% de los pacientes y la probabilidad de permanecer libre de enfermedad a los 5 aos es del 30-45%.La gran mayora de las recadas ocurren en la medula sea. En los adultos con factores de mal pronstico est indicada la prctica de un TMO alognico o autognico en primera remisin completa.En la actualidad se estn evaluando pautas diferenciadas de tratamiento que incluyen citostticos como el ara-C a altas dosis y la mitoxantrona, entre otros, seguidos de TMO, preferentemente alognico, tan pronto se haya logrado la remisin.Independiente del momento en que ocurran, las recadas deben tratase con quimioterapias similares a las que produjeron la remisin, seguidas de TMO alognico o autognico.PRONOSTICOLa edad avanzada, la leucocitosis acusada, la existencia de ciertas anomalas citogenticas y la lentitud en la obtencin de la remisin completa constituyen los parmetros que entraan un pronstico desfavorable.El inters del estudio de los factores pronsticos radica en que se han podido identificar, al menos en la LAL infantil, dos subgrupos de enfermos con una supervivencia sustancialmente diferente, a los que se denomina de riesgo estndar y de riesgo elevado. Ello ha permitido administrar un tratamiento diferenciado segn el grupo de riesgo, ms intensivo en los de riesgo elevado.Leucemia Mieloide CrnicaLa leucemia mieloide crnica es un cuadro de naturaleza clonal, con origen en la clula madre pluripotencial comn a las tres series hematopoyticas.Es casi todos los casos existe una anomala cromosmica en la medula sea (el cromossoma Philadelphia o Ph. La enfermedad suele presentar un curso evolutivo bifsico, con perodo inicial o fase crnica, fcil de controlar con distintas teraputicas, y otra final o crisis blstica, muy similar desde el punto de vista clnico y hematolgico a una leucemia aguda, aunque de pronstico mucho peor.EPIDEMIOLOGIA:Constituye el 15% de las leucemias del adulto. Tiene Mayor incidencia entre los 40 y 60 aos de edad.Predominancia en varones.Constituye en nuestro medio 80% de las leucemias crnicas diagnosticadas.ETIOLOGA:Desconocida.Puede aparecer despus de la exposicin a radiaciones ionizantes a ciertos agentes qumicos como el benceno. Pocas veces es posible registrar un antecedente de este tipo. La presencia del cromossoma Ph no solo en los precursores granulocitos sino tambin en los eritrocitos, megacariocticos y linfocitos B (y posiblemente en los T) indica que el transtorno que origina la LMC radica probablemente em la clula madre comum a todas las clulas hematopoyeticas. El cromossoma Ph es un trastorno adquirido y consiste en un cromossoma 22 de menos tamao debido a la perdida de material de sus brazos largos por translocacin al cromossoma 9.CUADRO CLNICO:Los pacientes presentan sintomas inespecficos (astenia, anorexia, prdida de peso, febrcula, sudoracin nocturna) atribuibles a un estado de hipermetabolismo provocado por el aumento del recambio granuloctico, o bien molestias en la esplenomegalia (dolores abdominales, sensacin de replecin postprandial, dolor agudo en el hipocondrio izquierdo irradiado al hombro y debido a un infarto esplnico, diarreas.Otras manifestaciones clnicas, como dolores seos, hemorragias, crisis de gota, litiasis renal, priapismo o sntomas de leucostais por hiperleucocitosis (cefalea, obnubilacin, insuficiencia respiratoria, angina) son bastante menos frecuentes.El dato ms constante de la exploracin fsica es la esplenomegalia, presente en 80% de los pacientes. Su tamao es variable y suele guardar relacin con la cifra de leucocitos y es frecuente que alcance o incluso sobrepase la lnea umbilical. En la mitad de los casos se detecta hepatomegalia, por generalidad moderada. La palpacin de adenopatas o lesiones cutneas infiltradas y la presencia de ostelisis en el estudio radiolgico constituyen hallazgos infrecuentes, que obligan a pensar en la existencia de una crisis blstica extramedular.EXAMENES COMPLEMENTARIOS:Frotis de sangre perifrica.Hemograma, leucocitosis, a expensas de granulocitos en todos los estadios madurativos. Si bien las formas maduras son ms numerosas que las inmaduras, es tpico que los mielocitos predominen.En general, la proporcin de blastos en sangre perifrica es pequea (0-8%).La basofilia es prcticamente constante y la eosinofilia es ms rara. Mitad de los casos se observan eritroblastos circulantes. Suele existir anemia moderada. En cuanto a las plaquetas, casi siempre son normales o elevados y presentan alteraciones en su funcionalismo, lo que explica la tendencia de estos enfermos a sufrir hemorragia. Puede observarse desgranulacin de los neutrfilos.En examen de aspirado medular se observa un intenso aumento de la celularidad hematopoytica, en especial de la serie granuloctica, por lo que la relacin mieloeritroide se halla notablemente aumentada. Los mielocitos y los metamielocitos son los elementos predominantes y la proporcin inicial de blastos pocas veces supera el 5%. Con frecuencia se evidencia una notable hiperplasia de los megacariocitos.El estudio citogentico de la medula sea demuestra la existencia del cromosoma Ph en el 95% de los casos. Trastorno que persiste incluso en la fase de remisin que sigue a la quimioterapia.DIAGNOSTICO: Se realiza en base a los siguientes estudios: Frotis de la sangre. Medulograma hipercelular. Citogentica de aspirado medular. Citoqumica para fosfatasa alcalina.DIAGNOSTICO DIFERENCIAL:Con reacciones leucemoides, con trombocitemia esencial, con policitemia vera y con mielofibrosis idioptica.CLASIFICACIN:Tradicionalmente se distinguan dos formas de LMC, segn presentasen a no el cromosoma Ph: LMC convencional (Ph-positiva) y la LMC (Ph-negativa).En la infancia se reconocen dos tipos de LMC: la forma adulta y la denominada forma juvenil la primera afecta a nios mayores de 5 aos, es Ph Positiva y resulta en todo indistinguible a la LMC del adulto, En cuanto a la forma juvenil, se trata en realidad de una leucemia mielomonoctica subaguda o crnica de la infancia, que tiene ciertos rasgos caractersticos, como la edad de los pacientes inferior a 5 aos, la frecuente presencia de erupciones cutneas (o veces en forma de xantomas) adenopatas u otras localizaciones leucmicas extramedulares el menor grado de leucocitosis, la ausencia de basofilia, la presencia de monocitos, la frecuente plaquetopenia, la existencia de alteraciones en los antgenos eritrocitarios y aumento de la hemoglobina fetal, la resistencia al tratamiento con busulfn y la corta supervivencia.Por ultimo cabe citar dos entidades extremadamente infrecuentes, son en realidad enfermedades diferentes de la LMC. La leucemia neutoflica crnica se caracteriza por leucocitosis a base de neutrfilos exclusivamente (por tanto, sin mielemia ni basofilia) con cromossoma de Ph y de reordenamiento bcr-abl, aumentado del ndice de FAG. Incremento de la vitamina b12 y cido rico sricos, hepatoesplenomegalia constante, coexistencia de un gammapatia monoclonal en una tercera parte de los casos y evolucin espordica a leucemia aguda.La Leucemia eosinoflica es una entidad mal definida, ya que muchos de los pacientes descritos clsicamente se incluiran hoy en da en el denominado hipereosinoflico.TRATAMIENTO: Cuando la LMC se deja a su libre evolucin, sin tratamiento, la supervivencia mediana de los enfermos es de alrededor de 30 meses. El tratamiento convencional la alarga hasta 4 aos y, sobre todo les proporciona una excelente calidad de vida, Sin embargo, la comprobacin de que este tipo teraputica no evitaba la aparicin de la crisis blstica y, por tanto no pospona de forma sustancial la muerte de los pacientes, ha motivado la introduccin en los ltimos aos de nuevas estrategias teraputicas. Mediantes las cuales se intenta erradicar la enfermedad y no simplemente paliar sus sntomas.Puesto que la respuesta teraputica y el pronstico de los enfermos cuando llegan a las fases finales de la LMC son Muy desfavorables el tratamiento se centra fundamentalmente en la fase crnica.1. Fase Crnica. Tratamiento convencional. La hidroxiurea es en la actualidad el frmaco de eleccin para el tratamiento convencional de la fase crnica de la LMC. Su Mecanismo de accin se desconoce. Al parecer bloquea la sntesis del DNA, provocando la detencin de las clulas en la fase S del ciclo celular. Tiene un efecto muy rpido, por lo que resulta ideal en los casos de leucocitosis extrema, pero tambin rpidamente reversible, lo que obliga a una administracin continua.Trasplante de mdula sea. La nica medida que ha logrado la curacin aparente de una proporcin apreciable de enfermos con LMC es el TMO alognico, en el que la mdula sea procede de un donante HLA idntico al paciente (por lo general, un hermano de este, a veces otro familiar y, cada vez mayor frecuencia, un donante no emparentado procedente de los registros internacionales de donantes de medula sea). Para que este procedimiento tenga unas posibilidades razonables de xito debe realizarse en la fase crnica poco evolucionada y en pacientes menores de 50 aos. De esta forma se obtiene una supervivencia de 40% a los 4 aos, con una posibilidad de recada del 19%. Los resultados son mejores en los individuos ms jvenes.2. Fase de aceleracin. La aparicin de esta fase evolutiva obliga a cambiar el tratamiento para lo cual resulta de inters aprovechar la falta de resistencia cruzada entre la hidroxiurea y el busulfn. De esta forma, a menudo es posible restablecer el control de la enfermedad durante unos meses, hasta que finalmente aparece la crisis blstica.3. Crisis blstica. El tratamiento de la crisis blstica es decepcionante.Las combinaciones de frmacos eficaces en la leucemia aguda mieloblstica provocan aplasia intensas y prolongadas y rara vez consiguen la remisin. Cuando la crisis blstica es de fenotipo linfoide existen elevadas posibilidades de obtener una remisin temporal con la asociacin de vincristina, prednisona y adriamicina.PRONSTICO:La supervivencia mediana de los pacientes con LMC es de unos 4 aos. Algunos fallecen en la fase crnica, por causas intercurrentes o relacionadas en mayor o menor medida con la leucemia (aplasia por busulfn, hemorragias, accidentes vasculares) pero en la gran mayora (80-90%) la muerte sobrevive por evaluacin de la enfermedad a la crisis blstica. La mortalidad durante el primer ano el del 5-10% aumentada al 20% en el segundo ao y a partir de entonces el del 25% anual.Leucemia linfoctica crnicaLa leucemia linfoctica crnica es una enfermedad caracterizada por la proliferacin y acumulacin de linfocitos inmunoincompetentes de pequeo tamao, aspecto maduro y fenotipo B. Las manifestaciones clnicas se deben a la infiltracin progresiva de la medula sea, ganglios linfticos y otros tejidos por estos linfocitos, as como a las alteraciones inmunolgicas que invariablemente acompaan esta enfermedad.EPIDEMIOLOGIA:Es la leucemia ms frecuente en el adulto. La edad media de es de 65 aos y solo el 10% tiene menos de 50 aos.Predomina en los varones.En nuestro medio representa el 7% de las leucemias diagnosticadas.ETIOLOGIA:La causa de la LLC no se conoce.Existen, sin embargo, ciertos factores relacionados con la enfermedad: Factores genticos. Se han descrito familias con varios miembros afectos de LLC, as como inmunodeficiencias. El riesgo de padecer la enfermedad entre los familiares de primer grado de una persona con LLC, se estima que es de 2 a 7 veces superior al de otros individuos.Factores inmunolgicos. Existe mayor incidencia en personas con conectivopatas o estados de inmunodeficiencia congnita.Alteraciones cromosmicas. Se hallan alteraciones cromosmicas en al redor del 50% de los casos. La anomala numrica ms frecuente es la trisoma 12 y la estructural es la adicin de lo material gentico al brazo largo del cromossoma 14.CUADRO CLNICO:En ms de la mitad de los casos el diagnstico se realiza de forma casual, en personas totalmente asintomticas.En el resto, la astenia, la aparicin de adenopatas o las infecciones repetidas son las manifestaciones que con mayor frecuencia conducen al diagnstico. A diferencia de lo que ocurre en los linfomas, la fiebre, la sudacin y la prdida de peso son poco frecuentes.La exploracin fsica puede ser completamente normal. Alrededor de 40% de os pacientes presentan adenopatas de carcter simtrico. Las adenopatas mediastnicas y la infiltracin del anillo linftico de Waldeyer son sumamente raras.El bazo suele palparse en el 20-30% de los caso. No es extrao comprobar hepatomegalia. De forma excepcional pueden detectarse infiltrados linfoides en diversos rganos y tejidos, como piel, rin, glndulas lagrimales o salivales, pulmn u otros. En estos casos, sin embargo, es obligado descartar una segunda neoplasia o la progresin de la enfermedad a linfoma. Se han descrito casos de sndrome nefrtico acompaado a la LLC, as como de hipertensin portal por hiperplasia nodular regenerativa del hgado inducida por la infiltracin linfoide de este rgano.EXAMENES COMPLEMENTARIOS:Frotis de sangre perifrica.Hemograma donde el dato ms caracterstico es la leucocitosis, con una linfocitosis superior al 70%. Los linfocitos son de pequeo tamao, con un ncleo redondeado, cromatina condensada en grumos y escaso citoplasma. Estas clulas son anormalmente frgiles y se rompen con facilidad al efectuar las extensiones de sangre perifrica.Puede haber un pequeo porcentaje de otros linfocitos.De acuerdo con la morfologa de los linfocitos se ha distinguido una variedad de LLC clsica, con predominio de las clulas pequeas, y una forma estimulada, en la que junto a linfocitos de tamao algo superior a los de la LLC tpica existen clulas de aspecto reactivo o estimulado, que recuerdan a las que pueden verse en las infecciones vricas.En el 15-20% de los casos se observa anemia en el momento del diagnstico. La trombocitopenia es menos frecuente.Las concentraciones sricas de cido rico, LDH y b2-microglobulina pueden elevarse. La hipogammaglobulinemia es muy frecuente (20-60% de los casos), sobre todo en los pacientes con enfermedad avanzada.El aspirado de mdula sea revela una infiltracin por elementos linfoides superior al 30%. En la biopsia medular se han definido diferentes patrones de infiltracin: nodular, intersticial, mixto y difuso. A diferencia de lo que ocurre en los linfomas foliculares, en la LLC los ndulos no se sitan junto a las trabculas seas. Los patrones nodular, intersticial y mixto se observan en las fases iniciales de la enfermedad, y el difuso, en las ms avanzadas.Los ganglios linfticos tienen una infiltracin difusa por linfocitos de pequeo tamao.En el bazo hay una infiltracin que ocupa principalmente la pulpa blanca en forma de ndulos linfoides sin centro claro reactivo; la pulpa roja, sin embargo, tambin puede hallarse infiltrada. En las fases ms avanzadas del proceso puede haber infiltracin de las sinusoides esplnicas y de los cordones medulares.DIAGNSTICO:Muchas veces es suficiente el extendido de sangre perifrica. Tambin se puede comprobar linfocitosis persistente, sin causa aparente, y una infiltracin de la mdula sea de al menos, un 30% de linfocitos.Los criterios diagnsticos usualmente pueden resumirse de la siguiente manera: Linfocitosis mantenida Morfologa tpica, con menos de un 10% de clulas de aspecto inmaduro Fenotipo compatible con LLC Infiltracin de la mdula sea superior al 30% y biopsia medular compatible con LLCEl diagnstico de la LLC no suele plantar excesivas dificultades.TRATAMIENTO:Antes de iniciar el tratamiento es necesario mantener al paciente en observacin unas cuantas semanas.Durante este periodo se efectuara la biopsia medular, se practicaran diversos recuentos sanguneos para calcular el tiempo de duplicacin linfocitario.Todo ello permitir conocer el estadio de la enfermedad y otros factores pronstico de inters en la decisin del tratamiento.El tratamiento est justificado cuando existe cualquiera de las siguientes circunstancias: Sntomas generales (fiebre, sudoracin, prdida de peso) Adenopatas o esplenomegalia de gran tamao y que causa molestias Infecciones de repeticin/hipogammaglobulinemia Descenso paulatino de la tasa de hemoglobina o cifra de plaquetas Anemia hemoltica autoinmune Cifra de leucocitos elevada Tiempo de duplicacin linfocitario rpido (inferior a 12 meses) Histopatologa de la medula sea de tipo difuso Estadio clnico avanzado.Estadio de riesgo bajo.En estos casos no se han demostrado las ventajas del tratamiento.Si bien el tratamiento retrasa la progresin de la enfermedad o estadios ms avanzados, la supervivencia no se prolonga.Desde el punto de vista prctico, por tanto, lo ms adecuado es dejar a estos enfermos en observacin, sin ningn tipo de tratamiento, salvo que la enfermedad progrese.Estadio de riesgo intermedio.El tratamiento de eleccin es el clorambucilo, que se puede das de forma intermitente (0,4-0,8 mg/kg, cada 15 das) o continua (8-10 mg/da, ajustando la tolerancia hematologa), y asociada o no a prednisona.Para que resulte efectivo, el tratamiento debe efectuarse durante 6-8 meses. El mximo efecto se obtiene, por trmino medio, a los 12-18 meses de tratamiento.Su prolongacin ms all de este periodo no aporta ventaja alguna.Estadio de riesgo elevado.El tratamiento con clorambucilo y prednisona puede ser de cierta eficacia. Sin embargo, el pronstico de estos enfermos es tan malo que est justificada ensayar tratamientos ms agresivos. Ms prometedores son un conjunto de frmacos relativamente nuevos como son la desoxicoformicina (DCF), fludarabina y 2-clorodesoxiadesina (2CDA).La fludarabina (25mg/m2 y da por va intravenosa los das 1 a 5; cada 3-4 semanas) es el tratamiento de eleccin en casos resistentes, y en la actualidad se est investigando su papel como tratamiento de primera lnea.La 2-CDA (0,1 mg/kg y da en perfusin intravenosa continua, o durante 2 h, a lo largo de 7 das) tambin se ha mostrado muy eficaz. Estos frmacos producen una importante inmunodepresin, sobre todo en forma de descenso de las clulas CD4+ de sangre perifrica, que puede facilitar la aparicin de infecciones.Cuando la citopenia tiene un origen inmune bien demostrado, el tratamiento de eleccin consiste en glucocorticoides (prednisona 1-2 mg/kg/da, durante 4-6 semanas).En ocasiones, en enfermos muy resistentes a la quimioterapia, la esplenectoma, aun cuando el tamao del bazo no sea excesivamente grande, permite resolver de forma duradera las citopenia. La esplenectoma entraa un riesgo nada desdeable. Por ella, cuando exista alguna contraindicacin para su prctica, la radioterapia esplnica puede ser una alternativa til.PRONSTICO:Mientras que algunos pacientes fallecen pocos meses despus del diagnstico, otros sobreviven durante ms de 10 aos.En resumen, los enfermos con datos de buen pronstico (estadio poco avanzado, biopsia medular no difusa, tiempo de duplicacin superior a 12 meses, ausencia de alteraciones citogenticas tienen un excelente pronostico, con medianas de supervivencia que superan los 10 aos.Por el contrario, los que representan factores desfavorables (estadio avanzado, infiltracin difusa de la medula sea, linfocitosis en sangre perifrica elevados, tiempo de duplicacin inferior a 12 meses, alteraciones citogenticas) tienen una esperanza de vida inferior a los 3 aos.COMPLICACIONES:Las complicaciones ms frecuentes son:Infecciones. Se observan sobre todo en la fase avanzada de la enfermedad y se deben a las alteraciones de la inmunidad que acompaan a la LLC. Son sobre todo de origen bacteriano y de localizacin pulmonar. Las infecciones vricas, sobre todo por virus herpes, son asimismo muy frecuentes.Las infecciones son la primera causa de morbilidad y mortalidad.Fenmenos autoinmunes. La prueba de Coombs es positiva en el 15-35% de los casos, bien al inicio de la enfermedad, bien durante su evolucin. Los anticuerpos suelen ser de tipo IgG. Muchas veces la positiva de la prueba de Coombs no se acompaa de una anemia hemoltica franca.Segundas neoplasias. La incidencia de neoplasia en las personas con LLC es superior a la de la poblacin general. Alrededor del 10% de los pacientes presentan esta complicacin.Las segundas neoplasias pueden aparecer de forma previa, simultanea o despus del diagnstico de la LLC, en cuyo caso no guardan necesariamente relacin con el tratamiento. De forma excepcional tambin se han descrito casos de LLC asociado a enfermedad de Hodgkin, leucemia mieloide crnica, trombocitemia esencial, policitemia vera, anemia refractaria sideroblstica o leucemia aguda mieloblstica.