leucemia linfocitica cronica
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LEUCEMIA LINFOCITICACRÓNICA
R2MI JOSE MIGUEL PINEDA SANCHEZ R1MI DANIEL GARCIA PADILLA
26-MAYO-2014
DEFINICIÓN• Neoplasia Linfoide derivada de células B
• Caracterizada por acumulación de células inmunologicamente incompetentes
• Origen Monoclonal
Swerdlow, SH, Campo, E, Harris, NL, Jaffe, ES, Pileri, SA, Stein, H, Thiele, J, editors. World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Fourth Edition. IARC Press: Lyon 2008.
EPIDEMIOLOGÍA• Leucemia mas común en el mundo occidental
• 3.5-4.2 x 100,000 x año
• >30 x 100,000 x año a los 80
• Edad Media 72 años
• <10% en menores de 50 años
• Dighiero G, Hamblin T. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 2008; 371: 1017–29
• Eichhorst B, Dreyling M, Robak T, et al. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol.;22 Suppl 6: 50–54, 2011
LLC35%
Otras65%
Leucemias
EN MÉXICO….
• Padecimiento raro
• Edad media 64 y 70 años
• Labardini J, Cervera E, Corrales C, et al . Onco Guia: Leucemia Linfocitica Cronica. , Cancerología. 2011; 6: 117 – 120
• Cano R, Alvarado M, Álvarez E. Primer consenso en leucemia linfocítica crónica de la Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología: epidemiología, diagnóstico y tratamiento. Medicina Universitaria. 2008;10(40):159-67
LLC6%
Otras94%
FACTORES DE RIESGO
• Radiación Ionizante
• Agente Naranja ‘’Agent Orange’’
• Familiares afectados
• Linfocitosis Monoclonal B• Dighiero, Hamblin T. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 2008; 371: 1017–29
• Labardini J, Cervera E, Corrales C, et al . Onco Guia: Leucemia Linfocitica Cronica. , Cancerología, 2011; 6: 117 - 120
FISIOPATOLOGÍALinfocito B LLCLM-B
Desconocido
BCL-2TP53
Notch1SF3B1+12
Factores Riesgo
Dighiero G, Hamblin T. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 2008; 371: 1017–29
LINFOCITOSIS MONOCLONAL B
• Inmunotipificación permitió encontrar esta entidad aun sin leucocitosis• <5000 u/l• Ausencia de adenopatias y organomegalias• No hay citopenias• 5% >60 años, Leucocitosis 14% >60 años • Progresion a LLC 1-2% por año
• Swerdlow, SH, Campo, E, Harris, NL, Jaffe, ES, Pileri, SA, Stein, H, Thiele, J, editors. World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Fourth Edition. IARC Press: Lyon 2008.
• Eichhorst B, Dreyling M, Robak T, et al. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol.;22 Suppl 6: 50–54, 2011
LM-B Familiar• 140 familias----505 casos ---- Citometria de
flujo
• 17% de prevalencia
• Aumentando a 60% en mayores de 90 años
Goldin L,Lanasa M, Slager S. Common occurrence of monoclonal B-cell lymphocytosis among members of high-risk CLL families. Br. J. Haematol.2010; 151, 152–158
LINFOMA LINFOCITICO DE CELULAS PEQUEÑAS
• La OMS considera LLCP y LLC mismas entidades
• Mismo Inmunofenotipo
• Linfadenopatias y/o esplenomegalia
• Celularidad B <5000/ulSwerdlow, SH, Campo, E, Harris, NL, Jaffe, ES, Pileri, SA, Stein, H, Thiele, J, editors. World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Fourth Edition. IARC Press: Lyon 2008.
DIAGNOSTICO
Inmunofenotipo
Manifestaciones
Clinicas
Laboratorio
MANIFESTACIONES CLÍNICASSINTOMAS
• Síntomas B-Fiebre vespertina-Sudoración-Pérdida de peso >10% en 6 meses
• Anemia
SIGNOS• Linfadenopatía(50-90%)
• Esplenomegalia (25-55%)
• Hepatomegalia (15 – 25%)
• Piel (<5%) Leucemia cutis
• Dighiero G, Hamblin T. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 2008; 371: 1017–29
• Eichhorst B, Dreyling M, Robak T, et al. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol.;22 Suppl 6: 50–54, 2011
LABORATORIO• 80% hallazgo incidental
• Linfocitosis 30%100,000/ ul
• Citopenias-Anemia (Anemia pura de celulas rojas/Anemia Hemolítica) -Trombocitopenia-Agranulocitosis
• Celularidad de >5000 ul linfocitos B en sangre periférica por mas de 3 meses
• Hipogammaglobulinemia
• Dighiero G, Hamblin T. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 2008; 371: 1017–29
• Eichhorst B, Dreyling M, Robak T, et al. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol.;22 Suppl 6: 50–54, 2011
OTROS • Química Sanguinea
• PFH
• Coombs
• Serologías:-VHB-VHC-VIH-CMV
• Tomografías
CD5
CD 23
CD5
CD5
CD 23
CD 20
CD 19
CD 79b
INMUNOFENOTIPO
• Dighiero G, Hamblin T. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 2008; 371: 1017–29
• Eichhorst B, Dreyling M, Robak T, et al. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol.;22 Suppl 6: 50–54, 2011
• Dighiero G, Hamblin T. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 2008; 371: 1017–29
• Eichhorst B, Dreyling M, Robak T, et al. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol.;22 Suppl 6: 50–54, 2011
INMUNOFENOTIPO
Dighiero G, Hamblin T. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 2008; 371: 1017–29
FROTIS DE SANGRE PERIFERICA
• Linfocitos pequeños, perdida de la relación nucleo citoplasma (citoplasma pequeño), sin nucleolos y agregación parcial de cromatina
• Eichhorst B, Dreyling M, Robak T, et al. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol.;22 Suppl 6: 50–54, 2011
ASPIRADO DE MEDULA OSEA
• Celularidad normal o aumentada• Linfocitosis >30%
• Eichhorst B, Dreyling M, Robak T, et al. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol.;22 Suppl 6: 50–54, 2011
BIOPSIA DE GANGLIO
• Eichhorst B, Dreyling M, Robak T, et al. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol.;22 Suppl 6: 50–54, 2011
HISTORIA NATURAL Y PRONOSTICO
• FASE INDOLENTE: 10 A 20 años de sobrevida con causa de muerte no relacionada a LLC (30%)
• Extremadamente variable 2-20 años (10 años)
• Progresiva: Sobrevida 2-3 años
• Principio beninga con trasformación progresiva con sobrevida 3-5 años
Dighiero G, Hamblin T. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 2008; 371: 1017–29
CLASIFICACION DE RAIMANIFESTACIÓN
AL DIAGNÓSTICO
SOBREVIDA
ESTADIO 0 (BAJO RIESGO)
Linfocitosis 25% 150 meses
ESTADIO I (RIESGO MOD)
Linfadenopatias 50% 101 meses
ESTADIO II (RIESGO MOD)
Organomegalia 50% 71 meses
ESTADIO III (ALTO RIESGO)
Anemia 25% 19 meses
ESTADIO IV (ALTO RIESGO)
Trombocitopenia 25% 19 meses
Dighiero G, Hamblin T. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 2008; 371: 1017–29
CLASIFICACION DE BINETMANIFESTACIÓN SOBREVIDA
ESTADIO A <3 Sitios Linfoides Involucrados Esperanza Vida
ESTADIO B 3 o mas Sitios Linfoides Invilucrados 84 mesesESTADIO C Anemia <10 / Trombocitopenia <100
mil24 meses
Dighiero G, Hamblin T. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 2008; 371: 1017–29
OTROS FACTORES PRONOSTICOS
TIEMPO DE DUPLICACION DE LINFOCITOS
• <12 MESESCurso progresivo
• >12 MESESCurso Indolente
OTROS FACTORES • B2 Microglobulina• Zap-70• CD 38• IgVH
• Mutaciones
Dighiero G, Hamblin T. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 2008; 371: 1017–29
MUTACIONES% al Diagnostico
Mutacion Sobrevida a 5 años
Sobrevida a10 años
Alto Riesgo 27% TP53 y/o BIRC3
51% 29%
Intermedio 39% -NOTCH1 y/r SF3B1-del11q22-q23
66% 37%
Bajo Riesgo 17% Normal/+12 78% 57%Muy Bajo Riesgo
17% del13q14 87% 69%
Rossi D, Rasi S, Spina V, et al. Integrated mutational and cytogenetic analysis identifies new prognostic subgroups in chronic lymphocytic leukemia. Blood, 2013 ; 121 (8): 1403-1412
Rossi D, Rasi S, Spina V, et al. Integrated mutational and cytogenetic analysis identifies new prognostic subgroups in chronic lymphocytic leukemia. Blood, 2013 ; 121 (8): 1403-1412
TRANSFORMACIÓN HISTOLÓGICA
• Trasformación de Richter--3-7%
• Leucemia Prolinfocítica-----2%
• Linfoma de Hodgkin---------0.5-2%
• Mieloma Multiple------------0.1%
Sch€ollkopf C, Rosendahl D, Rostgaard K. Risk of second cancer after chronic lymphocytic leukemia. Int. J. Cancer, 2007; 121: 151–156
• En un Meta-analisis de 2048 pacientes.• Todos en estadio RAI 1 o 2 y un BINET A fueron
estudiados en 6 diferentes estudios aletorizados.• El objetivo era entender si la conducta expectante en
etapas tempranas era major que iniciar terapia agresiva en este caso con CLORAMBUCIL.• No se encontro diferencia significativa a 10 años en
supervivencia.• (44 vs 47 %)
• Mientras los pacientes en etapa temprana (RAI <3 BINET A o B) pueden llegar a tener una mediana de supervivencia mayor a 10 años.• Aquellos pacientes con estadios avanzados pueden
tener una media desde 18 meses a 3 años.
• Binet JL, Caligaris-Cappio F, Catovsky D, et al. Perspectives on the use of new diagnostic tools in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006; 107:859.
Indicaciones de Tratamiento
• Debilidad, sudoracion nocturna, perdida de peso y linfadenopatias dolorosas ademas de Fiebre.
• Anemia Significativa y sintomatica, Trombocitopenia• Anemia Hemolitica o Trombocitopenia que responde poco a
Esteroides.• Enfermedad Progresiva, con un increment al doble en la cuenta
de linfocitos a 6 meses ademas de Hepato-Esplenomegalia ademas del increment en el numero de linfadenopatias.
• Binet JL, Caligaris-Cappio F, Catovsky D, et al. Perspectives on the use of new diagnostic tools in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006; 107:859.
Que Tratamiento Elegir??• No hay un conscenso hasta la fecha de que régimen de
tratamiento elegir. Expertos en el área han usado multiples combinaciones de tratamiento estos Incluyen:
• Analogos de la Purina (Fludarabina, Pentostatina)• Agentes Alquilantes (Clorambucil, Ciclofosfamida, Bendamustina)• Anticuerpos Monoclonales (Rituximab, Ofatumumab,
Alemtuzumab)• Pacientes menores de 70 años• Pacientes mayores de 70 años • Pacientes con 17p- o del 11q
• Wierda WG, Kipps TJ, Dürig J, et al. Chemoimmunotherapy with O-FC in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2011; 117:6450.
Pacientes Menores de 70 años
DROGA DOSIS ADMON DIASRITUXIMAB 375mg/m2 (ciclo
1)375-500mg/m2 (ciclo 2-6)
Diluir en SS 0.9% a una concentración de 1-4mg/ml Iniciar infusión a 50mg/hr escalar cada 30 minutos un máximo de 400mg/hr.
En todos los ciclos
FLUDARABINA 25mg/m2 IV Diluir en 100 cc SS al 0.9% y administrar en 30min.
Ciclo1: días 2 a 4Ciclo 2 a 6: durante 3 días.
CICLOFOSFAMIDA 250mg/m2 Iv Diluir en 250cc de SS al 0.9% y administrar en 30-60 minutos.
Ciclo1: días 2 a 4Ciclo 2 a 6: durante 3 días.Woyach JA, Ruppert AS, Rai K, et al. Impact of age on outcomes after initial therapy with
chemotherapy and different chemoimmunotherapy regimens in patients with chronic lymphocytic leukemia: results of sequential cancer and leukemia group B studies. J Clin Oncol 2013; 31:440.
DROGA DOSIS ADMON DIASCICLOFOSFAMIDA
FLUDARABINA
375mg/m2
25mg/m2 IV
Diluir hasta una concentración de 1-4mg/ml iniciar infusión a 50mg/hr escalar cada 30 minutos hasta una dosis de 400mg/hr
Diluir en 100cc SS al 0.9% y administrar en 30minutos
Ciclo 1: Dia 1 y 4
Ciclo 2-6: Solo el dia 1
Todos los Ciclos dia 1 al 5
Woyach JA, Ruppert AS, Rai K, et al. Impact of age on outcomes after initial therapy with chemotherapy and different chemoimmunotherapy regimens in patients with chronic lymphocytic leukemia: results of sequential cancer and leukemia group B studies. J Clin Oncol 2013; 31:440.
• Este studio en Fase III demuestra que las tasas de supervivencia con ambos regimens (FCR/FR) son similares. Sin embargo FCR muestra mejores tasas de remission (70 vs 47) pero respuestas similares en remission a largo plazo (95 vs 90)• Tambien demuestra que aquellos regimens que
contienen FLUDARABINA pueden llegar a producir Anemia Hemolitica Autoinmune.
Woyach JA, Ruppert AS, Rai K, et al. Impact of age on outcomes after initial therapy with chemotherapy and different chemoimmunotherapy regimens in patients with chronic lymphocytic leukemia: results of sequential cancer and leukemia group B studies. J Clin Oncol 2013; 31:440.
• En un studio de Fase III en el cual se comparan 6 cursos de FCR vs 6 cursos de Tratamiento de FC.• 817 Pacientes.• Se encontro en el Grupo FCR 95 vs 88% de respuesta
Inicial.• Progresion Libre de Enfermedad 52 meses vs 33 meses• Supervivencia a 3 años (87% vs 83%)• Mayores tasas de complicaciones tales como
NEUTROPENIA y LEUCOPENIA
• Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2010; 376:1164.
FCR vs Fludarabina-Ciclofosfamida
• FCR VS CLORAMBUCIL• Se realizo un estudio en el cual se valoro Fludarabina
Vs Clorambucil en pacientes menores de 70 años o inclusive la combinacion de ambos.• 509 pacientes de Novo.• Se demostro que Fludarabina sola o en combinacion
supero a Clorambucil• Supervivencia a 6 años (43% vs 38%)• Superviviencia a 8 años (31% vs 19%)
• Steurer M, Pall G, Richards S, et al. Purine antagonists for chronic lymphocytic leukaemia. Cochrane Database Syst Rev 2006; :CD004270.
.• Un estudio aleatorizado Fase II evalua el uso de FR en 104
pacientes.• Se recibio Fludarabina-Rituximab en 6 ciclos de 28 dias seguido
de consolidacion solo con RITUXIMAB para los respondedores. • Se encontro una mediana de remission a 117 meses de 90 % y
una supervivencia de los pacientes del 85%• Una tasa libre de enfermedad de 42 meses, con un period libre
de enfermedad a 10 años de 13%.
• Byrd JC, Peterson BL, Morrison VA, et al. Randomized phase 2 study of fludarabine with concurrent versus sequential treatment with rituximab in symptomatic, untreated patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B 9712 (CALGB 9712). Blood 2003; 101:6.
• Se ha demostrado ampliamente la efectividad de Bendamustina vs clorambucil.• Se asigno a 319 pacientes durante 6 ciclos de
ambos tratamientos en 2 grupos.• Bendamustina a una dosis de 100mg/m2
durante 30 minutos • Encontrandose una remison total de 68% vs
31% con un period libre de enfermedad de 22.6 meses vs 8.3 meses)
• Knauf WU, Lissitchkov T, Aldaoud A, et al. Bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukaemia: updated results of a randomized phase III trial. Br J Haematol 2012; 159:67.
Bendamustina
• El regimen de Pentostaina mas usado va de 2-4mg/m2, Ciclofosfamida 600mg/m2 y Rituximab 375mg/m2 dados IV en ciclos de 21 dias.
• Un Estudio de Fase II el cual incluye 64 pacientes manejados con 6 ciclos de 21 dias agregandose estimulador de colonias de Granulocitos.
• Remision complete se vio en el 91% de los pacientes, sin embargo se encontro toxicidad Hematologica en el 52%
• Kay NE, Wu W, Kabat B, et al. Pentostatin and rituximab therapy for previously untreated patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Cancer 2010; 116:2180.
Alemtuzumab• Es un agente monoclonal Anti cd52 ha demostrado
beneficios superiores en comparación al CLORAMBUCIL.• Reservado casi exclusivamente para aquellos pacientes
con mal pronostico del 17p y del 11q.• La dosis usual es Alemtuzumab 30mg/m2 por 2 horas
durante 3 veces/semana durante un máximo de 12 semanas • A todos los pacientes deben recibir tratamiento antibiótico
profiláctico TMP-SMX, Famciclovir durante la terapia y hasta que los CD4 se encuentren por encima de 200 y durante 2 meses posterior a finalizar el tratemiento.• Desgraciadamente solo se encontró un 83% de respuesta
y un 24% de remisión.
• Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T, et al. Alemtuzumab compared with chlorambucil as first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2007; 25:5616.
Paciente mayor de 70 años
• En el adulto mayor el agente de eleccion es el CLORAMBUCIL.• La dosis se ajusta en ellos (0.8mg/kg cada 4 semanas) y se
puede llegar a ajustar mas en base a la toxicidad.• En caso de usar FLUDARABINA la dosis sera de 25mg/m2 IV
por 3 dias consecutivos cada mes• Con una supervivencia promedio de 18 meses con una tasa
de respuesta del 51% y una progression de la enfermedad hacia la MUERTE en un 77%.• Con complicaciones como Mielotoxicidad 23% Infecciones
32% y sepsis en un 4%.
• Eichhorst BF, Busch R, Stilgenbauer S, et al. First-line therapy with fludarabine compared with chlorambucil does not result in a major benefit for elderly patients with advanced chronic lymphocytic leukemia. Blood 2009; 114:3382.