leucemia neutrofílica crónica con tetrasomía 8

Leucemia neutrofílica crónica con tetrasomía 8

CASO CLÍNICO

Leucemia neutrofílica crónica con tetrasomía 8María V. Quintero1

1 Clínica de Hematología y trasplante de médula ósea, Instituto Nacional de Cancerología E.S.E., Bogotá, D. C, Colombia.

R e s u m e n

Introducción: la leucemia neutrofílica crónica es un desorden mieloproliferativo poco frecuente (sólo se han descrito 143 casos) que se caracteriza por esplenomegalia, leve leucocitosis, marcada neutrofilia sin basofilia, cromosoma Filadelfia BCR/ABL negativos y anormalidades cromosómicas hasta en el 10% de los casos; en el caso clínico descrito se encontró tetrasomía 8. El diagnóstico diferencial de la leucemia neutrofílica crónica es d if íc il e in c lu y e la reacción leu ce m io id e , la leucemia mieloide crónica y la policitemia vera.Descripción de caso: paciente de 73 años con síntomas clínicos y hallazgos hematopatologicos de leucemia neutrofílica crónica, con tetrasomía 8 en el estudio citogenético.Discusión: de junio de 1997 ajunio de 2003, en el Instituto Nacional de Cancerología se diagnos ticaron 318 casos de leucemia mieloide crónica. Entre los pacientes afectados se encontró uno que cumplió con todos los criterios clínicos, genéticos y patológicos para ser clasificado como víctima de una leucemia neutrofílica crónica. Este es nuestro primer caso de leucemia neutrofílica crónica que presenta la anormalidad cromosómica tetrasomía 8.

Palabras clave: Leucemia neutrofílica crónica, análisis, citognética.

C h r o n ic n e u t r o p h i l i c le u k e m ia with tetrasomy 8

A b s t r a c tIntroduction: Chronic neutrophilic leukemia is a rare chronic myeloprolferative disorder, only 143 cases have been described. It is characterized by splenomegaly, mild leukocytosis, marked neutrophilia without basophilia, chromosome Philadelphia and BRC/ABL negative 10% of cases present chromosomal abnormalities; in the clinical case under study, 8-tetrasomy was present. The differential diagnosis of chronic neutrophilic leukemia is difficult and includes leukemoid reaction and chronic myeloid leukemia.Case description: A 73-year-old male patient with clinical symptoms and hematopathological features of a chronic neutrophilic leukemia and 8-tetrasomy in the cytogenetic study is presented. Discussion: From June 1997 to June 2003, from 318 new cases of chronic myeloid leukemia, have been diagnosed at the INC have been diagnosed of chronic myeloid leukemia at the Instituto Nacional de Cancerología. One of the cases matched all the clinical, genetic and pathologic criteria that allowit to be diagnosed as a chronic neutrophilic leukemia. This is our first case of chronic neutrophilic leukemia with 8-tetrasomy.

Key words: Leukemia, neutrophilic, chronic, cytogenetic analysis.

Correspondencia:María V, Quintero, Clínica de Hematología y trasplante de médula ósea, Instituto Nacional de Cancerología E.S.E. Av. 1 No. 9-85, Bogotá., D.C., Colombia.Teléfono: 3340922 llamarav @ Hotmail, com

Recibido: 21/11/03; aceptado: 08/01/04

40R e v i s t a C o l o m b i a n a d e C a n c e r o l o g í a 2004; 8(2): 40-44

Quintero M. V.

In tro d u cc ió n

La leucemia neutrofilica crónica (LNC) es un sín- dróme mieloproliferátivo crónico (SMC) muy raro (1- 15): (sólo se han reportado 143 casos en la bibliografía (9)), En el 88% de los casos se presenta en mayores de 50 años(l), aunque en 1996 se describieron dos casos en jóvenes de 15 y 25 afios(6). El diagnóstico diferen cial de la LNC, desde el punto de vista clínico y patoló gico, es difícil e incluye la reacción leucemioide y la leucemia mieloide crónica (LMC). El estudio cromosó- mico es muy importante para poder diferenciar la LNC de la LMC y la reacción leucemioide. Se describe el caso de un paciente de 73 años que tiene como caracte rística la anormalidad cromosómica tetrasomía 8, con cromosoma Filadelfía (Ph) y el gen de fusión negativo.

La LNC es una enfermedad caracterizada por una persistente neutrofilia en sangre periférica, médula ósea hipercelular con hiperplasia de la serie granulocítica, en su mayoría madura. Las manifestaciones clínicas incluyen hepatoesplenomegalia que no se acompaña de episodios febriles; estos dos hallazgos clínicos no se observan en la reacción leucemioide.

Generalmente afecta a pacientes de ambos sexos con una relación hombres/mujeres de 2:1(1). La fosfatasa alcalina y los niveles de vitamina B 12 están aumentados( 1,4,11,15). Así mismo puede ocurrir lá transforma ción a otros síndromes mieloproliferativos(ll).

Descripción del casoEn el mes de mayo del 2001 fue remitido al Institu

to Nacional de Cancerología un paciente masculino de 73 años, con cuadro clínico de tres meses de evolución de dolor y aumento del diámetro del muslo derecho por edema y hematoma, asociado a palidez muco cutá nea, equimosis y epistaxis; en el examen físico se en contró esplenomegalia sin hepatomegalia. En el exten dido de sangre periférica coloración de Wright-Giemsa (figura 1) se encontraron leucocitosis, neutrofilia y trombocitopenia (tabla 1). En el mielograma (figura 2) se observó hipercelularidad, con aumento de la serie granulocítica madura y cambios displásicos (tabla 1). Se practicó biopsia de medula ósea, y con hematoxilina y eosina se observó celularidad aumentada (figura 3). La coloración de fosfatasa alcalina se encontró elevada (figura 4). En el Laboratorio de Genética se analizó una muestra de cresta ilíaca mediante la técnica citoge- nética de banda Q. El resultado mostró un cromosoma Ph negativo y un cariotipo anormal 48xy con tetrasomía

del cromosoma 8 (figura 5). El diagnóstico fue hiper plasia granulocítica-neutrofílica, probablemente síndro me mieloproliferátivo crónico del tipo leucemia neutrofilica crónica.

Al paciente se le inició quimioterapia con hidroxiurea, pero falleció pocos días después, en junio de 2001.

y neutrófilos maduros.

Figura 2. Coloración de Wright-Giemsa en aspirado de médula ósea: hipercelularidad con serie mieloide aumentada y neutrófilos maduros.

Figura 3. Coloración de fosfatasa alcalina en frotis de sangre periférica:

positiva en neutrófilos maduros.

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Figura 4 . Coloración de hematoxilirta y eosina Figura 5. Citogenética en aspirado de médulaen biopsia de médula ósea: hipercelular ósea: banda Q. Las flechas señalan

con serie mieloide aumentada. la t e t r a s o m í a s.

Frotis de sangre periférica Mielograma

Hemoglobina (g/dl) 6,35

Hematocrito (%) 19,6

Leucocitos (/mi) 48.400

Plaquetas (/mi) 12.400

Conteo diferencial

Blastos 3% 2,6%

Promielocitos 6% 17,3%

Metamielocitos 2%Cayados 6%

N eutrófilos m ad u ro s 71%

Mielocitos y maduros 64.6%

Monocitos 10% 1,6%Linfocitos 2% . 1,3%

Plasmocitos 2%Eritroblatos (/100 leucocitos) 1 10%

Tabla 1. Hallazgos hematológicos del caso

D isc u s ió n

Entre los 318 casos de LMC analizados en los años 1997-20Ó3 en el Instituto Nacional de Cancerología se encontró un paciente con LNC. La bibliografía muestra una frecuencia de un caso anual de LNC por cada 660 casos de LMC(4,15).

Los criterios más importantes para diagnosticarla LNC son la marcada presencia de neutrófilos maduros en sangre periférica, sin basofilia relevante, con leuco citosis no tan marcada, trombocitopenia(l,4), fosfatasa alcalina elevada, médula ósea hipercelular, con mode

rada desviación hacia la izquierda, y marcada neutrofilia(l ,4,15). Hay ausencia dél cromosoma Phy del gen de fusión BCR/ABL( 1,4,6,8,11,15). Un 10% de los ca sos presenta otras anormalidades genéticas(15,4) como trisomía 8, trisomía 9, monosomía 2+, delección ll(q23)(13), delección del brazo largo del cromosoma 20, delección del cromosoma 7, anormalidades (+9,20q- )(5), 47xx, 21, trisomía (21) t(2,2)(q32;24)(6)

En él estudio citogenético se observó la presencia de tetrasomía 8 después de 50 mitosis contadas. Éste es él primer caso que presenta esta anormalidad cromosómica.

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Re v ís t a C o l o m b i a n a d e C a n c e r o l o g í a 2004; 8(2): 40-44

Quintero M.V.

La causa de la LNC es desconocida, y un 20% délos casos están asociados a otras neoplasias como mieloma múltiple(5), síndromes mielodisplásicos, policitemia vera o mielofibrosis primaria(15). Todos presentan esplenomegalia(4, l l ,15), y hasta el 75% de los pacientes tienen hepatomegalia(15). Los niveles de la vitamina B12 y el ácido úrico se encuentran elevados(4,10,12,15). Clíni camente pueden presentarse hemorragias, bien sea por trombocitopenia(l)opor disfunción plaquetaria con prue bas de coagulación anormales(l 1,12). En la bibliografía se describen dos casos con hemorragias cerebrales seve ras y epistaxis dos años después del diagnóstico(l,ll), como en este caso, en el que se presentaron un hemato ma a nivel del muslo derecho y epistaxis severa. El 25 %- 30% de los casos presenta prurito(4). En algunos casos hay alteraciones gastrointestinales y procesos inflama torios sin infección^, 10,15). Desde el punto de vista paraclínico, la LNC se caracteriza por leucocitosis ma yor o igual a 25.000/m l(4,l 1,15) y por que los segmentados neutrófilos y bandas suman más del 80%, observándose en ocasiones las bandas hasta en un 50%(11,15). Con respecto a las células inmaduras, como promielocitos, mielocitos y metamielocitos, el recuento es menor al 5%, aunque ocasionalmente puede llegar al 10%; los mieloblastos son menos del 1%, aunque gene ralmente nunca se observan(4,15). Los polimorfonu- cleares neutrófilos pueden presentar cuerpos de Dóhle y granulaciones tóxicas(5,15). Las plaquetas pueden estar normales, pero es posible encontrar trombocitosis o trombocitopenia( 1,4,6,11,14). Algunas veces se encuen tran normoblastos. En el caso clínico se observaron to dos los hallazgos anteriores. La médula ósea mostró au mento de la reticulina e hipercelularidad por hiperplasia granulocítica con relación mielo-eritroide 20:1 (4,11,15). En el mielograma del paciente los mieloblastos fueron menores del 5% de las células nucleadas, hiperplasia eritroide y megacariocítica y displasia.

La supervivencia es de 6 meses a 20 años(4,15,16). El paciente en estudio sólo vivió 5 meses desde el mo mento en que empezaron las manifestaciones clínicas de la enfermedad.

El diagnóstico diferencial de la LNC se hace con la reacción leucemioide, en la cual no hay esplenomegalia, hay fiebre asociada a un cuadro de sepsis y la veloci dad de sedimentación globular es elevada; los niveles de vitamina B12 y ácido úrico, a pesar de estar elevados, no son tan altos como los niveles reportados en la LNC. En la reacción leucemioide no hay anormalidades cromosómicas. Algunos pacientes con LNC presentan hemorragias inexplicables( 11,15) que ocasionalmente

pueden estar asociadas a otras neoplasias hemato lo g ías . La LNC presenta clonalidad neutrofílica (2,3,9,11,15).

A diferencia de la LNC, la LMC presenta, a nivel de sangre periférica, una marcada leucocitosis, con desviación a la izquierda y basofilia, ausencia de la fosfatasa alcalina y presencia del cromosoma Ph+ o gen de fusión BCR-ABL.

Para distinguir una policitemia vera (PV) de una LNC, el examen más útil es el cuadro hemático: a dife rencia de la LNC, la PV presenta hematocrito mayor de 56% y hemoglobina mayor de 18 g/dl.

Dado que la LNC es una entidad muy rara, no exis ten protocolos de tratamiento establecidos. La quimio terapia con hidroxiurea puede controlar temporalmen te la leucocitosis y la esplenomegalia. El uso de alfa- 2b- interferon puede llevar al paciente a un periodo pro longado de remisión completa(17) El trasplante aloge- nico de médula ósea es el tratamiento más adecuado( 1)

De acuerdo con la bibliografía se establecen los si guientes criterios diagnósticos para LNC:

1. Leucocitosis en sangre periférica mayor o igual a 25.000/ml, neutrófilos segmentados y bandas de más de 80% de los leucocitos, granulocitos inmaduros (promielocitos, mielocitos, metamielocitos) meno res del 10% de los leucocitos, y mieloblastos de menos del 1% de los leucocitos.

2. Biopsia de médula ósea hipercelular: neutrófilos aumentados en porcentaje y número, mieloblastos menores del 5% de las células nucleadas, patrón de maduración del neutrófilo normal.

3. Hepatoesplenomegalia.4. Ninguna causa identificable de neutrofilia fisioló

gica: ningún proceso infeccioso o inflamatorio, nin gún tumor de base, demostración de clonalidad de las células mieloides por citogenética o estudios moleculares.

5. No hay cromosoma Ph o gen de fusión BCR/ABL.6. No hay evidencia de otra enfermedad mieloprolife-

rativa: ninguna evidencia de policitemia vera ni mie lofibrosis idiomática crónica ni trombocitopenia esencial.

7. No hay evidenca de sídrome mielodisplásico ni de síndrome milodisplásico-mieloproliferativo: no hay displasia granulocítca, no hay cambios mielodis plásicos en otras líneas mieloides y monocitos en cantidad menor de 1.000/ml(4).

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El diagnóstico diferencial entre LNC y reacción leucemioide es difícil porque los hallazgos morfoló gicos y los de fosfata alcalina son similares. El hallaz go clínico de esplenomegalia y las anormalidades citogenéticas son de gran utilidad para establecer el diagnóstico.

A g r a d e c im ie n to s

Agradezco al Dr. Gonzalo Guevara por el estudio citogenético, y al Dr. Carlos Moreno y al Dr. Guillermo Quintero por su colaboración.

R e fe r e n c ia s

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