leucémie lymphoïde chronique (llc) chez le sujet...
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Leucémie lymphoïde chronique (LLC) chez le sujet agé
Diagnostic et épidémiologie
Biologie:
Facteurs pronostiques: lesquels, quand les proposer ?
Traitements:
Protocoles
nouvelles drogues
Plan de la présentation
Diagnostic et épidémiologie
Diagnostic : LLC et MBL (monoclonal B
lymphocytosis)
MBL LLC: 4-5/5
Absence adénopathie et
organomégalie (clinique et CT
scan)
Ganglions – rate (clinique)
Absence de cytopénie Hémoglobine*< 10 g/dL
Plaquettes* < 100 x 109/L
Absence de symptômes en
relation avec la LLC
Symptômes B ou non
Lymphocytes B CD19+ < 5 x
109/L monoclonaux
Lymphocytes B CD19+ > 5 x
109/L monoclonaux
+
1 point 0 point
Ig de
surface
Nég. /
faible
Normal /
fort
CD5 Positif Négatif
CD23 Positif Négatif
CD79b/C
D22
Nég. /
faible
Normal /
fort
FMC7 Négatif Positif
=
65-74 years 75 years
0-64 years
43%
27%
30%
Age au diagnostic LLC
NCI SEER Database 2003-2007
(Accessed at seer.cancer.gov)
Epidémiologie
Troussard X et al http://www.invs.sante.fr/surveillance/cancers/default.htm
Francim 2005 : incidence et mortalité LLC
Epidémiologie
2487 patients 593 < 55 ans
713 55-64 ans
748 65-74 ans
433 > 75 ans
Shanafelt T, Cancer 2010
Epidémiologie: survie et facteurs de risque >
75
an
s
65-7
5 a
ns
5
5-6
4 a
ns
<
55
an
s
Stades A de >75 ans
Stades A de <75 ans avec IgVH muté
Stades A de <75 ans avec FISH favorable
Shanafelt T, Cancer 2010
Minor Major
46%
43%
11%
None
Comorbidités au diagnosic LLC
Mayo Clinic Database 1995-2007
Thurmes et al., Leuk Lymphoma 2008; 49:49-56
Comorbidité au diagnostic LLC
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Pro
po
rtio
n o
f P
ati
en
ts, %
Number of Organ Systems with Comorbidity
Treated
Not Treated
Reyes et al., ASH Annual Meeting 2012; abstract #758
Biologie: facteurs pronostiques
Facteur pronostique de la LLC:
l’examen clinique ! • Classification de Binet toujours d’actualité
• Ne pas oublier la clinique – Age, Performance Status (PS/ OMS)
– Pathologies associées (score CIRS)
A
B
C
Binet, 1981 10 20 years 10 years
P Cramer, 2011
1981 2011 OS OS
Classification Binet
Stade A
<3 aires ganglionnaires
Hb>10g/dl
& Plaquettes >100
55%
Stade B
3 aires ggl ou plus
Hb >10g/dl
& Plaquettes > 100
30%
Stade C
Hb<10g/dl
&/ ou Plaq<100
15%
Facteurs pronostiques et
physiopathologie
Résistance
Fludarabine
Pool prolifératif
Signalisation BCR Interaction m
environnement
Évolution de la maladie
Statut IgVH
ZAP-70
Marqueurs sériques
(CD23s, sTK>10UI, b2m)
TDL<6 mois
Envahissement médullaire et gg Stade clinique
CD38/CD49d
Anomalies cytogénétiques
P53, SF3B1, Notch1
Accumulation cellules LLC dans
les gg permet proliferation
Capacité de signalisation
retient les cellules de LLC
dans le ganglion
Survie cellulaire augmentée
dans les cas évolutifs
Quand proposer les facteurs pronostiques:
stades A
Statut IgVH Cytogénétique
n=189
13q-
(isolée)
Nal
+12q 11q- 17p-
Dans les stades A
Tous stades confondus
Dohner, NEJM, 2000
Zenz T, Best practive in Hematol 2007
Hamblin TJ, Blood, 1999
Time in months
P (
Pro
gre
ss
ion
)
0 50 100 150 200 250
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
PFS
OS stades A
n=305 stades A
Hamblin, Blood 1999
36 mois
Quand proposer les facteurs pronostiques: stades A
(expérience Avicenne, 339 pts)
Analyse multivariée: seuls 4 facteurs indépendants • sTK HR = 3.07, p=0.00015
• CD38 HR = 2.20, p=0.01
• lymphocytose >30 G/L HR = 2.1 p=0.0001
• b2 microglobuline HR = 3.49 p=0.0005
0 facteur
1 facteur
2 facteurs
3 facteurs
4 facteurs
0 20 40 60 80 100 120 140
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 20 40 60 80 100 120 1400
.00
.20
.40
.60
.81
.0
0/1 facteur
2/3/4 facteurs
PFS médiane 16 mois
>80% 7 ans
Ce sont les facteurs qui reflètent la prolifération qui prédisent le mieux le risque de progression des stades A (et non la survie)
Quand proposer les facteurs pronostiques: stades
A (expérience Avicenne, 339 pts)
Letestu R, Blood 2010
lymphocytose (13 G/L)
beta 2 microglobuline (2.5 mg/L)
expression du CD38 (7%)
thymidine kinase
aucun facteur défavorable
2 ou 3 facteurs défavorables
BON PRONOSTIC MAUVAIS PRONOSTIC
élevée basse
un seul facteur défavorable
Quand proposer les facteurs pronostiques:
stades B/C
Statut IgVH Cytogénétique
Grever, M. R, J Clin Oncol, 2007
0 20 40 60 80 100 120 140 Temps
0
,2
,4
,6
,8
1
Su
rvie
Cu
mu
lée
Mutés
Non mutés
p = 0,002
n = 20
n = 38
Médiane
non atteinte
Médiane
= 79 mois
Etude du groupe français
Grever M, JCO, 2007
PF
S
OS
Recherche del17p obligatoire avant traitement
Intérêt du caryotype + FISH au moment du traitement, et du diagnostic ?
OS
O
S
Impact de la réponse thérapeutique sur la survie
Réponse NCI2008
Incomplete BM recovery (RCi)
TDM: étude (non GCLLSG)
MRD phénotypique: CLL8
FCR vs FC
Primary endpoint en 1ère ligne
Au-delà ?
0 12 24 36
48 Time (months)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
PF
S
< 10-4
≥ 10-2
FC FCR
≥ 10-4 – < 10-2
CR
PD
SD
PR
Facteurs mauvais pronostic
Genre Masculin
Stade clinique B ou C
Hémogramme Temps de Doublement lymphocytaire
Sérique Béta2m, sTK
médullaire Infiltration medullaire diffuse
cryométrie CD38+, ZAP70+
cytogénétique Del(17p), del(11q), translocations, anomalies complexes
Statut mutationnel Non muté
A qui faire les facteurs pronostiques:
conclusions Pour tous les malades, importance des comorbidités, et de la
clinique
Dans les stades précoces, hors protocole Facteurs simples, marqueurs de prolifération
Résultats du CLL7 (protocole stade A avec 2/4 FdR: W&W vs FCRx6) Intérêt d’un traitement précoce des stades A de pronostic
défavorable?
Stades B et C hors protocole recherche de la délétion 17p à chaque ligne thérapeutique (IgVH ?)
Dans les essais thérapeutiques Etudes ancillaires nécessaires sur les facteurs pronostiques
Délétion 11q, caryotype, IGHV…
Réponse au traitement et MRD
Place pour de nouveaux marqueurs ?
Traitements de la LLC
LLC / critères de maladie « active » /
IWCLL 2008
insuffisance médullaire progressive (apparition ou aggravation de cytopénies : anémie et/ou thrombopénie)
splénomégalie volumineuse (débord sous-costal > 6 cm) ou progressive ou symptomatique
adénopathies volumineuses (au moins 10 cm !) ou progressives ou symptomatiques
Progression de la lymphocytose avec augmentation de plus de 50% sur 2 mois ou temps de doublement (TDL) inférieur à 6 mois (avec lymphocytes > 30 G/l)
cytopénie auto-immune (AHAI ou PTI) ne répondant pas aux corticoïdes
signes généraux
Hallek M, Blood 2008
au moins un des critères suivants
Historique des thérapeutiques
2000
1990
1970
2010
type d’approche
exemple répons
e globale
réponse complèt
e
MRD « négative
»
durée rémission
agents alkylants
CLB 40-60% < 10% non
attendue 1 à 2 ans
analogues des purines
fludarabine
60-80% 8-20% rare (< 15%)
1.5 à 3 ans
analogues + alkylants
FC 80-90% 25-35% quelques (15-25%)
3 à 4 ans
Ac monocl.
campath 80% 20-25% quelques
(7%) 1.5 ans
analogues + alkylants + anticorps
FCR 95% 50-70% majorité (> 50%)
> 4 ans
Historique des thérapeutiques
Shanafelt T Hematology 2013;2013:158-167
Nouveau gold standard : FCR
65%
45%
Hallek M, Lancet 2010
PFS
FCR
FC
87%
83%
p = 0.012
OS
time (months)
≥ 10-2
≥ 10-4 – < 10-2
< 10-4
0 12 24 36 48
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
FC FCR
del17p
MRD et PFS
Options thérapeutiques >65 ans
Michallet, Feugier , Delmer et al. Specific treatment modalities for elderly patients with chronic lymphocytic leukemia. Aging Health 2012; june vol8, n3
Treatment Autho
r
Phas
e
Nb
Cases
Age
(years)
ORR CR PFS OS References
F vs CLB
vs FC
Catovs
hy
III 777 65 (35-86) FC
94%
F 80%
CLB
72%
FC
38%
F 15%
CLB
7%
FC 36%
(5y)
F 10%
CLB 10%
FC 54%
(5y)
F 52%
CLB 59%
Lancet 2007
F vs CLB Eichho
rst
III 193 70 (65-80) F 72%
CLB
51%
F 7%
CLB
0%
F 19 m
CLB 18
m
F 46 m
CLB 64
m
Blood 2009
B vs CLB Knauf III 319 63 (45-77) B 68%
CLB
31%
B 31%
CLB
2%
B 22,6 m
CLB 18
m
Blood 2009
Low dose
FC
Marrot
a
II 20 70 (61-87) 85% 15% Haematologica
2000
Low dose
FC
Forcon
i
II 26 71 (65-80) 92% 46% EFS 48
m
Hematol oncol
2008
FCR Lite Foon II 50 58 (36-85) 100% 77% J Clin Oncol
2009
RF Byrd II 104 63 (38-88) 90% 47% 67% (2y) 93% (2y) Blood 2005
RCLB Foa II 97 70,5 (61-
84) 81,2% 16,7% Blood 2010
RCLB Hillme
n
II 100 70 (43-86) 82% 9% 23,9 m Blood 2010
F+/- C+R Mulliga
n
III 65 72 (65-85) Blood 2010
BR Fische
r
II 117 64 91% 33% Not
reached
J Clin Oncol
2011
Lenalidom
ide
Badou
x
II 60 71 (66-85) 65% 10% Blood 2011
Options thérapeutiques >65 ans:
plus de toxictés
Hallek, M.Lancet 2010
FC FCR < 70 ans (n = 359)
70 ans (n = 37)
p < 70 ans (n = 361)
70 ans (n = 43)
p
Total Ei G3/4 61,0% 78,4% 0,04 75,6% 83,7% 0,24
Anémie 6,7% 8,1% 0,74 5,5% 4,7% 0,81
AIHA 1,1% 0,0% 0,52 0,6% 2,3% 0,20
Leucocytopénie
12,0% 13,5% 0,79 24,9% 16,3% 0,21
Neutropénie 19,5% 35,1% 0,03 32,4% 44,2% 0,12
Thrombopénie 11,4% 5,4% 0,26 7,8% 4,7% 0,46
Infections, non spécifiées
9,5% 8,1% 0,79 13,0% 18,6% 0,31
Infections bactériennes
0,7% 5,4% 0,02 1,9% 4,7% 0,26 Faut-il VRAIMENT donner du FCR pleine dose après 65-70 ans ??
Options thérapeutiques >65 ans: réduction doses FCR: France
Michallet AS. et al, J Geriatric Oncolgy 2013
Impact de la dose-intensité même chez le sujet âgé
Rein = comorbidité importante
FCR
FR
R-
CLB P<0.001
500 375
Logrank P=0.003
No CLB
CLB
Logrank P<0.001
Cum
ula
tive
surv
ival
Months
Cum
ula
tive
surv
ival
Months
Cum
ula
tive
surv
ival
Months
Options thérapeutiques >65 ans: faire mieux que CLB: CLL11
Inclus: CIRS 6-11, et/ou ClCreat 30-60 quel que soit le CIRS-G
Chlorambucil / anti-CD20 mAb?
COMLEMENT-1 Trial
Clb + Ofa vs. Clb
- Median Age: 69 Years
- Medien CIRS Score: 8
Hillmen et al., ASH Annual Meeting 2013; abstract #528
Chlorambucil / anti-CD20 mAb?
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
118 101 89 68 36 18 11 6 4 3 1 0 0 0
238 220 218 207 188 156 122 93 60 34 12 4 1 0
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Pro
gre
ssio
n-f
ree
su
rviv
al
Time (months)
G-Clb:
Clb:
No. at risk
CLL11 Trial
Clb + GA101 vs. Clb
- Median Age: 73 Years
- Medien CIRS Score: 8
Goede et al., N Engl J Med 2014; 370:1101-1110
Chlorambucil / anti-CD20 mAb?
Goede et al., N Engl J Med 2014; 370:1101-1110
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
330 317 309 259 163 114 72 49 31 14 5 2 0 0
330 307 302 278 213 156 122 93 60 34 12 4 1 0
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Pro
gre
ssio
n-f
ree
su
rviv
al
Time (months)
G-Clb:
R-Clb:
No. at risk
CLL11 Trial
Clb + GA101 vs. Clb + R
- Median Age: 73 Years
- Medien CIRS Score: 8
Chemotherapy or antibody alone?
Therapeutic options:
- Low-dose Fludarabine Cyclophosphamide1-3
- Bendamustine4
- Chlorambucil5
- Rituximab mono6
1Bezares et al., iwCLL Meeting 2001; abstract # 2Marrotta et al., Haematologica 2000; 85:1268-1270
3Focorni et al., Hematol Oncol 2008; 26:247-51 4Kolibaba et al., Ther Adv Hematol 2013; 4:157-171
5Eichhorst et al., Blood 2009; 114:3382-3391 6Lack of evidence in older patients with CLL
Bendamustine / Rituximab?
- In younger patients: BR less toxic than FCR1
- In older patients: Still little evidence for BR2,3
Phase 2: 117 subjects with TN CLL, median age 64y,
88% OR, 23% CR, PFS 34 mo
Phase 3: 58 subjects with TN and R/R CLL, median
age 75y, 88% OR, 24% CR, no PFS data
1Eichhorst et al., ASH Annual Meeting 2013; abstract #526 2Fischer et al., J Clin Oncol 2012; 30:3209-3216
3Leblond et al., ASH Annual Meeting 2012; abstract #2744
Novel targeted drugs?
Ibrutinib
(phase 1b/2)
- n=31, previously untreated
- median age 71 years
Idelalisib + Rituximab
(phase 3)
- n=220, previously treated
- median age 71 years
- higher comorbidity burden
Furman et al., N Engl J Med 2014; 370:997-1007
O‘Brien et al., Lancet Oncol 2014; 15:49-58
Fitness-based treatment decision
F, fludarabine; C, cyclophosphamide; R, rituximab; B, bendamustine; G, obinutuzumab; CLB, chlorambucil
FCR BR
G-CLB
R-CLB
F
B
CLB
R NEW DRUGS
?
Traitements en pratique
FCR jusqu’à 70 ans +/- 75 ans
RF ou FC
RCD
(R)-Chloraminophene
R-bendamustine
Ofatumumab / GA101
Idelalisib (Zydelig)
Ibrutinib (Imbruvica)
Quelques considérations sur la fonction rénale…
Nécessité d’employer des agents alkylants > PNA : CLB, bendamustine, endoxan + Ac Mo
…et l’évaluation de la « fitness » !
ÉTAPE ESSENTIELLE : évaluer les co-morbidités, l’espérance de vie (indep.LLC)
NE PAS PROPOSER UN TRAITEMENT SPÉCIFIQUE DE LA LLC chez les patients dont l’espérance de vie est de moins d’1 an
…et l’évaluation de la « fitness » !
80% des patients >70 ans atteints de LLC sont considérés
“Medically less fit” avec au moins 1 co-morbidité
Évaluation du “fitness” non consensuelle: Sarcopénie - grip strength & gait speed - Nick factor
Des outils à disposition ! Recommandations 2014 IWCLL: CIRS, Clairance créatinine, GUG
Évaluation possible par l’hématologue ?
Pour aboutir à la « formule idéale »
Shanafelt T Hematology 2013;2013:158-167
Conclusions
Evaluer patient (gériatre) et LLC (hématologue)
Préciser mon objectif thérapeutique: OS, PFS, symptomatique
Choisir mon schéma de 1ère ligne: discuter PO/IV
Prescrire le traitement: G-CSF, prophylaxies infectieuses, adaptation
posologiques