lever februari 2013
DESCRIPTION
Lever februari 2013TRANSCRIPT
NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE
JAARGANG 37 NR. 1 fEBRUARI 2013
In de Schijnwerpers: Karl-Hans Brandt, NVH-er van het eerste uur 6 Hoe gaat het eigenlijk
met Alexandra Milona? 10 LEVER Casus: Auto-immuun hepatitis met onverwacht beloop 12
Lever Alert: Crux in het ontstaan van IgG4-geassocieerde cholangitis ontdekt in het AMC 14 IKNL protocol HCC verschijnt voorjaar 2013 15 Ingezonden: Werkgroep HCC van start 16 Lever van eigen bodem 17 LEVER op locatie: Hepatitis in het OLVG 23
Gesponsorde hepatologische proefschriften 2012
2 LEVER NR 1 FEBRUARI 2013 3
LEVE
R
VO
OR
WO
OR
D
congresagenda Beste leden van de NVH,
Na de viering van het 7e lustrum van onze vereni-
ging in Slot Zeist in oktober jl. hebben we nu ook
21-12-12 overleefd en hebben we dus alle reden
om verder te bouwen aan een sterk(ere) NVH richting het
volgende lustrum in 2017. We mogen stellen dat het goed
gaat met de NVH. De ledenaantallen lopen nog steeds op,
sponsors vinden de NVH en haar activiteiten interessant
voor investeringen en onze leden doen enthousiast mee
aan deze activiteiten. Wat willen we nog meer !? Ik denk
inderdaad dat de grootste uitdaging op dit moment is om als
NVH deze positieve trend de komende jaren vast te houden
en dat we dat in goede harmonie kunnen doen met onze
“zuster/broeder” verenigingen, de NVGE en de NVMDL.
Het is misschien een beetje een saaie opsomming, maar “for
the record” is het toch goed om wat feitjes van 2012 specifiek
te noemen. Ik hoop dat u dan ook tot de conclusie komt dat
u lid bent van een b(l)oeiende wetenschappelijke vereniging.
Ledenaantal. Het ledenaantal is het afgelopen jaar opnieuw
gestegen. Van 532 eind 2011 naar 555 eind 2012. “Meer” is
natuurlijk niet per definitie “beter”, want kennen we elkaar
nog wel/voldoende en/of kunnen elkaar vinden als we met
een vraag zitten? In 2012 is het bestuur samen met Medicom
Medische Uitgeverij B.V. begonnen met de uitgave van het
eerste smoelenboek van de NVH. We hebben ons best gedaan
om van zoveel mogelijk leden foto’s te krijgen, inclusief
adresgegevens en details over specialismen en wetenschappe-
lijke aandachtsgebieden.
Het eerste NVH smoelenboek zal begin 2013 het licht zien,
met de intentie dat dit een jaarlijkse uitgave wordt. We
hopen dat eventuele ontbrekende foto’s en/of gegevens in de
komende jaren snel aangevuld zullen worden, zodat we onze
mede-leden gemakkelijk kunnen vinden.
Sponsors van de NVH. In 2012 had de NVH 5 hoofdspon-
sors: MSD, Gilead, Bristol-Myers Squibb, Janssen-Cilag B.V.
en Roche. Daarnaast worden sponsorinkomsten verkregen
voor specifieke NVH activiteiten, bijvoorbeeld van NWO en
ZonMW voor wetenschappelijke bijeenkomsten. De NVH is
alle sponsors zeer erkentelijk voor hun voortdurende financi-
ele steun, vooral in het huidige financiële klimaat. Het stelt de
NVH ook in staat om de contributie aantrekkelijk te houden,
vooral voor artsen in opleiding en jonge onderzoekers. Zo
kunnen zij direct een netwerk opbouwen in de Nederlandse
levergemeenschap. Hans Brouwer is uw penningmeester
en is ook voor 2013 al weer druk doende om de sponsors te
interesseren voor de NVH.
Nieuwsblad Lever. Onder het bezielende redacteurschap van
Saskia van Mil, Minneke Coenraad, Bert Baak en Marie José
van Gijtenbeek blijft de Lever maar groeien. Zo ligt er soms
zomaar een 32 pagina-dik lever-informatie bulletin in uw
brievenbus. De styling is van deze tijd en zal de komende tijd
ook voor de NVH website worden toegepast. Graag ontvan-
gen we kopij van onze leden om ook het komende jaar weer 4
Levers te publiceren die voor elk wat wils heeft.
Proefschrift/congres sponsoring. De NVH sponsort de uitgave
van proefschriften en congresdeelnames. Afgelopen jaar zijn
7 proefschriften en eveneens 7 reisbeurzen door de NVH met
€ 500,- gesubsidieerd. Check de NVH website (www.hepato-
logie.org) voor de criteria (m.a.w. word - op tijd - NVH lid).
NVH bijeenkomsten. De DEGH (48 abstracts), DLW (70
deelnemers, waarvan 12 uit België), klinische najaarsvergade-
ring (37 abstracts/80 deelnemers) en de DLR (31 praatjes/90
deelnemers/speed daten) zijn opnieuw succesvol verlopen.
Enige zorg was er over het relatief lage aantal abstracts voor
de DEGH wat mogelijk een gevolg zou zijn van het succes
van de DLR. Vooralsnog lijkt dit echter een incident te zijn
geweest, want voor de DEGH2013 hebben we 69 abstracts
mogen ontvangen, waarvan meer dan 30 over leveronder-
werpen.
NVH prijzen. De jaarlijkse Young Hepatologist prijzen
gingen naar Roeland Zoutendijk (Klinisch, Rotterdam) en
Manoe Jansen (Basaal, Nijmegen). Beste lever abstract tijdens
de DEGH was van Hershel Dhekne (Groningen) en de pos-
terprijs ging naar Marije Boesjes (Groningen). We zijn trots
op het lever-talent!
NVH als sponsor. Naast deze vaste activiteiten van de NVH
ondersteunt de NVH ook initiatieven van haar leden die de
hepatologie in Nederland promoten. Zo was er al ondersteu-
ning voor de werkgroep Auto-Immuun Hepatitis en dit jaar
is de werkgroep Hepato Cellulair Carcinoom er bijgekomen.
Ook heeft de NVH steun gegeven aan de organisatie van de
5de bijeenkomst van de European Club for Liver Cell Biology
(ECLCB-5) die voor het eerst in Nederland georganiseerd
werd.
NVH bestuur. In 2012 hebben vier leden het bestuur verlaten:
drie (Rob de Knegt, Joost Drenth, Steven Olde Damink)
V A N D E V O O R Z I T T E R2 0 1 3
OrGanisatOren van cOnGressen/sympOsia wOrden verzOcht data tijdiG dOOr te Geven en zOveel mOGelijk rekeninG te
hOuden met reeds Geplande activiteiten.
Omslagfoto: compilatie van proefschriften. Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bron vermelding. correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. Vormgeving: m.art, haarlem. issn nr.: 1574-7867. deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door Gilead, msd, roche en janssen-cilag B.v.Organisatoren van congressen/symposia worden verzocht data tijdig door te geven en zoveel mogelijk rekening te houden met reeds geplande activiteiten.
■ 21 - 22 MAART voorjaarsvergadering nederlandse
verenigingen voor Gastroenterologie en
hepatologie
Locatie: nh koningshof te veldhoven
Inlichtingen: secretariaat nvh,
postbus 657 - 2003 rr haarlem
tel.: 023 - 551 3016
Fax: 023 - 551 3087
e-mail: [email protected]
■ 25 APRIL nvmdl symposium
Locatie: koninklijk instituut voor de
tropen te amsterdam
Inlichtingen: secretariaat nvmdl,
postbus 657 - 2003 rr haarlem
tel.: 023 - 551 3016
Fax: 023 - 551 3087
e-mail: [email protected]
■ 18 – 21 MEI digestive disease week
locatie: Orange county convention
center, Orlando, Fl.
Inlichtingen: www.ddw.org
■ 18 - 21 JUNI dutch liver week
Locatie: naturalis, leiden
Inlichtingen: secretariaat nvh,
postbus 657 - 2003 rr haarlem
tel.: 023 - 551 3016
Fax: 023 - 551 3087
e-mail: [email protected]
■ 26 - 27 SEPTEMBERdutch liver retreat
locatie: kasteel schortinghuis te spier
Inlichtingen: secretariaat nvh,
postbus 657, 2003 rr haarlem
tel.: 023 - 551 3016
Fax: 023 - 551 3087
e-mail: [email protected]
nieuwsbrief van de nederlandse vereniging voor hepatologie.verschijnt vier maal per jaar.
de nederlandse vereniging voor hepatologie is opgericht op 30 september 1977.
Redactie:dr. l.c. Baakmw. dr. m.j. coenraadmw. dr. s.w.c. van milmw. m.j. van Gijtenbeek
Redactie adres:redactie nieuwsbrief nvhpostbus 6572003 rr haarlemtelefoon: 023 - 5513016
Bestuur: prof. dr. u.h.w. Beuers, voorzitterprof. dr. k.n. Faber, secretarisdr. j.t. Brouwer, penningmeesterdr. l.c. Baakdr. m.j. coenraaddr. G.h. koek
mw. dr. s.w.c. van mildr. c.c. paulusmaprof. dr. r.j. porte
Lidmaatschap:aanmeldingen bij de secretaris:prof. dr. k.n. Faberpostbus 6572003 rr haarleme-mail: [email protected]
COLOfON
Lees verder op pagina 5.
4 LEVER NR 1 FEBRUARI 2013 5
DLW 2013
De dlw 2013 zal plaatsvinden van
18 tot en met 21 juni te leiden.
alle nvh leden en leden van de vlaamse
vereniging voor Gastroenterologie
kunnen binnenkort het programma
tegemoet zien.
de succesvolle deelname van diverse
vlaamse sprekers en deelnemers aan de
dutch liver week 2012 is de basis ge-
weest voor intensievere samenwerking in
de komende dlw. de organisatiecommis-
sie bestaat voor de eerste maal uit twee
nederlandse (dr. r. de knegt (erasmus
mc) en dr. m.j. coenraad (lumc)) en
twee vlaamse mdl-artsen (prof. dr. wim
laleman (uz leuven) en prof. dr. sven
Francque (uz antwerpen)).
de week begint, inmiddels traditiegetrouw,
met een 1-daagse echocursus. samen
met de vlaamse collega’s zullen de
beginselen van de abdominale echogra-
fie worden bijgebracht. het programma
bestaat uit een theoretische introductie en
oefening op gezonde vrijwilligers; daarna
kan het geleerde in de praktijk worden
gebracht op computersimulatoren.
na de echocursus volgen drie dagen
klinische hepatologie, waarin een goed
overzicht gegeven zal worden over de be-
LEVE
R
NIE
UW
S
6th dutch experimental Gastroenterology and hepatology (deGh) meetingMarch 21 & 22, 2013 in Veldhoven
Organised by: the section experimental Gastroenterology of the dutch society of Gastroenterology & the section Basic
hepatology of the dutch association for the study of the liver
Scientific Program1. 30 selected abstracts for oral presentation. new this year is that sessions will be introduced by clinicians explaining the
pathophysiology of liver and gastrointestinal diseases.
2. poster sessions
3. awards for best Gastroenterology and hepatology lectures and posters
4. keynote speakers:
Arthur Kaser is a full professor of Gastroenterology at the university of cambridge, uk. the lab of professor kaser focuses on mucosal immunology and has special interest in inflammatory bowel disease. they study the biology of the intestinal epithelium; in particular the epithelial endoplasmatic reticulum (er) stress response and how genetically or environmentally imposed unresolved er stress within the epithelium can lead to inflammatory bowel disease.
Meritxell Huch is a senior postdoctoral researcher at the hubrecht institute for developmental Biology and stem cell research in utrecht, the netherlands. after obtaining her phd degree in Gene therapy and pancreatic cancer in Barcelona,she moved the laboratory of professor hans clevers and redirected the focus of her research into adult stem cell Biology. in the first stage of her research, she isolated, for the first time, the stem cells responsible for the rapid turnover of the adult stomach and she showed that these adult stomach stem cells can be maintained and expan-ded in culture, forming “mini-stomachs” in vitro. more recently, she has been studying the role and replicative potential of liver progenitors during liver regeneration. she found that liver progenitors can be unlimitedly expanded in vitro and are a source of liver tissue for future cell therapy interventions for liver diseases.
Tom Hemming Karlsen is a professor of Gastroenterology in the Oslo university hospital, norway. he is a leader of the norwegian primary sclerosing cholangitis research center and coordinator of the international psc study Group. his research focuses on the causes of psc, primarily through large-scale genetic studies that revealed a surprising large overlap of psc genes with various autoimmune diseases. the primary bile duct injury in psc is likely to be “autoimmune”, but infectious and toxic (i.e. bile) factors may also play a role. his research is now focused on further delineation of the genetic basis of psc by increasing depth and study sizes with new technologies and extended international collaborations. he studies genetic risk factors in model systems and biobanked patient material (basic translation of genetics) and uses genetic and proteomic methods to identify biomarkers for disease activity and early diagnosis of psc (clinical translation of genetics), and further investigates of molecular biomarkers in early diagnosis of biliary tract cancer.
Michel Neunlist is professor at the French national institute of health and medical research (inserm) in nantes, France. after obtaining his phd-degree at the louis pasteur university in strasbourg, France, he did a post-doctoral fellowship in neurogastroenterology at the school of veterinary medicine in hannover, Germany. since 2008, he is heading the research unit ‘enteric nervous system neuropathies and digestives pathologies’ within the institute of digestive diseases at inserm.his unit studies the role of enteric neurons and enteric glial cells in Gi functions, such as the intestinal epithelial barrier, cell proliferation and inflammatory processes. in parallel, his group develops new endoscopic based approaches to image and study the enteric nervous system; in health and diseases. Finally, his unit develops theapeutical approaches aimed at targeting the ens using nutritional based methods or neurostimulation of the ens. their approach is translational, including in vitro co-culture models, animal models as well as mechanistic studies in humans.
Registration: www.nvge.nl
na hun reguliere twee termijnen
van drie jaar. Harry Janssen heeft
zijn voorzitterschap vroegtijdig
moeten beëindigen omdat hij per 1
januari 2013 zijn carrière voortzet
in Toronto, Canada. Graag zou ik
hier alle verdiensten van Rob, Joost,
Steven en Harry in detail toelichten,
want zij hebben zich allen op hun
eigen manier sterk gemaakt voor de
hepatologie in Nederland. Helaas
is de ruimte in dit jaarverslag hier
lang niet toereikend voor. Mis-
schien moet ik het samenvatten
zoals Joost het zei tijdens zijn laatste
NVH vergadering: “bedankt voor
jullie kameraderie”. Zo heb ik de
afgelopen vijf jaar in het bestuur
ook ervaren: Vanuit verschillende
disciplines elkaar stimuleren om de
hepatologie in Nederland vooruit
te helpen. Met Ulrich Beuers en
Robert Porte als opvolgers van
Harry en Steven denk ik dat die ka-
meraderie voor de komende jaren
wel dik in orde is.
“Last, but not least” wil ik graag de
dames van bureau van Gijtenbeek,
Marja Weber, Jeanine Gies en na-
tuurlijk Marie José van Gijtenbeek
zelf, bedanken. Zij vormen het ad-
ministratieve hart van de NVH en
als secretaris prijs je je zeer gelukkig
met deze toppers.
Hopelijk wordt het jaarverslag van
2013 net zo positief!
Klaas Nico Faber,
Secretaris NVH
langrijkste leveronderwerpen. deze zullen
worden gepresenteerd door vlaamse en
nederlandse sprekers en zijn bedoeld voor
mdl-artsen, internisten, kinderartsen, ra-
diologen etc., al dan niet in opleiding. wij
hopen opnieuw vele Belgische collega’s
te mogen verwelkomen als deelnemers
aan de cursus. de dlw zal plaatsvinden in
museum naturalis, op loopafstand van het
centraal station leiden.
deze cursus dient door nederlandse aiOs
mdl eenmaal verplicht te worden gevolgd
in het vervolgdeel van de opleiding. aan
de vlaamse arts-specialist in opleiding
wordt deze cursus warm aanbevolen als
opleidingsonderdeel in het kader van de
manama.
namens de organisatiecommissie,
Minneke Coenraad
Vervolg voorwoord.
6 LEVER NR 1 FEBRUARI 2013 7
LEVE
R
IN
DE
SCH
IJN
WER
PER
S
geleden. Daar had hij op een ereplaats
tussen de andere bestuursleden van het
eerste uur gezeten en konden we hem
tackelen voor een afspraak.
Is hij echt in ruste? ’Ja, ik ben nu niet
meer wetenschappelijk actief. Ik speel
graag piano en krijg nog wekelijks les
van een 94-jarige docent. Daarnaast
heb ik nog een hobby, de geschiede-
nis van de tweede wereldoorlog en de
middeleeuwen. Mijn laatste activiteiten
hadden betrekking op de wetenschap-
pelijke adviesraad van de Najjar-
stichting, waar ik jaren voorzitter van
ben geweest. Hoogtepunt was altijd de
jaarlijkse buitendag op het landgoed
van een weldoener. Patiënten, familie-
leden van patiënten, vrijwilligers en de
bestuursleden komen dan samen. Het
is een particuliere stichting, opgericht
door de moeder van een patiënte. Als we
’s avonds weleens moesten vergaderen
kon ik het juiste huis niet altijd vinden
in het donker, totdat me opviel dat in de
bovenkamer van één van de huizen een
blauwe gloed hing. Die bleek van de UV
lichten te komen die waren geïnstalleerd
voor de dochter die daar ’s nachts onder
moest liggen. Een andere functie die ik
nog met plezier lange tijd heb volgehou-
den is het jurylidmaatschap van de Gips
International School of Hepatology and
Tropical Medicine. De jury beoordeelde
de ‘reports’ van de studenten, die ze
hadden opgesteld na een literatuurstu-
die over een bepaald onderwerp gevolgd
door een onderzoek over dat onderwerp
in een buitenlands instituut’.
ArnhemKarl Brandt is van 1957 tot 1989 als
internist verbonden geweest aan het
Gemeente Ziekenhuis in Arnhem (later:
Rijnstate). Tussen 1952 en 1957 heeft
hij daar zijn volledige opleiding tot
internist gevolgd, met Dr. L. Schalm als
opleider. ‘Ongeveer de eerste week dat
ik daar binnen was kreeg ik van Schalm
het voorstel om een onderzoek te doen
naar de bacteriële omzetting van bili-
rubine in de darm. Ik werd daarmee de
eerste promovendus van Schalm. Hijzelf
was de laatste promovendus geweest van
Hijmans van den Bergh, de grondlegger
van de moderne bilirubine bepaling.
Vele proeven hebben we in Arnhem ge-
daan. Dat werk deed je allemaal buiten
je gewone werk om, in de avonduren of
op vrije dagen. We zeiden: daar word je
groot en sterk van. We hadden de volle-
dige opleiding. Ik deed veel aan hepatitis
en verrichtte leverbiopten. Aangezien er
nog geen interventie-radiologie bestond,
nam ik de percutane cholangiografie en
de splenoportografie met portale druk-
meting voor mijn rekening. Ik over-
legde met Otto Ten Thije om bij hem
de gastroscopie met de toen nog stijve
gastroscoop te leren, doch voordat het
zover kwam, verscheen de eerste, door
Hirschowitz ontwikkelde, fibroscoop.
Aangezien Otto noch ik daar ervaring
mee hadden, besloten wij dat een ieder
van ons zich een dergelijke scoop zou
aanschaffen en daarmee aan de slag zou
gaan. Veel aandacht ging naar de portale
hypertensie. Samen met de neuroloog
Schouwink, die – zij terloops opge-
merkt - als eerste de zinktherapie bij de
ziekte van Wilson toepaste, keken we
preoperatief of patiënten een eventuele
porto-cavale shunt operatie konden
ondergaan. Dit ter beoordeling van de
kans op het optreden van postoperative
encefalopathie. We deden dan een
24-uurs EEG met eiwitbelasting. Onze
chirurg Van der Heyde was zeer be-
kwaam en kon in korte operatietijd een
shunt aanleggen.
Hij was ook betrokken bij de enige
Arnhemse auxilliare levertransplan-
tatie. Over de eerste transplantatie in
Leiden werd niet gepubliceerd. Het
lukte ons niet om de onze, bij een kind
met galgangatresie, te verzwijgen. De
journalisten lagen in de bosjes om maar
niets te missen. Toen heeft Schalm een
persconferentie belegd. De operatie was
technisch goed gegaan, maar het kind is
helaas later overleden aan een trombose
van de arteria hepatica, een bekend
probleem in die tijd.
De relatie met de academie is wisselend
geweest. Arnhem viel aanvankelijk
onder Utrecht en de relatie met de
interne en MDL was prima. Later werd
dat Nijmegen en daar was de relatie met
de interne zeker in het begin moeizaam.
Sinds Van der Meer daar is gekomen is
dat gelukkig sterk verbeterd. De samen-
werking met de MDL in Nijmegen is
altijd prima geweest met Jan van Tonge-
ren. We hadden een leverclub Arnhem-
Nijmegen die regelmatig samenkwam.
Verder werkten we later veel samen met
Solko Schalm in Rotterdam.
Er is wel eens sprake geweest van een
hoogleraarschap interne geneeskunde,
maar ik heb altijd voor Arnhem geko-
zen, want daar gebeurde van alles.
Als jullie me vragen naar mijn ‘opvol-
gers’ en ‘leerlingen’ dan moet ik denken
aan Rob Chamuleau, Gerard van Berge
Henegouwen, en Jan Werre. Peter
Jansen is coassistent bij ons geweest en
maakte toen kennis met bilrubine’.
Buitenlandervaring‘In 1969 heb ik een sabbatical genomen.
Ik heb toen een rondreis door Ame-
rika gemaakt. In de Mayo Clinic heb
ik Bill Summerskill bezocht, de man
die met Walshe het eerste BRIC artikel
publiceerde. Je waande je in een andere
wereld. Er werd op de poli per patiënt
één uur gereserveerd. Daarna ging de
patiënt binnen een week door de molen.
Na die week was er een plan van aan-
pak. Ik heb daar veel rondgekeken en
voordrachten gehoord en gehouden. In
Minneapolis bezocht ik Cecil Watson,
die veel onderzoek op het gebied van de
urobilinogenen (onderwerp van mijn
promotieonderzoek) heeft verricht.
Verder heb ik nog in Salt Lake City in
zijn Department of Artificial Organs
Dr. Kolff, de man van de kunstnier
bezocht. Ook ben ik in San Francisco
bij Rudi Schmid geweest. Ik heb er veel
contacten aan over gehouden en kon
bij terugkomst ‘full’ aan de gang met
o.a. auto-immuun hepatitis en primaire
biliaire cirrose volgens de nieuwste
inzichten.‘
VerenigingslevenAls je Karl Brandt zegt dan denk je van-
zelf aan een vereniging of commissie,
wel of niet mede door Karl opgericht.
‘Op een gegeven moment voelden we
de behoefte om iets meer met die lever
vijfendertig jaar nadat prof. dr. chris Gips samen met dr. karl-hans Brandt (zie boven) de nederlandse vereniging voor hepatologie oprichtte en vijf jaar na zijn laatste interview in lever krijgt het duo paulusma-Baak de kans om met de nestor van de vaderlandse hepatologie te spreken
Een interview met Dr. K-H. Brandt.
dOOr COEN PAULUSMA EN BERT BAAK
te doen. Er was toen wel een vereniging
voor maag-darm artsen die regelmatig
samen kwam. Alleen de echte maag-
darmartsen mochten lid worden, de
anderen voornamelijk internisten waren
buitengewoon lid. Uit deze vereni-
ging is de NVGE voortgekomen. Via
de basalisten, zoals Eddie Wisse, en
Fundamenteel Geneeskundig Onder-
zoek (FUNGO) hebben Gips, als auctor
intellectualis en ik toen in 1977 een
aparte vereniging opgericht, de NVH.
De vraag was of dit een subvereniging
van de NVGE moest worden, maar met
name de basale onderzoekers voelden
daar niets voor. De NVGE was met
deze opstelling niet gelukkig. Nu zijn de
verhoudingen uitstekend, zie de bijeen-
komsten in Veldhoven.
Ik heb in mijn leven nog een keer een
‘vervelend’ ding gedaan. Als lid van het
concilium medicinae internae ben ik
toegetreden tot de commissie geriatrie
om een advies uit te brengen over de
toekomst van dat vak. We concludeer-
”de lever bevat de hele interne”
Lees verder op pagina 9.
Otterlo revisited
Als we de afspraak maken waar-
schuwt hij al: het is moeilijk te
vinden, ook met een TOM-
TOM. Gelukkig kunnen we het met
zijn nauwkeurige omschrijving prima
vinden. Aan het einde van het bospad
staat hij ons al op te wachten, met zijn
trouwe, maar inmiddels stokdove
Tibetaanse Mastiff aan zijn zijde. Achter
het hek is ruimte voor paarden en lopen
tuinmannen met nieuwe aanplant
rond. Binnen maken we kennis met zijn
vrouw en hun vijf knuffels, een stel zeer
aanhankelijke teckels. Als niet-kenner
krijg ik te horen dat het ruwhaar dwerg
Teckels zijn.
De vorige keer dat we Karl Brandt zagen
was op de jubileum bijeenkomst van
de NVH in Zeist, zo’n twee maanden
9
den dat de geriatrie een aparte opleiding
behoefde, maar het concilium vond dat
geen goede zaak. Toch hebben we dat
kunnen bereiken.’
Geen dieptepunten‘Eigenlijk kan ik mij geen dieptepunten
in mijn beroepsmatige leven herinneren.
Wel kan ik me incidentele dieptepun-
ten herinneren met patiënten. Zo is er
een keer een leverbiopsie bij een Hbs
Ag positieve dialyse patiënte die voor
een transplantatie in aanmerking zou
komen gecompliceerd verlopen en is
zij door nabloeding overleden. Verder
behandelde ik een jonge man met een
“acute onset” autoimmune hepatitis,
die na vijf jaren therapie per se wilde
stoppen met zijn therapie. Ondanks
waarschuwingen heeft hij doorgezet,
waarna hij overleed. Bij obductie werd
een necrotische lever zonder tekenen
van cirrose gevonden‘.
Tenslotte nog een boodschap ‘We moeten binnen de geneeskunde
opletten dat we door allerlei deelspecia-
lismen de ‘holistische’ benadering niet
vergeten. Dat geldt ook voor de MDL
als ‘deelspecialisme’. Ik vind het jam-
mer dat de hepatologie uit de interne
geneeskunde is weggegaan. Er is, vrees
ik weleens, te weinig interne kennis bin-
nen de MDL. Bedenk: de lever bevat de
hele interne, dat is stolling, elektrolyten,
metabolisme en infectie’.
We nemen afscheid. Otterlo revisited na
5 jaren. In het dorp worden we geflitst.
We mochten blijkbaar niet te snel
vertrekken.
Vervolg van pagina 7.
Eén lever. Eén leven.
Eénmaal daags één tablet VIREAD.
Viread™ bij chronische hepatitis BSnelle en aanhoudende suppressie1-3
Toenemende HBsAg seroconversie1-3
Geen resistentie na 6 jaar1-3
Viread® labelwijziging: gebruik bij zwangerschap Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens
de zwangerschap kan zo nodig worden overwogen1
Gilead Sciences Netherlands B.V.www.gilead.comVoor productinformatie zie elders in dit blad
right from the start
174/NL/13-01/PM/1014
CV Dr. Karl-Hans Brandt
1923 Geboren te rotterdam
1942 eindexamen gymnasium alpha (hilversum) later staats-
examen beta
1942-1944 Boerenknecht , later keukenknecht sanatorium zon-
nestraal, hilversum
1945-1951 studie Geneeskunde, universiteit utrecht
1951-1952 waarnemend huisarts te lunteren
1952-1957 Opleiding tot internist, Gemeente ziekenhuis arnhem
(opleider dr. l. schalm)
1957 promotie “plaats van vorming van urobilinogenen in het
menselijk organisme (utrecht, promotor prof. dr. Flj
jordan)
!957-1973 associatie met dr. l. schalm, in 1968 tevens met dr
jm werre
1973-1989 hoofd afdeling interne geneeskunde, tevens opleider
(volledige opleiding interne geneeskunde). maatschap
met dr. jm werre, dr. r van leusen, dr ae meinders,
dr Gp van Berge henegouwen
Voormalige functies (een niet-willekeurige selectie)
voorzitter nederlandse internisten vereniging (niv), later erelid niv
voorzitter nederlandse vereniging voor hepatologie (nvh), later erelid
nvh
lid societas medica et chirurgica neerlandica
voorzitter vier gezondheidsraadcommissies inzake hBv
lid niv commissie Oplossing maatschaps problematiek bij fusiezie-
kenhuizen
voorzitter raad van advies van het nationaal hepatitis centrum
voorzitter wetenschappelijke advies raad van de najjar stichting
voorzitter jury ter beoordeling van docteral reports van studenten
(Gips international school of hepatology and tropical medicine)
Literatuur
Brandt k-h. enige beschouwingen over de afbraak van bilirubine. ned
tijdschr Geneesk 1957; 101: 1841-44.
Brandt k-h, meulendijk pn, pouli nj, schalm l, schulte mj, zanan
hc, en streefkerk j. de waarde van de transaminasenbepaling in
donorbloed ter voorkoming van hepatitis door transfusie. ned tijdschr
Geneesk. 1963; 107: 2312-19.
Brandt k-h and Bronkhorst FB. the case of a woman suffering from
primary biliary cirrhosis for an unusually long time. attempts at
treatment, especially with azathioprine. alkaline phosphatase activity
during two pregnancies. Folia med neerl.1972; 15: 240-45.
Brandt k-h en van der heyde mn. herkenning en behandeling van
portale hypertensie. ned tijdschr Geneesk. 1974; 118: 960-70.
Bronkhorst cm, Brandt k-h en van Berge henegouwen. auto-immune
chronisch actieve hepatitis: de eventuele noodzaak van langdurige
(levenslange) onderhoudstherapie. ned tijdschr Geneesk 1991; 135:
1617-20
10 LEVER NR 1 FEBRUARI 2013 11
in deze rubriek, net als in december, ook dit maal een buitenlandse post-doc, wat maar weer aangeeft hoe internationaal het
leveronderzoek in nederland eigenlijk is. alexandra milona, geboren in Griekenland maar zowel gestudeerd als gepromoveerd in
london, is werkzaam in het umc utrecht in de groep van saskia van mil. zij haalde vorig jaar een prestigieuze marie curie intra-
european Fellowship binnen.LEVE
R
BA
SALI
ST
alexandra milona
HOE GAAT HET EIGENLIJK MET...?
The first time that I heard the
term research in science was
when my physics teacher quo-
ted Albert Einstein saying: “If we knew
what it was we were doing, it would not
be called research, would it?” I remem-
ber clearly what a remarkable impres-
sion that made to me. I thought that
scientists must have the most interes-
ting and exciting life! And it is not far
from the truth, trying to find an answer
to a question/problem and directly
or indirectly have a positive impact
on people’s life. Of course no path is
without obstacles!
After finishing high school in Greece, I
decided to study Molecular Genetics at
King’s College London. King’s College
is one of England’s oldest and most
prestigious university institutions, a
multi-faculty research-led university
college based in the heart of London.
There, I first experienced during a short
research project, life in a research lab.
This together with the very stimulating
and supportive teaching environment
led me to the decision that I would like
to continue my studies in Biology. I was
enrolled for an MSc on Reproductive
and Developmental Biology at Imperial
College London. Imperial College is also
one of the leading universities in the
world and I was inspired to continue in
research. In the laboratory of Prof. Mal-
colm Parker I was given the opportunity
to develop as a young scientist in a
motivating and inspiring environment.
During this time I also met two of my
future bosses; Prof. Catherine William-
son and Dr. Saskia van Mil, where she
was working as a post-doctoral resear-
cher at that time. I am lucky enough to
say that my time as a PhD student was
one of the most interesting and enjoy-
able of my life. This was where my first
contact with liver and nuclear receptor
biology was, which is the field that I still
remain in until today.
During my PhD, the focus of my re-
search was on a liver disease of pregnan-
cy known as Intrahepatic Cholestasis of
Pregnancy (ICP). ICP usually presents
during the third trimester and the most
common symptom is maternal pruritus.
ICP affects 1:200 pregnant women and
is complicated by stillbirth and spon-
taneous prematurity. I investigated the
maternal consequences of cholestasis
in patients and in mouse models of
the disease. I mainly worked on the
metabolic processes of the liver, and to
a lesser extent the gut, during pregnancy
and during periods of bile acid challenge
(cholestasis). In my studies there was a
strong focus on the role of the nuclear
receptor Farnesoid X Receptor (FXR),
a transcriptional regulator and a sensor
for bile acids, in the regulation of these
hepatic processes.
FXR protects the body from the delete-
rious effect of bile acid overload by de-
creasing their endogenous synthesis, by
accelerating bile acid biotransformation
and excretion into bile, thereby preven-
ting the occurrence of cholestasis. Toge-
ther with Dr. Saskia van Mil at the time
we demonstrated for the first time that
mutations and polymorphisms in FXR
are associated with human cholestatic
disease. We showed that these heterozy-
gous mutations resulted in reduced FXR
activity, highlighting the central role of
FXR in prevention of cholestasis.
In addition, we investigated why ICP
patients do not present with cholesta-
sis outside pregnancy. It was already
known that during pregnancy, serum
bile salt levels rise both in humans and
mice. We showed that normal preg-
nant mice have raised hepatic bile acids
associated with pro-cholestatic gene
expression. Fxr regulates transcription
of the majority of these genes and we
show that Fxr function is perturbed
during gestation. Serum from pregnant
mice and humans repressed Fxr target
gene expression in liver-derived FAO
cells. Strikingly, this inhibition was abo-
Lees verder op pagina 12.
FXr integrates multiple signaling pathways, rendering the need for further investigation
of the molecular mechanisms underlying and linking these processes.
lished by coincubation with the estrogen
receptor (ER) antagonist Fulvestrant.
Also, estrogen-activated ERα/β interacts
with and represses FXR activity in vitro,
suggesting that estrogens via ER repress
FXR function. Therefore, it is plau-
sible that high estrogen levels during
pregnancy will cause ICP in genetically
pre-disposed individuals.
After finishing my PhD, I returned to
Greece in the lab of Dr. Zoi Lygerou at
the University of Patras. The focus of
my project was the investigation of the
cell cycle of induced pluripotent stem
(iPS) cells. Unfortunately due to lack
of funding I could only stay for one
year. During that time Dr. Saskia van
Mil had successfully applied for VIDI
grant and was setting up her own lab at
the Utrecht University in The Nether-
lands. She invited me to join her lab and
together pursue a very significant and
ambitious project. While in her lab I was
awarded a Marie Curie Fellowship, that
will help me further evolve and establish
myself as a scientist.
During my fellowship I aim to investi-
gate how FXR integrates metabolic, en-
docrine and inflammatory signaling and
how this knowledge could lead towards
FXR-mediated therapeutic intervention.
In general, nuclear receptors and their
ligands have raised high hopes for
advances in both the understanding of
human disease and drug discovery. Ap-
proximately 13% of all FDA-approved
drugs target NRs but they are associated
with side-effects limiting their safety.
These side-effects are attributed to
general activation of all nuclear receptor
transcriptional actions.
Understanding the molecular mecha-
nisms of NR transcriptional functions is
essential to improve NR drug design. I
believe that demonstrating specific mo-
dulation of different actions of nuclear
receptors will lead to more specific and
more targeted treatments with fewer
side effects.
FXR is a ligand-activated transcription
factor that regulates bile, cholesterol and
glucose metabolism as well as intestinal
inflammation (as recently demonstra-
ted by Dr. van Mil’s group). FXR is
therefore a promising drug-target in
the treatment of cholestatic disease, the
metabolic syndrome and inflammatory
diseases. However, depending on the
physiological setting, FXR-activation
can both stimulate and repress target-
gene expression. These findings suggest
that indiscriminate pharmacological
activation will cause adverse side-effects.
Therefore, “activation in moderation”
by selective FXR modulators may be
a more sensible approach. Designing
selective FXR modulators requires a
detailed understanding of how this
receptor can both activate and repress
target-gene expression. Post-translati-
onal modifications (PTMs) as well as
differentially recruited cofactors are a
key element in differentiating between
transactivation and transrepression.
Therefore, my goal during this pro-
ject is to understand the role of PTMs
and cofactors in the mechanisms that
regulate FXR activity. We envisage that
this research will be key for the future
intelligent design of therapeutic selective
FXR modulators as well as for the ad-
vance of the Nuclear Receptor field.
12 LEVER NR 1 FEBRUARI 2013 13
casus
LEVE
R
CA
SUS
Een 52-jarige patiënte presenteerde zich in juni 2012
op de polikliniek MDL in verband met vermoeidheid,
icterus en gewichtstoename. Anamnestisch was er
sprake van sinds zes maanden progressieve vermoeidheids-
klachten. In de week voor polikliniek bezoek was zij vijf kg in
gewicht aangekomen. De buik was boller geworden en er was
sprake van een niet productieve hoest.
De voorgeschiedenis van patiënte vermeldt een hypothyreoi-
die sinds 2006 waarvoor Euthyrox 87.5 µg. Zij dronk 1-2 gla-
zen wijn per dag. In de familie komen geen leverziekten voor.
Bij lichamelijk onderzoek werd een icterische, vermoeid
ogende patiënte gezien, met normale vitale parameters en een
maximale EMV. Zij woog op dat moment 52 kg bij een lengte
van 1.63m (BMI 21.0). Er was sprake van verminderd ademge-
ruis rechts, een bol abdomen met demping in de flanken en
een spoor enkeloedeem. Laboratorium onderzoek bij opname
toonde forse levertestafwijkingen (AF 297 U/L, g-GT 168 U/L,
ASAT 801 U/L, ALAT 688 U/L, Bilirubine 191 umol/L) met
een gestoorde stolling (PT 21.0 sec, INR 1.92, AT-III 35 %),
een verlaagd albumine (29.6 g/L), een normale nierfunctie en
geen aanwijzingen voor een infectie.
Aanvullend laboratorium onderzoek toonde een normaal
alfa-foetoproteine, normaal alfa-1-antitrypsine, normaal
auto-immuun hepatitis met onverwacht beloop
annemieke thijssen
leverbiopt met interface hepatitis en plasmacellen
Vervolg van pagina 11.
ceruloplasmine en een afwijkende schildklierfunctie (FT4 29.4,
TSH < 0.05). Het totaal IgM was 1.81 g/L (normaal) en sero-
logisch onderzoek bleef negatief (Hepatitis A/B/C/E, toxoplas-
mose, ANA, anti-LKM, anti-SMA, AMA allen negatief).
Beeldvormend onderzoek middels CT-thorax/abdomen
toonde uitgebreide hypodense laesies diffuus over het lever-
parenchym met hierbij velden van confluerende laesies met
name in segmenten 6, 2 en 3 met ascites om de lever. De rest
van de buik laten diffuus een kleine hoeveelheid ascites zien
en meerdere vergrote lymfeklierpakketten verspreid in het
abdomen.
Differentiaal diagnostisch werd in eerste instantie gedacht aan
een lymfoom maar ook aan auto-immuun hepatitis (AIH).
Een leverbiopt werd verricht. In de nacht hierop volgend
ontwikkelde patiënte acuut leverfalen, zich uitend in anu-
rie, hypoglycemieën, hepatische encefalopathie en ernstige
lactaatacidose. Patiënte werd overgeplaatst naar de Intensive
Care in ons ziekenhuis. Een spoed PA diagnose toonde een
auto-immuun hepatitis met aanwezigheid van fibrose graad
3-4 waarna patiënte met spoed werd overgeplaatst naar Uni-
versitätsklinikum Aachen alwaar zij op 21-06 een levertrans-
plantatie onderging.
Concluderend betreft het een auto-immuun hepatitis met
acuut leverfalen tot gevolg. De patiënt onderging een spoed-
levertransplantatie met een vlot klinisch herstel.
Bespreking:Patiënte ontwikkelde na enkele dagen opname in verband
met analyse van icterus en vermoeidheid fulminant leverfalen,
waarbij middels histologisch onderzoek een onderliggende
auto-immuun hepatitis werd vastgesteld. Acuut leverfalen is
een weinig voorkomende complicatie van AIH. In een Japanse
studie werden in 15 jaar tijd 11 patiënten met acuut leverfa-
len als gevolg van AIH gevonden, in een totale groep van 110
patiënten met acuut leverfalen. De belangrijkste prognostische
factor hierin bleek het bilirubine gehalte. Van alle patiënten
met AIH heeft 10-20% gedurende het leven een levertrans-
plantatie nodig. De 5-jaars overleving na transplantatie is 75%.
Er is een hoog percentage recurrence van AIH na transplanta-
tie, tot wel 20%. Er bestaat een associatie met andere imuun-
aandoeningen, zoals auto-immuun hypothyreodie, waarmee
patiënte in de voorgeschiedenis bekend was. Ongeveer 30%
van de patiënten heeft bij initiële presentatie reeds levercirro-
se. De diagnose wordt gesteld aan de hand van een leverbiopt,
hoewel bepaalde laboratoriumuitslagen wel richting kunnen
geven aan de diagnose (verhoogd ALAT/ASAT, verhoogde
immunoglobulines, negatieve serum testen voor virale hepa-
titis en hoge titers van circulerende auto-antilichamen). Bij
10-25% van de patiënten zijn er geen verhoogde auto-antili-
chamen aantoonbaar. Histologisch onderzoek blijft essentieel
bij het stellen van de diagnose, waarbij het voorkomen van
‘interface hepatitis’ (waarbij er sprake is van inflammatie van
de hepatocyten bij de fusie van de portale kanalen met het
leverparenchym) en periportale lymfocytose of plasmacel rijk
infiltraat de belangrijkste kenmerken zijn.
Er werd bij deze patiënte initieel aanvullende beeldvormende
diagnostiek ingezet, waarbij de uitslag ons enigszins op het
verkeerde been zette door de suggestie van een maligne lym-
foom.
Deze casus illustreert dat er sprake kan zijn van een zeer
fulminant beloop bij auto-immuun hepatitis, dat een spoedige
histologische diagnose bij het vermoeden op AIH essentieel is,
zeker omdat de auto-antilichamen negatief kunnen zijn.
Drs. A.Y. Thijssen, AIOS MDL
Dr. G.H. Koek, MDL-arts hepatologie
Prof. dr. A.A.M Masclee, MDL-arts
Maastricht Universitair Medisch Centrum+
Met dank aan Dr. A. Driessen, Patholoog MUMC+ voor de
histologie foto’s.
Curriculum Vitae
1981 Born in patras, peloponnese, Greece
2001-2004 Bsc in molecular Genetics at king’s college london, uk
Bachelor thesis: measurement of the prevalence of
autoantibodies to neuropilin-2, the vascular endothe-
lium Growth Factor receptor in patients suffering from
transplant-associated coronary artery disease.
2004-2005 msc in human reproductive Biology at imperial college
london, uk
master thesis: investigation of nuclear receptor
regulated Gene expression in mouse Ovarian Granulosa
cells in response to Gonadotrophin treatment.
2005-2009: phd in molecular Biology at imperial college london
phd thesis: role of FXr in the adaptive response to
Bile acids during pregnancy and cholestasis.
2010-2011 Feb:post-doctoral researcher at the laboratory of Ge-
neral Biology, school of medicine, university of patras,
Greece.
project title: spatio-temporal regulation of dna repli-
cation and the dna damage response in stem cells: a
comparative analysis with cancer cells.
2011 march present post-doctoral researcher at the department of
molecular cancer research, section metabolic disea-
ses, university medical centre utrecht, the nether-
lands.
project title: towards FXr-mediated therapeutic inter-
vention: understanding how FXr integrates metabolic,
endocrine and inflammatory signaling.
Publications
hollman da, milona a, van erpecum kj, van mil sw. anti-inflammatory
and metabolic actions of FXr: insights into molecular mechanisms.
Biochim Biophys acta. 2012;1821:1443-52
milona a, Owen B, cobbold j, Boudjelal m, cairns w, cox j, et al. he-
patic Bile acids accumulate during pregnancy as a result of reduced
Farnesoid-X-receptor (FXr) function.
hepatology. 2010;52:1341-9.
milona a, Owen Bm, van mil s, dormann d, mataki c, Boudjelal m, et
al. the normal mechanisms of pregnancy-induced liver growth are
not maintained in mice lacking the bile acid sensor Fxr. am j physiol
Gastrointest liver physiol 2010;298:G151-158.
Owen Bm, milona a, van mil s, clements p, holder j, Boudjelal m, et
al. intestinal detoxification limits the activation of hepatic pregnane X
receptor by lithocholic acid. drug metab dispos 2010;38: 143-149.
van mil sw, milona a, dixon ph, mullenbach r, Geenes vl, chambers
j, et al. Functional variants of the central bile acid sensor FXr identi-
fied in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gastroenterology 2007;
133, 507-516.
Lees verder op pagina 14.
14 LEVER NR 1 FEBRUARI 2013 15
alert
lEVE
R
ALE
RT
Onderzoekers van het AMC hebben zich tot doel
gesteld het ontstaan van de IgG4-gerelateerde ziekte
te ontrafelen. Zij gebruikten een nieuw sequencing-
protocol om bij deze ziekte de variaties in de B-cel receptoren
in kaart te brengen. Hiermee ontdekten ze de aanwezigheid
van specifieke IgG4-positieve B-cel klonen, die suggereren dat
chronische antigene stimulatie een centrale rol inneemt in het
ontstaan van deze IgG4-gerelateerde ziekten.
IgG4-gerelateerde ziekte (IgG4-RD) kan zich in diverse orga-
nen manifesteren, waarbij de alvleesklier (auto-immuunpan-
creatitis) en galwegen (IgG4-geassocieerde cholangitis) waar-
schijnlijk de meest veelvoorkomende lokalisaties zijn. Deze
ziekten ontlenen hun naam aan de vaak verhoogde spiegels
van serum-IgG4 en/of een toegenomen aantal IgG4-beladen
plasmacellen in het aangedane weefsel. De pathofysiologische
mechanismen achter deze ziekte waren tot nu toe echter onbe-
grepen, net als de reden van de verhoogde productie van IgG4.
Een van de hypotheses over de etiologie van IgG4-RD is dat
chronische antigene stimulatie een rol zou kunnen spelen.
Wanneer de productie van antilichamen van het IgG4-type het
gevolg zou zijn van zulke voortdurende antigene stimulatie,
zij het van externe oorsprong, zij het door een autoantigeen,
dan zouden IgG4-producerende B-cellen en/of plasmacellen
in deze patiënten aanwezig moeten zijn. Met deze hypothese
ontwikkelden onderzoekers van de afdeling maag-, darm- en
leverziekten (o.l.v. Prof. dr. Ulrich Beuers) en de afdeling reu-
matologie en klinische immunologie van het AMC (o.l.v. Dr.
Niek de Vries) een techniek om dit soort tot IgG4-productie
aangezette B-cellen/plasmacellen op te sporen in het bloed en
de weefsels van IgG4-RD patiënten.
Tijdens de B-cel maturatie vindt genetische recombinatie
plaats, waardoor B-cellen een enorme variatie aan receptoren
tot expressie kunnen brengen, ieder met in potentie andere
bindingseigenschappen voor antigene peptiden. Binding van
zo’n antigeen peptide kan zo’n B-cel met unieke B-cel recepto-
ren stimuleren tot proliferatie. De klonaal gevormde zustercel-
len van zo’n cel zullen dezelfde B-cel receptoren tot expressie
brengen. Door sequencing van het CDR3, dat codeert voor het
variabele deel van de receptor, en van het constante deel waar-
in gecodeerd is welk type Ig en subtype IgG tot expressie komt
kan het isotype en subtype van de B-cel bepaald worden. De in
Amsterdam ontwikkelde techniek maakt het mogelijk om op
RNA-niveau het volledige repertoire van B-cel receptoren in
een monster te bepalen. Wanneer een op basis van het CDR3
unieke B-cel receptoren patroon in hoge frequentie gevonden
wordt, is sprake van een geëxpandeerde kloon. Aanwezigheid
van zo’n kloon is dus een indicatie voor (chronische) antigene
stimulatie, zeker wanneer deze ook tekenen van somatische
hypermutatie vertoont.
Met behulp van dit protocol lukte het Lucas Maillette de Buy
Wenniger en Marieke Doorenspleet, PhD fellows van Prof.
igG4 B-cel klonen de crux bij igG4-geassocieerde cholangitis
Referenties:- Gleeson et al. British society of Gastroenterology guidelines for
management of autoimmune hepatitis. Gut 2011; 60: 1611-1629
- krawitt e. autoimmune hepatitis. n engl j med 2006;354:54-66
- manns et al. aasld practice guidelines; diagnosis and management
of autoimmune hepatitis. hepatology 2010;51 (6)
- miyake et al. clinical characteristics of fulminant-type autoim-
mune hepatitis: an analysis of eleven cases. aliment. pharm. ther
2006;23:1347-1353
- uptodate
- richtlijn acuut leverfalen nvmdl 2010
dr. Beuers en Dr. de Vries, om sterk dominante IgG4+ klonen
aan te tonen in alle patiënten met IAC, maar niet in ziekte- of
gezonde, leeftijd-gematchte controles. Corticosteroïden, die
algemeen als behandeling van keuze voor IgG4-RD gelden,
onderdrukten deze IgG4+ klonen. In gevallen waar monsters
van aangedaan weefsel beschikbaar waren bleken de domi-
nante IgG4+ klonen daarin met die in het bloed te overlap-
pen. Bovendien bleek dat de CDR3-sequenties tekenen van
somatische hypermutatie bevatten. Deze bevindingen, kort
geleden in Hepatology voor publicatie geaccepteerd, implice-
ren een centrale rol voor chronische antigene blootstelling in
de pathogenese van IgG4-RD, danwel aan een auto-antigeen,
danwel aan een niet-eigen antigen.
De belangrijkste vraag die de onderzoekers nu proberen te
beantwoorden, is tegen welke antigenen de gevonden B-cel re-
ceptor klonen gericht zijn. Daarnaast is gepland in vervolgstu-
dies de resultaten te verifiëren in een groter cohort, in de hoop
dat de aanwezigheid van IgG4+ B-cel klonen in de toekomst
kan dienen als een gevoeligere biomarker voor deze vaak pas
na een lang diagnostisch traject vastgestelde IgG4-gerelateerde
ziekte.
L.J. Maillette de Buy Wenniger, AIOS
Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten, Academisch Medisch
Centrum
igG4-positieve klonen domineren het B-cel receptor repertoire in bloed
van een patiënt met igG4-geassocieerde cholangitis (patiënt nummer
iac1, representatief voor andere onderzochte gevallen). Figuur toont
alle igG Bcr klonen; igG4-positieve klonen zijn weergegeven met
rode stippen, de zwarte stippen zijn igG1/2/3). de meest dominante
klonen zijn igG4-positief, maar er zijn ook nog minder dominante igG4-
positieve klonen aanwezig (de rode stippen die ieder rond de 1-2%
van het igG+ Bcr repertoire vormen). in gezonde of ziektecontroles
werden dit soort dominante igG4-positieve klonen niet gevonden.
LEVE
R
RIC
HTL
IJN
EN iknl protocol hepatocellulair carcinoom verschijnt voorjaar 2013
Onder regie van het Integraal
Kankercentrum Neder-
land (IKNL) is er door een
multidisciplinaire werkgroep de laatste
twee jaar hard gewerkt aan een IKNL
protocol hepatocellulair carcinoom.
Het definitieve protocol verschijnt rond
maart 2013 op Oncoline (http://www.
oncoline.nl), de website waar alle IKNL
protocollen rondom oncologische zorg
bij elkaar gebracht worden.
In Nederland wordt per jaar bij onge-
veer 400 nieuwe patiënten de diagnose
HCC gesteld. Bij de meerderheid van
deze patiënten is er ook sprake van een
onderliggende chronische leverziekte
veelal viraal (HBV, HCV) of metabool
van oorsprong ((N)ASH). Naast de
diagnostische dilemma’s zijn de be-
handelingsmogelijkheden talrijk. Deze
worden naast de karakteristieken van de
tumor afgestemd op de aard en omvang
van de onderliggende leverziekte en de
patiënten preferentie. In behandelcentra
wordt dit behandelvoorstel standaard
geformuleerd in een multidisciplinair
overleg.
Aan de bij deze multidisciplinaire zorg
voor patiënten met HCC betrokken we-
tenschappelijke verenigingen is gevraagd
Vervolg van pagina 13.
Lees verder op pagina 16.
twee leden te mandateren om aan de
richtlijn te werken, daarnaast is er expli-
ciete aandacht voor het verpleegkundig
proces en het patiënten perspectief door
deelname van patiënten vertegenwoor-
digers. De werkgroep werd voorgezeten
door Dr. R.A. de Man, MDL arts en
vanuit het IKNL ondersteund door Ja-
nina Schrier, procesbegeleider en Sandra
van Dijk.
Klassiek is de kritiek op een richtlijn dat
hij al verouderd is bij het uitkomen, een
van de manieren om dit te voorkomen
lucas maillette de Buy wenniger
16 LEVER NR 1 FEBRUARI 2013 17
Association between sustained virological response and all-
cause mortality among patients with chronic hepatitis C and
advanced hepatic fibrosis.
van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, Wedemeyer H, Dufour JF,
Lammert F, Duarte-Rojo A, Heathcote EJ, Manns MP, Kuske L,
Zeuzem S, Hofmann WP, de Knegt RJ, Hansen BE, Janssen HL.
JAMA. 2012 Dec 26;308(24):2584-93. doi: 10.1001/
jama.2012.144878.
PMID: 23268517
Treatment of chronic hepatitis C is usually considered succes-
sful when sustained virological response (SVR) is achieved.
However, data linking SVR to improved survival to support
its use as a surrogate end point is scarce. For this internatio-
nal multicenter study we followed a large cohort of chronic
hepatitis C patients with advanced hepatitic fibrosis (n=530)
for a median of 8.4 years after interferon-based therapy. The
10-year cumulative all-cause mortality rate was 9% in patients
with SVR versus 26% in patients without SVR (p<0.001).
Multivariate survival analyses showed that the mortality risk
was 4 times lower in patients with SVR compared to patients
without SVR (Hazard Ratio: 0.26, p<0.001).
Diagnosis and management of polycystic liver disease
Tom JG Gevers MD, Joost PH Drenth MD PhD. Nat Rev Gas-
troenterol Hepatol. 2013 Jan 8. doi: 10.1038/nrgastro.2012.254.
PMID: 23296249
In dit review bespreken we de ontwikkeling op het gebied
van diagnostiek en behandeling van patiënten met polycys-
teuze leverziekte. Polycysteuze leverziekte komt met name
voor als autosomale dominante cystenieren (ADPKD) of als
van eigen bodem
LEVE
R
VA
N E
IGEN
BO
DEM in deze rubriek vindt u de samenvattingen van artikelen die recent door nvh-leden zijn gepubliceerd en subsidies die aan nvh-leden
zijn toegekend.
voor de artikelen geldt dat 1) de eerste dan wel laatste auteur lid is van de nederlandse vereniging voor hepatologie, 2) er een duide-
lijke link is met een hepatologisch onderwerp, en 3) de impact factor van het journal ≥ 4.
uit alle inzendingen in deze rubriek worden komende maand weer de basale en klinische nvh young hepatologist verkozen, die dan
tijdens de voorjaarsvergadering op 21 en 22 maart in het zonnetje worden gezet en de prijs, een certificaat met daaraan verbonden
een geldbedrag van € 1.000, - in ontvangst zullen nemen.
Saskia van Mil
is af te spreken dat een richtlijn geen
leerboek over een ziekte is. Dat betekent
concreet dat prioritering van uitgangs-
vragen moet plaats vinden. Omdat
een richtlijn vooral voor het veld een
bruikbaar en levend document moet
zijn is hiertoe het veld geconsulteerd
middels een breed uitgezette enquête.
Samen met de input van de werkgroep
zijn hieruit een tiental uitgangsvragen
gedestilleerd die in de richtlijn behan-
deld worden. Een concreet voorbeeld:
in de veldconsultatie waren er weinig
vragen over de plaats van levertrans-
plantatie bij de behandeling van het
HCC, kennelijk worden die vragen vol-
doende beantwoord door het bestaande
LOL-protocol “Indicatie en selectie
levertransplantatie in Nederland”, dit
onderwerp wordt in het IKNL protocol
dan ook slechts zijdelings behandeld.
Vragen waren er bijvoorbeeld wel over
de indicatie en het risico op entmeta-
stasen van een leverbiopsie uit een voor
HCC verdachte haard, daar is dan ook
een aparte uitgangsvraag aan besteed.
Per uitgangsvraag is volgens een vaste
pico methode door een methodoloog
een literatuur search gedaan betreffende
publicaties in een in de tijd afgebakende
periode. Het is dat materiaal, dat als
input gebruikt is om de vragen zo goed
mogelijk te beantwoorden c.q. de kracht
van de aanbeveling te onderbouwen.
Concreet voorbeeld: een belangwek-
kende publicatie uitgekomen na sluiting
van de evidence based search zal dus
niet meegenomen zijn in de gradering
van de aanbevelingen.
De richtlijn is per vraag opgebouwd,
geeft de evidence voor die vraag weer,
komt met overige overwegingen van
de werkgroep en uiteindelijk tot een
conclusie en aanbeveling. De concept
tekst is vervolgens via de wetenschap-
pelijke verenigingen opengesteld voor
vragen en feedback. Die input is op-
nieuw vraag voor vraag besproken door
de werkgroep en waar nodig is de tekst
aangepast.
Op dit moment is de richtlijn voorge-
legd aan de wetenschappelijke vereni-
gingen die gemandateerde leden in de
werkgroep aanwezig hadden om de
richtlijn definitief vast te stellen, daarna
verschijnt hij in het oncoline formaat op
www.oncoline.nl.
Een paar highlights uit de richtlijn
zonder alles te kunnen bespreken: in de
richtlijn veel aandacht voor het opzetten
van een surveillance programma voor
patiënten die een hoog-risico lopen voor
het ontwikkelen van HCC. Surveil-
lance als vorm van herhaalde eenmalige
screening stelt hoge eisen aan arts en
patiënt op het gebied van compliance en
registratie. Veel aandacht ook voor de
Met de steun van de NVH zijn een aantal MDL-
artsen een landelijk initiatief rondom hepatocel-
lulair carcinoom (HCC) gestart. In Nederland
wordt per jaar bij ongeveer 400 nieuwe patiënten de diagnose
HCC gesteld. Bij de meerderheid van deze patiënten is er ook
sprake van een onderliggende chronische leverziekte veelal
viraal (HBV, HCV) of metabool van oorsprong (N)ASH).
Naast de diagnostische dilemma’s zijn de behandelingsmoge-
lijkheden talrijk. Deze worden naast de karakteristieken van
de tumor afgestemd op de aard en omvang van de onderlig-
gende leverziekte en de patiënten preferentie. In behandel-
centra wordt dit behandelvoorstel standaard geformuleerd
in een multidisciplinair overleg met tenminste MDL-artsen,
hpb-chirurgen, (interventie)-radiologen en internist oncolo-
LEVE
R
IN
GEZ
ON
DEN
landelijke werkgroep hepatocellulair carcinoom gestart
gen aanwezig. De combinatie van een weinig frequente ziekte,
de veelheid aan behandelingsmodaliteiten binnen Nederland
als goed georganiseerd gezondheidssysteem maakt deze ziekte
uitermate geschikt voor landelijke samenwerking op diverse
terreinen.
Doel van de werkgroep is om gezamenlijke activiteiten te
ontwikkelen op het gebied van:
• Epidemiologie en registratie van patiënten en de uitkomsten
van hun behandeling.
• Opslag van biologische materialen voor onderzoek onder
gecontroleerde omstandigheden.
• Gezamenlijke klinische en basale onderzoeksprotocollen.
• Gezamenlijke subsidie aanvragen voor onderzoek.
Deelnemers aan de werkgroep zijn de academische ziekenhui-
zen waarbij sommige klinieken gezien hun relatief lage volume
aan HCC pas zullen aanhaken als er concrete onderzoeksvra-
gen ter tafel liggen. Gezien het bij uitstek multidisciplinaire
karakter van de diagnostiek en behandeling van deze ziekte is
het de bedoeling de werkgroep discipline overstijgend uit te
breiden.
We hopen hiermee een fundament te hebben gelegd die de
ontwikkeling van goed klinisch en basaal onderzoek op dit
gebied mogelijk maakt. De werkgroep functioneert onder
voorzitterschap van Dr. R.A. de Man, MDL-arts.
Dr. R.A. de Man, MDL-arts
Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten, Erasmus MC, Rotterdam
Vervolg van pagina 15.
Lees verder op pagina 19.
diagnostische fase en de test eigenschap-
pen van biopsie, (contrast) echografie,
CT en MRI. Minder evidence based
maar in de praktijk zeer gewenst door
velen zijn de aanbevelingen over ra-
diologie en pathologie verslaglegging,
zodat zo eenduidig mogelijk vastgelegd
wordt wat gedaan is en wat op basis
van de beeldvorming in brede zin, de
situatie van de patiënt is. Systemische
therapie had jarenlang nauwelijks een
plaats bij de behandeling van HCC, een
apart hoofdstuk bespreekt de plaats van
systemische therapie met nadruk op het
belang van de onderliggende leverziekte
bij de selectie van de patiënt voor deze
therapie. Interventie radiologie en chi-
rurgie gaan elkaar raken bij de behan-
deling van vroeg gevonden zeer kleine
tumoren middels RFA. In de richtlijn
ook aandacht voor therapieën die nog
geen uitgekristalliseerde plaats hebben,
maar veelbelovend zijn en uitsluitend
in studie verband toegepast worden:
transarteriële chemo-embolisatie met
Yttrium beladen partikels (Yttrium
Tace) en stereotactische radiotherapie.
Het ligt in de bedoeling om op ons kli-
nisch NVH congres in het najaar verder
aandacht aan de richtlijn HCC te geven.
Dr. R.A. de Man, MDL-arts
Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten,
Erasmus MC, Rotterdam
A TRAIL-BLAZING ROUTE TO CURING MORE1
IN THE TREATMENT OF GENOTYPE 1 CHRONIC HEPATITIS C.
1 : INCIVO SPC * see INCIVO SPC for important information on safety, possible interactions and pharmacodynamic characteristics.
AN INCIVO-BASED REGIMEN HAS THE POWER TO SIGNIFICANTLY IMPROVE SVR VERSUS A REGIMEN OF ONLY PEG-IFN ALFA AND RIBAVIRIN 1*
Janssen-Cilag B.V.
©Ja
nsse
n-Ci
lag
B.V.
– P
HNL/
INC/
0213
/027
0
JAN 0686-2 adv_A4_NED_DEF.indd 1 5/02/13 17:54
19
autosomale dominante polycysteuze leverziekte (PCLD).
Echografie is de eerste keus in diagnostiek van de polycysteuze
lever en differentieert tussen PCLD en ADPKD. Chirurgische
behandeling, waaronder aspiratie-sclerotherapie, fenestratie,
hepatische resectie of levertransplantatie, is geïndiceerd bij
klachten. De keuze van therapie hangt af van grootte en locatie
van de levercysten. Somatostatine analogen verminderen het
lever volume en worden goed getolereerd, er zijn echter grote
verschillen in behandeleffect tussen patiënten.
Defective bile salt biosynthesis and hydroxylation in mice
with reduced cytochrome P450 activity.
Kunne C, Acco A, Hohenester S, Duijst S, de Waart DR, Zaman-
bin A, Elferink RP.
Hepatology. 2012 Nov 26. doi: 10.1002/hep.26133.
PMID: 23184615
In tegenstelling tot mensen kunnen muizen galzouten goed
ontgiften door (secundaire) dihydroxy galzouten te rehydoxy-
leren. Hydroxylering wordt gekatalyseerd door cytochroom
p450 enzymen in de lever. Dit resulteert in een minder
toxische galzoutpool. In dit artikel hebben we een muismodel
bestudeerd waarbij alle cytochroom p450 enzymen in de lever
zijn uitgeschakeld. Daarmee is de galzoutpool van deze mui-
zen sterk verkleind en meer toxisch. Door het toedienen van
‘menselijke’ galzouten hebben we gekeken of we in deze mui-
zen een meer menselijke galzoutpool kunnen creëren. Doordat
dit het geval was kunnen we in de toekomst, door kruising van
verschillende modellen, cholestase beter bestuderen.
Evaluation of IL-28B polymorphisms and serum IP-10 in
hepatitis C infected chimpanzees.
Verstrepen BE*, de Groot NG*, Groothuismink ZM, Verschoor
EJ, de Groen RA, Bogers WM, Janssen HL, Mooij P, Bontrop RE,
Koopman G, Boonstra A. *equal contribution
PLoS One. 2012;7(10):e46645. doi: 10.1371/journal.
pone.0046645. Epub 2012 Oct 30.
PMID: 23118858
Hoewel bekend is dat zowel de IP-10 levels in serum als het
genotype van bepaalde SNPs nabij het IL-28B gen, belangrijk
zijn voor de outcome van een hepatitis C virus (HCV) infectie,
is niet bekend welk mechanisme hierachter zit. Chimpansees
zijn erg belangrijk geweest voor de ontdekking, diagnostiek
en vaccin evaluatie van HCV en voor deze doeleinden zijn de
afgelopen decennia een aantal chimpansees geïnfecteerd met
het virus.
Voor het huidige manuscript is gekeken of de chimpansee een
goed diermodel is om het mogelijke verband tussen IP-10 en
de IL-28B te bestuderen.
Non-alcoholic steatohepatitis: The role of oxidized
low-density lipoproteins.
Walenbergh SM, Koek GH, Bieghs V, Shiri-Sverdlov R.
J Hepatol. 2012 Nov 23. doi:pii: S0168-8278(12)00883-5.
10.1016/j.jhep.2012.11.014.
PMID: 23183522
Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) is hallmarked by
hepatic steatosis along with inflammation (hepatitis). The
transition from steatosis towards NASH represents a key step
in pathogenesis, as it will set the stage for further liver damage.
Yet, the pathogenesis behind hepatic inflammation is still
poorly understood. It is of relevance to better understand the
underlying pathways involved in NASH in order to apply new
knowledge to potential novel therapeutics. In this review, we
propose oxidized low-density lipoproteins (oxLDL) as a novel
risk factor for NASH by summarizing mouse and human
studies that provide possible mechanisms for the involvement
of oxLDL in NASH.
PI3K-PKB hyperactivation augments human plasmacytoid
dendritic cell development and function.
van de Laar L, van den Bosch A, Boonstra A, Binda RS, Buiten-
huis M, Janssen HL, Coffer PJ, Woltman AM.
Blood. 2012 Dec 13;120(25):4982-91. doi: 10.1182/
blood-2012-02-413229. Epub 2012 Oct 22.
PMID: 23091295
Plasmacytoide dendritische cellen (pDC) spelen een be-
langrijke rol in afweerresponsen. Moleculaire mechanismen
verantwoordelijk voor ontwikkeling en functie van pDC zijn
nauwelijks bekend. We tonen dat PI3K-PKB-mTOR signa-
lering noodzakelijk is voor de ontwikkeling, overleving en
functie van humane pDC en dat verstoorde pDC functie in
patiënten met chronische hepatitis B samen gaat met een
verstoorde PI3K-PKB-mTOR signalering. Onze bevinding dat
hyperactivatie van deze signaleringsroute de ontwikkeling en
functie van pDC verhoogt biedt in de toekomst wellicht moge-
lijkheden deze route als target te gebruiken om pDC aantallen
en functie te beïnvloeden en daarmee immuungemediëerde
ziekten zoals chronische infecties te behandelen.
Anti-inflammatory and metabolic actions of FXR: insights
into molecular mechanisms.
Hollman DA, Milona A, van Erpecum KJ, van Mil SW.
Biochim Biophys Acta. 2012 Nov;1821(11):1443-52. doi:
10.1016/j.bbalip.2012.07.004. Epub 2012 Jul 20. Review.
PMID: 22820415
Farnesoid X Receptor (FXR) is een transcriptiefactor die een
belangrijke speler is in activatie van transcriptie van genen in
Vervolg van pagina 17.
Lees verder op pagina 21.
21
proefschriften
LEVE
R
PR
OEf
SCH
RIf
T
Promotiedatum: 21 december 2012
erasmus universiteit rotterdam
Promotor: prof. dr. h.l.a. janssen
Co-promotor:prof. dr. u.h.w. Beuers
prof. dr. c.a.B. Boucher
dr. r.a. de man
De therapeutische opties voor de
behandeling van chronische hepatitis
B zijn de laatste jaren toegenomen. De
huidige therapieën focussen op surro-
gaat eindpunten als virologische respons
(HBV DNA onderdrukking), bioche-
mische respons (ALAT normalisatie),
serologische respons (HBeAg en HBsAg
verlies of seroconversie) en histologische
respons (histologische verbetering), om
zo progressie naar (gedecompenseerde)
cirrose, hepatocellulair carcinoom en
overlijden te voorkomen.
In dit proefschrift is binnen een aantal
(internationale) cohortstudies gekeken
naar de lange termijn uitkomst van
behandeling met potente nucleos(t)ide
analogen. Allereerst bleek dat aanpas-
sing van entecavir therapie niet noodza-
kelijk is bij de meeste patiënten met een
partiele virologische respons (detecteer-
baar HBV DNA op week 48), omdat
het continueren van de behandeling na
week 48 leidt tot een ondetecteerbaar
HBV DNA bij de meerderheid van de
patiënten. Daarnaast bleek het bereiken
van een ondetecteerbaar HBV DNA tij-
dens ETV therapie geassocieerd met een
lagere kans op klinische ziekte progres-
sie (ontwikkeling van HCC, decompen-
satie of overlijden) bij patiënten met
cirrose, wat het belang van dit eindpunt
onderstreept, vooral bij patiënten met
meer gevorderde leverziekte. Ook is er
gekeken naar de serologische uitkomst
van langdurige therapie. Zo resulteerde
een PEG-IFN kuur van 1 jaar in een
hogere kans op HBeAg seroconversie en
HBsAg verlies vergeleken met langdu-
rige entecavir therapie. Dit bleek ook
uit de beperkte daling van het HBsAg
bij de meerderheid van HBV patiënten
behandeld met nucleos(t)ide analogen.
Een meer uitgesproken daling van het
HBsAg wordt gezien bij HBeAg-positie-
ve patiënten met een actieve immuun
respons bij starten van therapie, en
bij patiënten met HBeAg verlies. De
geschatte tijd om het HBsAg te klaren
blijft echter lang en dus lijkt langdurige
NA therapie noodzakelijk voor de grote
meerderheid van patiënten.
SAMENVATTING PROEfSCHRIfT ROELAND ZOUTENDIJK
‘Long-term Clinical Outcome of Antiviral Therapy for Chronic Hepatitis B’
Proefschriftenservice
Het is voor leden van de vereni-
ging mogelijk om via het secre-
tariaat recente proefschriften
aan te vragen. Aan toekomstige
promovendi wordt verzocht om
een exemplaar van hun proef-
schrift toe te zenden aan het
secretariaat onder vermelding
van correspondentieadres, zodat
aanvragen doorgestuurd kunnen
worden naar de promovendus.
galzout, vet- en glucosemetabolisme. Aan de andere kant remt
FXR juist gentranscriptie tijdens inflammatie. Omdat FXR
wordt geactiveerd door lipofiele liganden die gemakkelijk de
celmembraan passeren, is FXR activatie potentieel interes-
sant voor therapie van bv cholestase, metabool syndroom en
lever- en darmontstekingen. In dit review wordt de huidige
kennis over de moleculaire regulatie van FXR belicht, waarbij
we focusseren op de verschillende manieren waarop FXR op
zijn targetgenen bindt en de post-translationele modificaties
die FXR kan ondergaan. Meer kennis over deze twee principes
kan mogelijk in de toekomst helpen bij het ontwikkelen van
een nieuwe generatie van selectieve FXR liganden, die selectief
subsets van FXR targetgenen induceren/represseren.
Vervolg van pagina 19.
D E S TA B I E L E FA C TO R
Tijd voor de volgende stap
Pegasys• Effectiviteit1-6
• Gemak• Ervaring7,8
Pegasys, juist ook in triple therapie9,10
Voo
r m
eer
pro
duc
tinf
orm
atie
zie
eld
ers
in d
it b
lad
. P
EG12
050
02
2105171_A4 Advertentie.indd 1 15-06-12 13:53
22 LEVER NR 1 FEBRUARI 2013 23
LEVE
R
OP
LOC
ATIE
er is een tijd geweest dat in het OlvG de leverziekten exclusief werden behandeld door de internisten. in die tijd werd er ook nog door internisten gescopieerd, zij aan zij met de enige gastroenteroloog, alfons Geraedts. leverbiopten werden tussen neus en lippen ‘blind’ op de verpleegafdelingen verricht.
INCIVO® (telaprevir) - Verkorte Productinformatie : Samenstelling: INCIVO® filmomhulde tabletten. Elke tablet bevat 375 mg telaprevir. Farmaceutische vorm: Gele, capsulevormige tablet van ongeveer 20 mm lang, waarop aan één kant ‘T375’ staat. Indicaties: INCIVO, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling van genotype 1 chronische hepatitis C bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte (waaronder cirrose) (1) die nooit eerder behandeld werden (therapienaïef), of (2) die eerder behandeld werden met interferon alfa (gepegyleerd of niet gepegyleerd) als monotherapie of in combinatie met ribavirine, waaronder patiënten met een recidief, partiële responders en patiënten zonder respons (null responders). Dosering en wijze van toediening: Behandeling met INCIVO dient te worden gestart en gevolgd door een arts met ervaring in de behandeling van chronische hepatitis C. INCIVO, 750 mg (twee filmomhulde tabletten van 375 mg) dient iedere 8 uur oraal met voedsel te worden ingenomen (de totale dagelijkse dosis is 6 tabletten (2.250 mg)). INCIVO moet worden toegediend in combinatie met ribavirine en ofwel peginterferon alfa-2a ofwel -2b. Aanbevolen wordt dat patiënten met ribonucleïnezuur van het hepatitis C virus (HCV-RNA) > 1.000 IE/ml in week 4 of week 12 met de behandeling stoppen. Behandelduur: De behandeling met INCIVO moet worden gestart in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine en gedurende 12 weken worden aangehouden. Patiënten zonder cirrose die therapienaïef zijn of een recidief hadden op een eerdere behandeling, en bij wie HCV-RNA ondetecteerbaar is in week 4 en 12, moeten additioneel nog 12 weken behandeld worden met alleen peginterferon alfa en ribavirine, voor een totale behandelingsduur van 24 weken. Voor alle andere patiënten wordt een additionele behandelingsperiode van 36 weken met alleen peginterferon alfa en ribavirine aanbevolen, voor een totale behandelingsduur van 48 weken. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met werkzame stoffen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende gebeurtenissen. Dit zijn onder andere de werkzame stoffen alfuzosine, amiodaron, bepridil, kinidine, astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, moederkoornalkaloïden (dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), lovastatine, simvastatine, atorvastatine, sildenafil of tadalafil (alleen indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie) en oraal toegediend midazolam of triazolam. Gelijktijdige toediening met klasse-Ia- of -III-antiaritmica, behalve intraveneus lidocaïne. Gelijktijdige toediening van INCIVO met werkzame stoffen die CYP3A sterk induceren, bijvoorbeeld rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital en dus kunnen leiden tot lagere blootstelling en verlies van werkzaamheid van INCIVO. Raadpleeg de SPC van peginterferon alfa en van ribavirine voor een lijst met de contra-indicaties van deze producten, aangezien INCIVO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine gebruikt moet worden. Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Ernstige rash: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies werd ernstige rash (voornamelijk eczemateus, met jeuk en die meer dan 50% van het lichaamsoppervlak beslaat) gemeld bij 4,8% van de patiënten die behandeld werden met de INCIVO-combinatiebehandeling tegenover 0,4% van degenen die behandeld werden met peginterferon alfa en ribavirine. In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies had 0,4% van de patiënten vermoedelijk Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). In de klinische praktijk met INCIVO had minder dan 0,1% van de patiënten stevensjohnsonsyndroom. Al deze reacties verdwenen bij stopzetting van de behandeling. Voorschrijvers dienen ervoor te zorgen dat de patiënten volledig geïnformeerd zijn over het risico op ernstige rash en dat ze hun voorschrijvend arts onmiddellijk moeten raadplegen zodra ze een nieuwe rash krijgen of als een bestaande rash verergert. Alle gevallen van rash moeten regelmatig gecontroleerd worden op progressie tot de rash is verdwenen. Anemie: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies namen de totale incidentie en de ernst van anemie toe bij de INCIVO-combinatiebehandeling in vergelijking met een behandeling met alleen peginterferon alfa en ribavirine. Voor de behandeling van anemie dient men de SPC van ribavirine te raadplegen voor de richtlijnen over de dosisverlaging. Als de behandeling met ribavirine wordt stopgezet voor de behandeling van anemie, moet ook de behandeling met INCIVO definitief worden stopgezet. Als de behandeling met INCIVO wordt stopgezet voor anemie, kunnen patiënten verdergaan met de behandeling met peginterferon alfa en ribavirine. Hemoglobine dient voor en tijdens de INCIVO-combinatiebehandeling op regelmatige tijdstippen gecontroleerd te worden. De dosis van INCIVO mag niet worden verlaagd en de behandeling met INCIVO mag niet worden hervat indien stopgezet. Zwangerschap en anticonceptie bij mannen en vrouwen: INCIVO wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Zowel vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en hun mannelijke partners, als mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten tijdens en na de behandeling met INCIVO twee effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, zoals wordt aanbevolen in de SPC van ribavirine. Hormonale anticonceptiva kunnen worden voortgezet, maar zijn wellicht niet betrouwbaar tijdens gebruik van INCIVO en gedurende maximaal twee maanden na het stoppen met INCIVO. Cardiovasculair: Gebruik van INCIVO moet worden vermeden bij patiënten met congenitale QT-verlenging, of met een familiale voorgeschiedenis van congenitale QT-verlenging of plotse dood. Algemeen: INCIVO mag niet als monotherapie worden toegediend en mag alleen worden voorgeschreven in combinatie met zowel peginterferon alfa als ribavirine. De SPC van peginterferon alfa en van ribavirine moeten daarom worden geraadpleegd voordat de behandeling met INCIVO wordt gestart. Interacties: Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp induceren, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verlagen. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp remmen, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verhogen. Toediening van INCIVO kan de systemische blootstelling aan geneesmiddelen die substraat zijn van CYP3A of P-gp, verhogen. Dit kan het therapeutisch effect en de bijwerkingen van die middelen versterken of verlengen. Op basis van de resultaten van klinische geneesmiddelinteractiestudies, kan inductie van metabole enzymen door telaprevir niet worden uitgesloten. Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op INCIVO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): Zeer vaak (≥1/10): anemie, pruritus, rash, nausea, diarree, braken, hemorroïden, proctalgie. Vaak (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, lymfopenie, hyperurikemie, dysgeusie, syncope, anale pruritus, rectale hemorragie, anale fissuur, eczeem, gezwollen gezicht, exfoliatieve uitslag, orale candidiasis, hypothyreoïdie, hypokaliëmie, hyperbilirubinemie, perifeer oedeem, productsmaak abnormaal. Soms (≥1/1000 tot <1/100): jicht, retinopathie, proctitis, geneesmiddelrash met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), urticaria, creatinine in bloed verhoogd. Zelden (≤1/1000): stevens-johnsonsyndroom. Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivirale middelen. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B2340 Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor volledige SPC www.janssennederland.nl. Datum: 19/11/2012
Janssen-Cilag B.V.
Productinformatie behorende bij advertentie elders in dit blad
Telefoon: 0800-242 42 42 • E-mail: [email protected] • Website: www.janssennederland.nl
JAN 0686-2 bijsluiter 90x132_DEF.indd 1 5/02/13 17:54
Verkorte productinformatie Viread 245 mg filmomhulde tablettenSamenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat), overeenkomend met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir. Farmacotherapeutisch groep: Nucleoside en nucleotide reverse transcriptase-remmers, ATC-code: J05AF07. Indicaties: HIV-1-infectie: Viread is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen van meer dan 18 jaar oud. Hepatitis B-infectie: Viread is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met: 1) gecompenseerde leverziekte, met aangetoonde actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. 2) gedecompenseerde leverziekte. Viread 245 mg filmomhulde tabletten zijn geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij adolescenten in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar met gecompenseerde leverziekte en aangetoonde immuun-actieve ziekte, d.w.z. actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-ALAT-spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: Bekende overgevoeligheid voor tenofovir, tenofovirdisoproxilfumaraat of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen: Het wordt aanbevolen de nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) te berekenen voordat wordt begonnen met de behandeling met Viread. Het eerste jaar behandeling moet de nierfunctie iedere vier weken gecontroleerd en daarna elke drie maanden. Bij patiënten met het risico op nierfunctiestoornis, dient overwogen te worden om de nierfunctie vaker te controleren.Indien bij patiënten, het serumfosfaat gehalte < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring < 50 ml/min afgenomen is, moet de nierfunctie binnen één week opnieuw beoordeeld worden, inclusief metingen van glucose- en kaliumgehalted in het bloed an van het glucosegehalte in de urine. Bij patiënten met een afname van het serum fosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) of een afname van het creatinineklaring naar <50 ml/min ,dient het onderbreken van de behandeling met Viread overwogen te worden. Bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie, moeten de mogelijke voordelen van behandeling worden afgenomen tegen de mogelijke risico’s. Indien gelijktijdig gebruik van Viread en nefrotoxische middelen, of van Viread en geneesmiddelen met hetzelfde renale transportsysteem (hOAT1 en 3 of MRP4 ) onvermijdelijk is, dient de renale functie wekelijks gecontroleerd te worden. Om het risico van lactaatacidose te minimaliseren bij toediening van nucleoside-analogen in combinatie met Viread moeten de patiënten nauwgezet worden gevolgd. Bij gelijktijdig gebruik van Viread en didanosine moet nauwgezet gecontroleerd worden op bijwerkingen van didanosine. Bij patiënten die voor chronish hepatisB behandeld worden, moet voorzichtigheid en controle geboden worden, voor tekenen van exacerbaties van hepatitis, in het bijzonderlijk na het stoppen van de behandeling. Indien geschikt, kan hervatting van de behandeling gerechtvaardigd zijn. Viread bevat lactose. Daarom moet Viread niet gebruikt worden bij patiënten met galactose intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsortie. Zwangerschap: Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (tussen 300 en 1.000 zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat tenofovirdiso proxilfumaraat niet tot afwijkingen leidt of foetaal/neontaal toxisch is. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens de zwangerschap kan zo nodig worden overwogen. Bijwerkingen: De meest gerapporteerde, zeer vaak (≥ 1/10) bijwerkingen zijn: hypofosfatemie, duizeligheid, diarree, braken, misselijkheid, uitslag, asthenie. Vaak (≥ 1/100, < 1/10) werden de volgende bijwerkingen waargenomen: hoofdpijn, abdominale pijn, opgezette buik, flatulentie, verhoogde transaminasen, vermoeidheid; Soms (≥ 1/1.000, < 1/100): hypokaliëmie, pancreatitis, rabdomyolyse, spierzwakte, verhoogd creatinine; Zelden(≥ 1/10.000, < 1/1.000): lactaatacidose, hepatische steatose, hepatitis, angio-oedeem, osteomalacie (die zich manifesteert als botpijn en zelden bijdraagt aan het ontstaan van fracturen), myopathie, acuut nierfalen, nierfalen, acute tubulaire necrose, proximale niertubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi), nefritis (waaronder acute interstitiële nefritis), nefrogene diabetes insipidus. Deze bijwerking kan optreden als gevolg van proximale niertubulopathie. Er wordt vanuit gegaan dat dit bij afwezigheid van deze aandoening niet in een oorzakelijk verband staat met tenofovirdisoproxilfumaraat. Verpakking: Doos met 1 of 3 flacons met 30 filmomhuldetabletten. Afleverstatus: UR. Vergoeding: volledige vergoeding. Prijs: zie Z-index. Registratiehouder: Gilead Sciences International Limited, Cambridge CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk. Bestudeer de samenvatting van productkenmerken alvorens Viread voor te schrijven in het bijzonder vanwege dosering, bijwerkingen, waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en interacties. Neem voor meer inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Gilead Sciences Netherlands BV, WTC, Toren D, 7e Verdieping, Strawinskylaan 779, 1077 XX Amsterdam.
De volledige informatie kunt u aanvragen bij Gilead Sciences.
Referenties 1. VIREAD, summary of Product Characteristics, november 2012. 2. Marcellin et al. AASLD 2012, Poster #374. 3. Marcellin et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatits B: a 5-year open-label follow-up study, Lancet (in press).
174/NL/13-01/PM/1014
Verkorte productinformatie Viread 245 mg filmomhulde tablettenSamenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat), overeenkomend met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir. Farmacotherapeutisch groep: Nucleoside en nucleotide reverse transcriptase-remmers, ATC-code: J05AF07. Indicaties: HIV-1-infectie: Viread is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen van meer dan 18 jaar oud. Hepatitis B-infectie: Viread is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met: 1) gecompenseerde leverziekte, met aangetoonde actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. 2) gedecompenseerde leverziekte. Viread 245 mg filmomhulde tabletten zijn geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij adolescenten in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar met gecompenseerde leverziekte en aangetoonde immuun-actieve ziekte, d.w.z. actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-ALAT-spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: Bekende overgevoeligheid voor tenofovir, tenofovirdisoproxilfumaraat of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen: Het wordt aanbevolen de nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) te berekenen voordat wordt begonnen met de behandeling met Viread. Het eerste jaar behandeling moet de nierfunctie iedere vier weken gecontroleerd en daarna elke drie maanden. Bij patiënten met het risico op nierfunctiestoornis, dient overwogen te worden om de nierfunctie vaker te controleren.Indien bij patiënten, het serumfosfaat gehalte < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring < 50 ml/min afgenomen is, moet de nierfunctie binnen één week opnieuw beoordeeld worden, inclusief metingen van glucose- en kaliumgehalted in het bloed an van het glucosegehalte in de urine. Bij patiënten met een afname van het serum fosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) of een afname van het creatinineklaring naar <50 ml/min ,dient het onderbreken van de behandeling met Viread overwogen te worden. Bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie, moeten de mogelijke voordelen van behandeling worden afgenomen tegen de mogelijke risico’s. Indien gelijktijdig gebruik van Viread en nefrotoxische middelen, of van Viread en geneesmiddelen met hetzelfde renale transportsysteem (hOAT1 en 3 of MRP4 ) onvermijdelijk is, dient de renale functie wekelijks gecontroleerd te worden. Om het risico van lactaatacidose te minimaliseren bij toediening van nucleoside-analogen in combinatie met Viread moeten de patiënten nauwgezet worden gevolgd. Bij gelijktijdig gebruik van Viread en didanosine moet nauwgezet gecontroleerd worden op bijwerkingen van didanosine. Bij patiënten die voor chronish hepatisB behandeld worden, moet voorzichtigheid en controle geboden worden, voor tekenen van exacerbaties van hepatitis, in het bijzonderlijk na het stoppen van de behandeling. Indien geschikt, kan hervatting van de behandeling gerechtvaardigd zijn. Viread bevat lactose. Daarom moet Viread niet gebruikt worden bij patiënten met galactose intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsortie. Zwangerschap: Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (tussen 300 en 1.000 zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat tenofovirdiso proxilfumaraat niet tot afwijkingen leidt of foetaal/neontaal toxisch is. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens de zwangerschap kan zo nodig worden overwogen. Bijwerkingen: De meest gerapporteerde, zeer vaak (≥ 1/10) bijwerkingen zijn: hypofosfatemie, duizeligheid, diarree, braken, misselijkheid, uitslag, asthenie. Vaak (≥ 1/100, < 1/10) werden de volgende bijwerkingen waargenomen: hoofdpijn, abdominale pijn, opgezette buik, flatulentie, verhoogde transaminasen, vermoeidheid; Soms (≥ 1/1.000, < 1/100): hypokaliëmie, pancreatitis, rabdomyolyse, spierzwakte, verhoogd creatinine; Zelden(≥ 1/10.000, < 1/1.000): lactaatacidose, hepatische steatose, hepatitis, angio-oedeem, osteomalacie (die zich manifesteert als botpijn en zelden bijdraagt aan het ontstaan van fracturen), myopathie, acuut nierfalen, nierfalen, acute tubulaire necrose, proximale niertubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi), nefritis (waaronder acute interstitiële nefritis), nefrogene diabetes insipidus. Deze bijwerking kan optreden als gevolg van proximale niertubulopathie. Er wordt vanuit gegaan dat dit bij afwezigheid van deze aandoening niet in een oorzakelijk verband staat met tenofovirdisoproxilfumaraat. Verpakking: Doos met 1 of 3 flacons met 30 filmomhuldetabletten. Afleverstatus: UR. Vergoeding: volledige vergoeding. Prijs: zie Z-index. Registratiehouder: Gilead Sciences International Limited, Cambridge CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk. Bestudeer de samenvatting van productkenmerken alvorens Viread voor te schrijven in het bijzonder vanwege dosering, bijwerkingen, waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en interacties. Neem voor meer inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Gilead Sciences Netherlands BV, WTC, Toren D, 7e Verdieping, Strawinskylaan 779, 1077 XX Amsterdam.
De volledige informatie kunt u aanvragen bij Gilead Sciences.
Referenties 1. VIREAD, summary of Product Characteristics, november 2012. 2. Marcellin et al. AASLD 2012, Poster #374. 3. Marcellin et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatits B: a 5-year open-label follow-up study, Lancet (in press).
174/NL/13-01/PM/1014
VERKORTE PRODUCTINFORMATIE VICTRELIS®. Voor de volledige en meest recente productinformatie verwijzen wij naar de goedgekeurde SPC op www.ema.europa.eu. Voor informatie over ribavirine en peginterferon alfa verwijzen wij naar de desbetreffende SPCs. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: VICTRELIS® KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: 200 mg boceprevir per harde capsule. FARMACEUTISCHE VORM: harde capsule. FARMACOTHERAPEUTISCHE GROEP EN WERKINGSMECHANISME: Proteaseremmers. Boceprevir remt het HCV NS3-protease. THERAPEUTISCHE INDICATIES: Chronische hepatitis C-infectie (HCV) genotype 1 in combinatie met peginterferon alfa (PEG-IFNα) en ribavirine (RBV) bij niet eerder behandelde volwassenen met gecompenseerde leverziekte of bij wie eerdere behandeling heeft gefaald. CONTRA-INDICATIES Overgevoeligheid voor boceprevir of de hulpstoffen, zwangerschap, auto-immuunhepatitis, gelijktijdige toediening van primair door CYP3A4/5 gemetaboliseerde stoffen waarvan verhoogde plasmaconcentraties ernstig of levensbedreigend kunnen zijn, zoals oraal midazolam, triazolam, bepridil, pimozide, lumefantrine, halofantrine, tyrosinekinaseremmers, simvastatine, lovastatine, ergotaminederivaten. BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Anemie: Beginnende anemie is gemeld in behandelingsweek 4 met PEG-IFNα+RBV. Toevoegen van Victrelis aan PEG-IFNα+RBV gaat gepaard met extra hemoglobineafname van ±1g/dl in wk 8 vs. standaardzorg. Vóór behandeling, in wk 4 en 8, en daarna waar klinisch aangewezen moet een volledig bloedbeeld worden verkregen. Hemoglobine <6,2 mmol/l (<10 g/dl) kan motivatie zijn voor anemiebehandeling. Raadpleeg SPC ribavirine voor dosisverlaging en/of onderbreking of stopzetting van RBV. Neutropenie: Toevoegen van Victrelis aan PEG-IFNα-2b+RBV gaf een hogere incidentie van neutropenie en neutropenie graad 3-4 vs. alleen PEG-IFNα-2b+RBV. De frequentie van ernstige/levensbedreigende infecties lijkt hoger in de Victrelis-armen dan de controlearm. Het aantal neutrofi elen moet daarom vóór en na behandeling regelmatig worden beoordeeld. Aanbevolen wordt infecties direct te beoordelen en te behandelen. Vergeleken met combinatie van Victrelis met PEG-IFNα-2b+RBV ging combinatie van Victrelis met PEG-IFNα-2a+RBV gepaard met een hoger % neutropenie (incl. graad 4) en een hoger % infecties. Raadpleeg SPC van peginterferon alfa. Drospirenon: Voorzichtigheid is geboden bij drospirenongebruikers met predisponering voor hyperkaliëmie of bij gebruik van kaliumsparende diuretica. Overweeg alternatieve anticonceptiva. Gebruik bij eerdere nulresponders: Retrospectieve analyse waarbij herkwalifi catie plaatsvond op basis van virologische respons in behandelingsweek 4 (m.b.v. de lead in-periode met PEG-IFNα+RBV) vs. baseline, geeft aan dat nulresponders baat kunnen hebben bij toevoeging van Victrelis aan de duotherapie. Dit is echter niet betrouwbaar te kwantifi ceren uit deze analyse. Daarnaast moet optimale behandeling van nulresponders nog worden vastgesteld. In de toekomst kan combinatie van antivirale middelen nodig zijn. HCV-protease monotherapie: Op grond van klinisch onderzoek mag Victrelis niet als monotherapie worden gebruikt, vanwege hoge waarschijnlijkheid van toegenomen resistentie zonder gecombineerde anti-HCV-therapieën. Het is niet bekend welk effect Victrelis heeft op de werkzaamheid van opvolgende HCV-proteaseremmers, incl. herbehandeling met Victrelis. HIV co-infectie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet vastgesteld bij HIV co-infectie en HCV. Gelijktijdige toediening van boceprevir en HIV-proteaseremmers kan leiden tot aanzienlijk verlaagde blootstelling aan de proteaseremmers en/of boceprevir. Raadpleeg de SPC voor meer informatie. HBV co-infectie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 bij patiënten met hepatitis B co-infectie en HCV zijn niet onderzocht. Ondergane orgaantransplantatie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet onderzocht na ondergane transplantatie van lever of ander orgaan. HCV-genotypen anders dan genotype 1: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV-genotypen anders dan genotype 1 zijn niet vastgesteld. Gefaalde eerdere HCV-proteaseremmer behandeling: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet onderzocht bij patiënten bij wie eerdere behandeling met Victrelis of andere HCV-proteaseremmers heeft gefaald. Krachtige CYP3A4-inductoren: Gelijktijdig gebruik van Victrelis met krachtige CYP3A4-inductoren (rifampicine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne) wordt niet aanbevolen. Proaritmische effecten: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met risico op QT-verlenging (congenitale lange QT, hypokaliëmie, gebruik van QT-interval verlengende middelen). Zwangerschap: Men moet zwangerschap voorkomen, ook bij partners van mannelijke patiënten. Vrouwen moeten tijdens behandeling en gedurende 4 maanden erna effectieve anticonceptie gebruiken (gedurende 7 maanden erna voor mannelijke patiënten of hun vrouwelijke partners). Raadpleeg SPC van RBV en PEG-IFNα. BIJWERKINGEN: Zeer vaak (≥ 1/10): anemie, neutropenie, verminderde eetlust, angst, depressie, slapeloosheid, prikkelbaarheid, duizeligheid, hoofdpijn, hoest, dyspneu, diarree, misselijkheid, braken, droge mond, dysgeusie, alopecia, droge huid, pruritus, uitslag, artralgie, myalgie, asthenie, rillingen, vermoeidheid, koorts, griepachtige ziekte, gewichtsverlies. Vaak (≥ 1/100, < 1/10): Bronchitis, cellulitis, herpes simplex, griep, orale schimmelinfectie, sinusitis, leukopenie, trombocytopenie, krop, hypothyreoïdie, dehydratie, hyperglykemie, hypertriglyceridemie, hyperurikemie, affectlabiliteit, agitatie, libidostoornis, veranderde stemming, slaapstoornis, hypo-esthesie, paresthesie, syncope, amnesie, aandachtsstoornis, geheugenstoornis, migraine, parosmie, tremoren, vertigo, droge ogen, retinale exsudaten, wazig zien, visusstoornis, tinnitus, palpitaties, hypo/hypertensie, epistaxis, neusverstopping, orofaryngeale pijn, luchtwegcongestie, sinuscongestie, piepende ademhaling, buik/bovenbuikpijn, constipatie, gastro-oesofageale refl uxziekte, aambeien, opgezette buik, anorectale pijn, afteuze stomatitis, cheilitis, dyspepsie, fl atulentie, glossodynie, mondzweertjes, pijn in de mond, stomatitis, gebitsaandoening, dermatitis, eczeem, erytheem, hyperhidrose, nachtelijk zweten, perifeer oedeem, psoriasis, erythemateuze/maculaire/papulaire/maculo-papulaire of pruritische rash, huidlesie, rug/nekpijn, pijn in de extremiteiten, spierspasmen of -zwakte, pollakisurie, erectiestoornis, pijn op de borst, malaise, lichaamstemperatuurveranderingsensatie, droge slijmvliezen, pijn. Soms (≥ 1/1000, < 1/100): Gastro-enteritis, pneumonie, stafylokokkeninfectie, candidiasis, oorinfectie, (fungale) huidinfectie, nasofaryngitis, onychomycose, faryngitis, luchtweginfectie, rhinitis, urineweginfectie, hemorragische diathese, lymfadenopathie, lymfopenie, hyperthyreoïdie, hypokaliëmie, eetluststoornis, diabetes mellitus, jicht, hypercalciëmie, agressie, homicide/suïcidale ideatie, paniekaanval, paranoia, middelenmisbruik, abnormaal gedrag, woede, apathie, verwarring, veranderde geestestoestand, rusteloosheid, perifere neuropathie, cognitieve stoornis, hyperesthesie, lethargie, bewustzijnsverlies, geestesstoornis, neuralgie, presyncope, retinale ischemie, retinopathie, abnormaal gevoel in oog, conjunctivale bloeding, conjunctivitis, oogpijn/-zwelling/-pruritus, ooglidoedeem, verhoogde traanvorming, oculaire hyperemie, fotofobie, doofheid, oorpijn, slecht horen, tachycardie, aritmie, cardiovasculaire aandoening, diepveneuze trombose, overmatig blozen, bleek zien, perifere koudheid, pleurapijn, pulmonale embolie, droge keel, dysfonie, verhoogde afscheiding in bovenste luchtwegen, orofaryngeale blaarvorming, pijn in de onderbuik, gastritis, pancreatitis, anale pruritus, colitis, dysfagie, verkleurde feces, frequente ontlasting, gingivale bloeding/pijn, gingivitis, glossitis, droge lippen, odynofagie, proctalgie, rectale bloeding, overmatige speekselvorming, gevoelige tanden, tongverkleuring, tongzweertjes, hyperbilirubinemie, fotosensitiviteitsreactie, huidzweer, urticaria, musculoskeletale pijn op de borst, artritis, botpijn, gewrichtszwelling, musculoskeletale pijn, dysurie, nycturie, amenorroe, menorragie, metrorragie, zich abnormaal voelen, verstoorde genezing, niet-cardiale pijn op de borst, hartruis, verhoogde hartslag. Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000): Epiglottitis, otitis media, sepsis, schildklierneoplasma (nodulen), hemolyse, sarcoïdose, niet-acute porfyrie, bipolaire stoornis, poging tot/geslaagde suïcide, auditieve/visuele hallucinaties, psychische decompensatie, cerebrale ischemie, encefalopathie, papiloedeem, acuut myocardinfarct, atriumfi brilleren, coronairlijden, pericarditis, pericardiale effusie, veneuze trombose, pleurale fi brose, orthopneu, respiratoir falen, pancreasinsuffi ciëntie, cholecystitis, aspermie. REGISTRATIEHOUDER: MSD Ltd, Hertford Road, Hoddesdon, Verenigd Koninkrijk LOKALE VERTEGENWOORDIGER: MSD B.V., Haarlem. Tel. 0800 9999 000, [email protected]. REGISTRATIENUMMER: EU/1/11/704/001 AFLEVERSTATUS: UR. VERGOEDING: Volledig vergoed. DATUM SPC: Juli 2012.
Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys®
Samenstelling: Pegasys® bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door conjugatie van PEG-reagens (molecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit en voorgevulde pen met gebruiksklare oplossing voor injectie met 180 of 135 μg peginterferon alfa-2a per 0,5 ml. Indicatie: 1. chronische hepatitis C (CHC) bij volwassen patiënten die positief zijn voor HCV-RNA in het serum, inclusief patiënten met gecompenseerde cirrose en/of co-infectie met klinisch stabiele HIV. De optimale behandeling is in combinatie met ribavirine. Deze combinatie is geïndiceerd bij naïeve patiënten en patiënten bij wie eerdere behandeling met interferon alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) ontoereikend was. 2. HBeAg-positieve of -negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor alfa interferonen of een van de hulpstoffen, auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose, neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol, ernstige al bestaande hartaandoening in de anamnese en HIV-CHC patiënten met cirrose en een Child-Pugh score ≥6 behalve als deze volledig toegeschreven kan worden aan indirecte hyperbilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir, combinatie van Pegasys met telbivudine. Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosering Pegasys bedraagt 180 μg eenmaal per week subcutaan toegediend in buik of dij. De therapieduur is o.a. afhankelijk van het genotype, basale ‘viral load’ en de respons. Belangrijkste waarschuwingen: ernstige effecten op het centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcidale gedachten en pogingen tot suïcide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens en soms nog tot 6 maanden na Pegasys-behandeling. Pegasys-behandeling werd in verband gebracht met anemie (in combinatie met ribavirine), trombocytopenie, leukopenie, neutropenie en lymfopenie. Pancytopenie en beenmergsuppressie werden in verband gebracht met Pegasys in combinatie met ribavirine en azathioprine. Bij gebruik van alfa interferonen zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van schildklieraandoeningen gemeld. Hypertensie, supraventriculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-interferontherapie. Indien tijdens behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan dient de behandeling met Pegasys onmiddellijk gestaakt te worden. Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties zijn zelden waargenomen tijdens behandeling met alfa interferonen. Auto-immuunziekte en gevallen van het Vogt-Koyanagi-Harada syndroom zijn gemeld. Ernstige infecties zijn gemeld tijdens behandeling met alfa interferonen. Bij Pegasys zijn hypoglykemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, retinopathie, pulmonale symptomen en cardiomyopathie waargenomen. Tevens zijn exacerbatie en provocatie van psoriasis en sarcoïdose waargenomen. Lever- en niertransplantaatafstotingen zijn gemeld met Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine. In combinatie met ribavirine zijn er dentale en periodontale aandoeningen gemeld. Voorzichtigheid is geboden als Pegasys en ribavarine toegevoegd worden aan een HAART therapie. Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding moet voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. Bijwerkingen: in studies bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC. Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB dan bij patiënten met CHC. Bij patiënten met HIV-CHC co-infectie waren de klinische bijwerkingprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die bij patiënten met CHC mono-infectie. Zeer vaak (≥1/10) voorkomende bijwerkingen tijdens Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine i.h.g. van CHC zijn anorexie, hoofdpijn, angst, verminderde concentratie, dyspnoe, hoesten, alopecia, pruritus, dermatitis, droge huid, myalgie, artralgie, vermoeidheid, pyrexie, en asthenie. Bijwerkingen zeer vaak, tijdens behandeling met Pegasys in combinatie met ribavirine bij CHC, of vaak (>1/100 tot <1/10) bij Pegasys monotherapie bij CHB, voorkomend zijn depressie, slapeloosheid, duizeligheid, diarree, misselijkheid, buikpijn, rillingen, pijn, reacties op de injectieplaats en prikkelbaarheid. Afleverstatus: U.R. Pegasys wordt volledig vergoed. Volledige productinformatie is beschikbaar bij Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA WOERDEN. Telefoon: 0348-438171, www.roche.nl (06/2011)
Referenties1. Fried M et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:975-982. 2. Hadziyannis S et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C. Ann Intern Med 2004;140:346-355. 3. Torriani F et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients. N Engl J Med 2004;351:438-450. 4. Núñez M et al. Role of weight-based ribavirin dosing and extended duration of therapy in chronic hepatitis C in HIV-infected patients: the PRESCO trial. AIDS Res Hum Retroviruses 2007;23:972-982. 5. Flamm S, et al. High sustained virological response (SVR) among genotype 1 previous non-responders and relapsers to peginterferon alfa-2a/ribavirin. J Hepatol 2011;54(suppl 1):S541-S542. 6. Jacobson IM, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C. N Engl J Med 2001;364:2405-2416. 7. SPC Pegasys, juni 2011 8. Data on file Roche. 9. SPC Victrelis, April 2012. 10. SPC Incivo, October 2011.
Roche Nederland B.V.Postbus 44, 3440 AA WoerdenTel. 0348-438171, www.roche.nl
Op de scopiekamers werden zo
nodig laparoscopisch biopten
verkregen. Na pensione-
ring van een aantal internisten begin
jaren negentig werd een aantal taken
herverdeeld. De internist-infectiologen
hadden hun handen vol aan het grote
aantal HIV patiënten en de gastroente-
rologie kon uitbreiden met een tweede
collega, Annet van der Sluys Veer,
die de hepatologie naar zich toe heeft
getrokken. De hepatitis behandeling,
die reeds door de toenmalige chef de
clinique gastroenterologie Karin van
Nieuwkerk was opgestart, werd door
haar uitgebreid, vaak in nauwe samen-
werking met het AMC. In 2000 kwam
Bert Baak haar bijstaan. Hij had zijn he-
patologische scholing in de Leverkliniek
van Solko Schalm (Dijkzigt, Rotter-
dam) doorgebracht. Vele HBV en HCV
patiënten werden behandeld, zowel
regulier als in studieverband, daarbij
was de hulp van de poli-assistente Joke
Dickhout van cruciaal belang.
Veel is er sindsdien veranderd. De zorg
werd verder geprofessionaliseerd. Een
derde MDL-arts met een leverprofiel
kwam het team in 2010 versterken, Dirk
van Leeuwen. Twee Physician Assistents
en een nurse practitioner completeerden
het team.
De samenwerking met de internisten
werd weer geïntensiveerd toen duidelijk
werd dat HIV-patiënten steeds vaker een
behandeling voor hun co-infectie met
virale hepatitis konden, wilden en/of
moesten ondergaan. Ook nam het aan-
tal acute HCV in deze patiënten groep
fors toe. Mede door deze samenwerking
inzake hepatitis was het mogelijk om
als derde ziekenhuis in Nederland een
fibroscan aan te schaffen.
Ook landelijk werd de noodzaak gevoeld
om meer samen te werken tussen
internisten en MDL-artsen. Met het oog
op de toenemende complexiteit van de
behandeling van vooral HCV werd door
In het midden bovenste rij vlnr: a. van der sluys veer, mdl-arts, d. van leeuwen, mdl-arts,
l.c. Baak, mdl-arts, k. Brinkman, internist
Onderste rij vlnr: i. schouten internist, j. Frissen, internist, w. Blok, internist en G. van den
Berk, internist
Stralenkrans van hulptroepers vanaf 12 uur klok mee: j. dickhout, l. roos-Blesing,
m. temming, k. hoeksema, n. van der meche, a. toonen, a. Bosma en s. wijnands
de NVMDL en de NIV overgegaan tot
certificering van hepatitis behandelcen-
tra. Samenwerking tussen de verschil-
lende disciplines hing nu niet alleen
meer af van goede (of goedwillende)
intercollegiale contacten, maar werd nu
voluit geformaliseerd. In oktober 2012
kreeg ons OLVG team officieel als eerste
het certificaat op feestelijke wijze uitge-
reikt op de jubileum bijeenkomst van de
NVH in Zeist.
Het OLVG heeft nu een groot team
van hepatitis behandelaren, te weten
5 internist-infectiologen , drie MDL-
artsen en in totaal negen ondersteuners.
De uitdaging voor 2013 is om dit team
verder tot een geheel te smeden, waar-
door de kwaliteit van zorg gewaarborgd
blijft en de awareness voor hepatitis toe
zal nemen, zowel binnen als buiten het
OLVG.
hepatitis in het OlvG
boceprevir,vir,vir MSDPostbus 581, 2003 PC Haarlem, tel.: 0800-9999000 [email protected], www.msd.nl www.univadis.nl
Referenties: 1. F. Poordad et al. Boceprevir for Untreated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: 1195-1206. 2. B.R. Bacon et al. Boceprevir for Previously Treated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: 1207-17. 3. SPC VICTRELIS
M
INFC
-103
3773
-002
0
VOLLEDIG VERGOED
WINST MET VICTRELIS*
Raadpleeg de volledige productinformatie (SPC) alvorens VICTRELIS voor te schrijven.Zie elders in dit blad voor de verkorte SPC.
Toevoeging van VICTRELIS aan SOC biedt:• Aanzienlijke verhoging van de SVR3
• Manageable bijwerkingenprofi el1,2
• Flexibiliteit1,2
*VICTRELIS is geïndiceerd voor de behandeling van chronische infectie met het hepatitis C-virus (CHC) genotype 1, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte die niet eerder behandeld zijn of bij wie eerdere behandeling heeft gefaald.
INFC-1033773-0020 Journal Adv 210x297.indd 1 08-08-12 11:28