LEVOFLOKSASİN:TOPLUM KÖKENLİ PNÖMONİKOAH ALEVLENMELERİ

Prof. Dr.Abdullah SayınerEge ÜniversitesiTıp Fakültesi

Sorumlu etkenler Tedavi

Streptococcus pneumoniae -Laktam Mycoplasma pneumoniae (PO sefuroksim,   Chlamydia pneumoniae amoksisilin ( doz)Karışık infeksiyon amoks/klav.a.(bkt + atipik bkt / virus) + MakrolidHemophilus influenzae ya da Doksisiklin Enterik gram (-) bkt’ lerSolunumsal viruslar ya daDiğerleri Solunum kinolonuM. catarrhalis, Legionella spp.,aspirasyon (anaerob)

GRUP II: Ayaktan tedavi, kardiyopulmoner hast.ve/veya diğer ek sorunlar

(ATS. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 163: 1730-54)

Grup III Kardiyopulmoner hast. ve/veyadiğer ek sorunlar yok (-)

S. pneumoniae IV azitromisinH. influenzae ya da M. pneumoniae Doksisiklin + -laktam C. pneumoniae ya daKarışık infeksiyon IV solunum kinolonu(bkt + atipik bkt / virus) ViruslarLegionella spp

(ATS. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 163: 1730-54)

Grup III Kardiyopulmoner hast. ve/veyadiğer ek sorunlar (+)

Streptococcus pneumoniae IV -laktam Hemophilus influenzae sefotaksim, seftriakson Mycoplasma pneumoniae -laktam + -laktamaz inh. Chlamdia pneumoniae + IV/PO makrolidKarışık infeksiyon ya da (bkt + atipik bkt / virus) IV solunum kinolonuEnterik gram (-) bkt.Aspirasyon (anaerob)ViruslarLegionella spp.

(ATS. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 163: 1730-54)

Levofloksasin 500 mg/ gün etkinliğiHasta popülasyonu

Süre

Klinik başarı

Bakteriyolojik başarı

Fogarty CM TKP Mak-R

13-14 gün

%98 %96.3

Ribelles JM Hospitalize TKP. 10-12 gün

(vs seftriakson+klar)

%94 + ?

Frank E TKP - Grup III10+gün

(vs PE seftriakson+azitro.)

%94 %90

Gotfried MH TKP – Grup I,II 7 gün

(vs klaritromisin)

%86 %88

File TM TKP – Grup I – III

(vs seftriaks eritro/doks)

%96 %98 +

Kahn J S.pneumoniae bakteremi

7-14 gün

98/98

KOAH alevlenmeleri

                              

Sigara içenlerde, FEV1 düşüşü0 – 0.24 ASYE / yıl 55.9 ml / yıl0.5 – 0.99 ASYE / yıl 63.4 ml / yıl> 1.5 ASYE / yıl 69.4 ml / yıl

(Kanner RE ve ark. AJRCCM 2001; 164: 358)

KOAH’ ta alevlenme – FEV1 ilişkisi

(Donaldson GC ve ark. Thorax 2002;57:847-52)

(Patel IS ve ark. Thorax 2002; 57: 759-64)

Kolonizasyon – yangı – alevlenme döngüsü

Alevlenme sıklığı

Total Semp. Aktivite Etki

0-2 48.9 ± 15.6

53.2 ± 17.2

67.7 ± 17.2

36.3 ± 18.2

3-8 64.1 ± 14.6

77.0 ± 15.8

80.9 ± 16.0

50.4 ± 17.6

p Value <0.001 < 0.001 0.001 0.002

ALEVLENME SIKLIĞI İLE SGRQ SKORU İLİŞKİSİ

(Seemungal TAR ve ark. AJRCCM 1998; 157:1418-22)

Alevlenmelerde bakteriyel etken – solunum fonksiyonu ilişkisi

0

10

20

30

40

50

60

70

> %50 %35-50 < %35

SpnH / MEGNB%

FEV1

(Eller J ve ark. Chest 1998; 113: 1542)

(Miravitlles M ve ark. Chest 1999; 116: 40-46)

KOAH alevlenmelerinde etkenler

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

<800 <900 <1000 <1100 <1200

GNB

3 bkt

%

FEV1 (ml)

(Sayıner A ve ark. Chest 1999; 115: 1481)

 

3 Bakteri GNB

FEV1 (l) 1.23 0.76 0.86 0.45

PaO2 (mmHg) 56.7 17.1 51.7 17.7

Hipoalbüminemi (%)

9.5 27.9

Hosp. sayısı 4.0 2.8 5.7 3.2

Sistemik steroid kullanımı

14.1 29.3 

Alevlenme nüksü / tedavi başarısızlığıiçin risk faktörleri

RR

İskemik kalp hastalığı / 1.63-1.97kardiyopulmoner hastalık

Dispne düzeyi / FEV1 düzeyi 1.31-2.07Önceki yılda alevlenme sayısı 1.08-2.38

(Miravittles M ve ark. Eur Respir J 2001; 17: 928-33 Ball P ve ark. Q J Med 1995; 88: 61-8 Dewan NA ve ark. Chest 2000; 117: 662-71)

Etkenler İlk Seçenek 2./Başarısızlık

1. Akut Trakeo-bronşit

Viruslar Mycoplasma, Chlamydia (%5-10)

AB(-)

Makrolid

2. Basit Kronik Bronşit

H.influenzae S.pneumoniae M.catarrhalis

Amoksisilin -laktamaz inh 2. kuşak sef.

-laktamaz inh 2.kuşak sef. Solunum kinolonu

Ampirik Antibiyotik Seçimi

Etkenler İlk Seçenek 2./Başarısızlık

3.Komplike Kr.Bronşit

H.influenzae S.pneumoniae M.catarrhalis EGNB

-laktamaz inh. 2.-3. kuşak sef. Solunum kinolonu

Balgam Kültür Antibiyogram

4.Ciddi hastalar (FEV1<%35 bronşektazi, mültipl komorbidite)

+ EGNB Pseudomonas

Kinolonlar Balgam K-Ab

Balgam K-Ab sonucuna göre, PE / PO tedavi

Ampirik Antibiyotik Seçimi

Hasta popülasyonu

Süre

Klinik başarı Bakteriyolojik başarı

Weiss LR KOAH alev.10 gün (vs klar. ve sefur.)

%87 ?

Amsden GW KOAH alev. 7 gün (vs azitromisin)

%92 %85

Lode H KOAH alev 7 gün (vs klaritromisin)

%86.1 %96.0 +

Shah PM KOAH alev. 7 gün (vs sefuroksim)

%85 %79 +

Masterton RG KOAH alev

(5 vs 7 gün)

%83-85 %82-83

Levofloksasin 500 mg/ gün etkinliği

YENİ ÇALIŞMALAR

Fluorokinolonların antibakteriyel etkinliği

konsantrasyona bağımlı etki Cmax / MIC ve AUC / MIC ile etkinlik düzeyi öngörülebilir

Farmakokinetik – Farmakodinamik:S.pneumoniae eradikasyonu

AUC / MIC > 30 – 33.7Eradikasyon Direnç gelişme olasılığı

Klinik başarı , nüks (Jones RN ve ark. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:292-6 Lister PD, Sanders CC. JAC 2001; 47: 811-8 Lister PD. Diag Microbiol Infect Dis 2002; 44: 43-9 Dunbar LM ve ark. Clin Infect Dis 2003; 37: 752-60 Lacy KM ve ark. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 672-7 Ambrose PG ve ark. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:2793-7)

500 / 750 mg ? Farmakokinetik, farmakodinamik

500 mg 750 mg

Cmax (serum)(μg/ml) 5.7 8.6AUC24 (μg.h/ml) 46 69Cmax (EYS)(μg/ml) 9.9 22.1Cmax (AlvM)(μg/ml) 97.9 105.1

(Lister PD. Diag Microbiol Infect Dis 2002; 44: 43-9 Gotfried MH ve ark. Chest 2001; 119: 1114-22 Chow AT ve ark. Antimicrob Agent Chemother 2001;45:2122-5)

Farmakokinetik, Akciğerde ulaşılan doku

konsantrasyonu

YBÜ ve mekanik ventilasyon gerektiren ciddiTKP olguları

Levofloksasin 1x500 / 2x500mg 2 gün sonra, BAL 1x500 alanlarda, post-doz 1. ve 24. saatlerde 2x500 alanlarda, post-doz 1. ve 12. saatlerde

(Boselli E ve ark. Crit Care Med 2005; 33: 104-109)

(Boselli E ve ark. Crit Care Med 2005; 33: 104-109)

2x500 mg grubunda toksisite klinik bulgusu (EKG vb) yok.

(Boselli E ve ark. Crit Care Med 2005; 33: 104-109)

1x500mg 2x500mg(n=12) (n=12)

Klinik başarı 10/12 11/12Bakteriyolojik başarısızlık 3/12 1/12AUC (mg.st/l) 151 208ELF Cmax (mg/l) 11.9 17.8ELF/serum kons. %131 %127

TKP tedavisinde 5 gün 750mg/gün levofloksasin

Randomize, çift kör, iki aktif tedavi protokolününkarşılaştırma çalışmasıTüm TKP kategorileriÇalışma grupları1. Levo 750mg IV/PO x 5 gün2. Levo 500mg IV/PO x 10 gün

(File TM ve ark. Curr Med Res Opin 2004; 20: 1473-81)

( File TM ve ark. Curr Med Res Opin 2004; 20: 1473-81)

750x5 500x10

Klinik başarı 92.4 91.13. günde semptomgerilemesi (ateş) 67.4* 54.6Çalışmadan çıkma 6.3 7.7Klinik olarak nüks 4.3 1.2Eradike edilemeyenS.pn bakteremi 0/7 1/7Yan etki 7.0 8.3IV PO geçiş (gün) 2.68 2.95

(Dunbar LM ve ark. Clin Infect Dis 2003; 37: 752-60)

Atipik bakterilerin neden olduğu TKP’ delevofloksasin

5 gün x 750 mg vs 10 gün x 500 mg

5 g x 750 mg (n=77)

10 g x 500 mg: n = 72

Klinik başarı

%95.5 %96.5

Semp. rez.

(3. gün)

%72.2* %53.7

Pnömoni ciddiyet indeksine göreRisk sınıfı II / III olan olgularda ayaktan tedavinin güvenilirliği

Levofloksasin 500 mg/gün • PO - ayaktan• IV – hospitalizasyon

Dışlama kriterleri:Grup I, IV ve V, son 3 ay içinde FQ kullanımı

(Carratala J ve ark. Ann Intern Med 2005;142:165-72)

(Carratala J ve ark. Ann Intern Med 2005;142:165-72)

(Carratala J ve ark. Ann Intern Med 2005;142:165-72)

Bakteriyolojik yanıt oranı bildirilmemiş.

Hastaneye yatış gerektiren TKP’ deoral levofloksasin

Levofloksasin 2x500mg PO (n=79) vsSeftriakson 1x2g IV + Klaritromisin 2x500mg IV/PO

ardışık oral tedavi (n=37)

(Erard V ve ark. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23: 82-88)

Levo PO Ardışık tedavi

İyileşme 91.1 91.9Başarısızlık 8.9 8.1Nüks 2.5 2.7Mortalite 0 2.7Kalış süresi 8 (2-74) gün 10 (3-29) günİstenmeyendurum 6 5

(Erard V ve ark. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23: 82-88)

Kanada’ da, TKP’ li olgulara yaklaşım ve tedaviprotokolünü değerlendiren çok merkezliçalışma (20 hastane, n= 1743)

1.grup: Konvansiyonel tedavi uygulamayı sürdürenhastaneler

2. grup: Protokol ile belirlenen algoritma Ayaktan izlenen hastalar: Oral levo. 500mg Hastaneye yatırılanlar: Ardışık levo. 500mg

(Marrie TJ ve ark. JAMA 2000; 283: 749-55)

Kan kültürü (+):Ayaktan izlenenlerde: 41/793 - 5.2%Hastaneye yatırılanlarda: 154/2239 – 6.9%

Ayaktan izlenenlerin %59 unda S. pneumoniae. Oral levofloksasin ile klinik başarı oranı, diğer hastalarınki ile aynı.

(Marrie TJ ve ark. JAMA 2000; 283: 749-55)

Semptomların 6 haftada tam rezolüsyonunbelirleyicileri:

RRGenç yaş 1.2Astım olmaması 2.1KOAH olmaması 3.3Levofloksasin kullanımı 1.7

(Marrie TJ ve ark. JAMA 2000; 283: 749-55)

Sonuçlar

• Levofloksasinin TKP ve KOAH alevlenmelerinde 500 mg/gün dozda kullanımındaki deneyim klinik ve bakteriyolojik etkinliğinin yüksek ve yeterli olduğunu göstermektedir.

• Farmakokinetik / farmakodinamik özellikleriyle ilişkili olarak, daha yüksek dozda (750-1000mg) kullanımı özel durumlarda dikkate alınabilir. Yüksek dirençli S. pneumoniae riski / varlığı YBÜ’ de tedavi gerektiren durumlar:

* Tedavisi daha güç etkenler ( MIC ) (ör. P. aeruginosa, Enterobacter)

* Doku perfüzyonu Kısa süreli tedavi amaçlanması

Sonuçlar