Tülay Akman, İlhan Öztop, Safiye Aktaş, Yasemin Baskın, Sülen Sarıoğlu, İlkayTuğba Ünek, Hülya Ellidokuz

Dr. Tülay Akman

İzmir Tepecik Eğitim ve Araştırma Hastanesi

Mide kanseri dünya genelinde en sık görülen kanserlerden biridir.

Dünyada önemli bir sağlık sorunu olup, dördüncü en sık kanser ve kanser ile ilişkili ölüm nedenleri arasında da ikinci sıklıktadır.

Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CACancer J Clin. 2005 Mar-Apr;55(2):74-108.

Gastrik karsinogenezde;

Genetik ve epigenetik değişimlerin onkogenleri ve tümör supresör genleri etkilemesi,

Hücre siklüs düzenleyicileri,

Hücre adhezyon molekülleri,

DNA tamir genetik instabilite gibi çok yönlü faktörler etkilidir.

Tahara E. Genetic pathways of two types of gastric cancer. IARC Sci Publ. 2004;(157):327-49. Review.

• Sporadik gastrik kanser 2 önemli moleküler yolla meydana gelir;

1) Geniş kromozom bölgelerinin kayıpları ve kazanımları sonucu oluşan kromozomal değişiklikler

2) Hasarlı DNA mismatch tamir kompleksi nedeniyle oluşan tekrarlayan genomik sekanslarda (mikrosatellit) yaygın somatik değişikliklerdir.

Beghelli S, de Manzoni G, Barbi S, Tomezzoli A, Roviello F, Di Gregorio C, Vindigni C, Bortesi L, Parisi A, Saragoni L, Scarpa

A, Moore PS. Microsatellite instability in gastric cancer is associated with better prognosis in only stage II cancers. Surgery. 2006 Mar;139(3):347-56.

Mikrosatellit instabilite (MSI) ve kromozom instabilitesi gastrik kanser patogenezinde rol oynayan 2 önemli genetik instabilite yoludur .

Ottini L, Falchetti M, Lupi R, Rizzolo P, Agnese V, Colucci G, Bazan V, Russo A. Patterns of genomic instability in gastric cancer: clinical implications and perspectives. Ann Oncol. 2006 Jun;17 Suppl 7:vii97-102.

• MSI kolon kanserinde ve diğer bazı kanser türlerinde sık rastlanan bir genetik değişikliktir .

• MSI kolon tümörlerinin daha farklı klinikopatolojik özellikleri vardır ve daha iyi prognoza sahiptir .

• Kolon kanserinde MSI-H tümörler herediter nonpolipozis kolorektal kanserle (HNPCC- Lynch sendromu) ilişkilidir.

Corso G, Pedrazzani C, Marrelli D, Pascale V, Pinto E, Roviello F. Correlation of microsatellite instability at multiple loci with long-term survival in advanced gastric carcinoma. Arch Surg. 2009 Aug;144(8):722-7

Familyal ve sporadik kolon kanserinde sıkça incelenmiş olmasına rağmen mide kanserinde bilgiler sınırlıdır.

Mikrosatellit instabilitenin klnikopatolojik özelliklerle ilişkisi, prognostik ve prediktör bir belirteç olarak kullanılabilirliği ve 5-fluorouracil (5-FU) bazlı kemoterapi tedavisinin yararlarını öngörmedeki yeri konusunda literatürde çelişkili sonuçlar mevcuttur.

AMAÇ:

Bu çalışmada amacımız erken evre opere mide kanserli hastalarda mikrosatellit instabilitenin klinikopatolojik özellikler ve sağkalımlarla ilişkisini incelemektir.

GEREÇ VE YÖNTEM:• Bu çalışmada 1999-2012 tarihleri arasında bölümümüzde takip ve

tedavisi yapılmış olan opere erken evre mide kanseri tanılı 90 olgu çalışma kapsamına alınmıştır.

• Hastaların klinikopatolojik özellikleri ve sağkalımlarına ait bilgiler retrospektif olarak hasta dosyalarının incelenmesi ile elde edilmiştir.

• Mikrosatellit instabilite (MSI) tüm olguların parafin bloklarından çıkartılan tümör ve normal mide mukoza dokularından ekstrakteedilen DNA’larda; BAT25, BAT26, NR21, NR24, mono27, penta D ve Penta C belirleyici genlerinde; floresan kapiller elektroforez (FKE) yöntemiyle değerlendirilmiştir.

• MSI pozitif olan olgularda yanlış eşleşme tamir (YET) genlerinin protein ekspresyonları (MLH1, PMS2, MSH2, MSH6) arşiv bloklarından yapılan kesitlerde normal doku ve tümör dokusunda immünhistokimyasal yöntemle incelenmiştir.

İSTATİKSEL ANALİZ: Gruplar arası homojenite karşılaştırmaları Fisher’ın

kesin ki-kare testi ile, genel sağkalım ve hastalıksız sağkalım eğrilerinin elde edilmesi Kaplan-Meier yöntemi ile yapıldı.

Sağkalım eğrilerinin karşılaştırmaları Log-rank testi ile yapıldı.

Güvenilirlik aralığı % 95, istatiksel anlamlılık için p değeri <0,05 olarak kabul edildi.

İstatistiksel analizler SPSS 15 programı kullanılarak yapıldı.

BULGULAR: Median yaş: 59 (25-78) Median takip süresi: 38,6 ay (1-131 ay)

• Hastaların 70’inda (%77,8) MSI normal, 10’unda(%11,1) düşük, kalan 10 (%11,1) hastada ise MSI yüksek saptandı.

• Hastaların 50’si (%55,6) kadın, 40’ı (%44,4) erkekti.

• Hastaların 69’u (%76,7) ECOG 0, 13’ü (%14,4) ECOG 1, 8’i (%8,9) ECOG 2-3 olarak saptandı.

• Hastaların 30’unun (%33,3) özgeçmişinde ek bir komorbid hastalık bulunmaktaydı.

• Hastaların 33’üne (%36,7) subtotal gastrektomi, 57’sine (%63,3) total gastrektomi operasyonu uygulanmıştı.

• Hastaların 71’i (%78,9) 5-flourourasil bazlı kemoterapi almış, kalan 19’u (%21,1) ise adjuvan kemoterapi almamıştı.

Genel Sağkalım Süresi

1251007550250

Kü

mü

lsti

f S

ağ

kalım

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Median Genel Sağkalım (OS)

Tüm grup: 38,0 ay

TÜM GRUP GENEL SAĞKALIM

Genel Sağkalım Süresi

1251007550250

Kü

mü

lati

f S

ağ

kalım

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Median Genel Sağkalım (OS)

•Low-normal MSI: 28,9 ay

•High MSI: 71,9 ay p: 0,108

MSI DÜZEYİNE GÖRE GENEL SAĞKALIM

Hastalıksız sağkalım süresi

120100806040200

Kü

mü

lati

f S

ağ

kalı

m

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

TÜM GRUP İÇİN HASTALIKSIZ SAĞKALIM

•Median Hastalıksız Sağkalım (DFS)

Tüm grup 21,9 ay

Hastalıksız sağkalım süresi

120,00100,0080,0060,0040,0020,000,00

Kü

mü

lati

f S

ağ

kalı

m

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Median Hastalıksız Sağkalım (DFS)

•Low-normal MSI: 18,5 ay

•High MSI: 60,2 ay p: 0,182

MSI DÜZEYİNE GÖRE HASTALIKSIZ SAĞKALIM

Adjuvan kemoterapi 71 hastaya verilmişti. 71 hastanın 64’ü düşük-normal MSI, kalan 7’si ise yüksek MSI statüsüne sahiptir.

ADJUVAN KEMOTERAPİ ALAN 71 HASTANIN MSI STATÜSÜNE GÖRE GENEL SAĞKALIM SÜRELERİ

osay

120,00100,0080,0060,0040,0020,000,00

Cum Survival

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

HIGHINSTABL-

censored

STABL-censored

HIGHINSTABL

STABL

MSI2

Survival Functions

Median Genel Sağkalım (OS)

•Low-normal MSI: 39,2 ay

•High MSI: 58,5ay p: 0,5

ADJUVAN KEMOTERAPİ ALAN 71 HASTANIN MSI STATÜSÜNE GÖRE HASTALIKSIZ SAĞKALIM SÜRELERİ

dfsay

120,00100,0080,0060,0040,0020,000,00

Cum Survival

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

HIGHINSTABL-

censored

STABL-censored

HIGHINSTABL

STABL

MSI2

Survival Functions

Median Hastalıksız Sağkalım (DFS)

•Low-normal MSI: 29,2 ay

•High MSI: 48,6 ay p: 0,738

Çalışmamızda MSI-H tümörlerin daha erken evre ile ilişkili olduğu, intestinal tip ve iyi-orta differansiyasyon gösteren histoloji ile birlikteliğinin istatiksel olarak anlamlı fazla olduğunu saptadık.

OS ve DFS’nin ise MSI-H grupta belirgin daha fazla olmasına rağmen istatiksel anlamlı farklılık saptamadık.

TARTIŞMA:• Çalışmalarda gastrik tümörlerin %15-33’ünde MSI-H

tanımlanmıştır *.

• Sağkalım süreleri ile MSI fenotipi arasındaki ilişki çelişkilidir.

• MSI-H fenotipin daha az lenf nodu metastazı ve daha iyi yaşam süresi ile ilişkili bağımsız bir prediktif faktör olduğu gösterilmiştir **.

*Chong JM, Fukayama M, Hayashi Y, Takizawa T, Koike M, Konishi M, Kikuchi-Yanoshita R, Miyaki M. Microsatelliteinstability in the progression of gastric carcinoma. Cancer Res. 1994 Sep 1;54(17):4595-7.

• ** Lee HS, Choi SI, Lee HK, Kim HS, Yang HK, Kang GH, Kim YI, Lee BL, Kim WH. Distinct clinical features and outcomes of gastric cancers with microsatellite instability. Mod Pathol. 2002 Jun;15(6):632-40.

• Diğer çalışmalarda ise MSI-H fenotipinin daha iyi yaşam süresi ile ilişkili olduğu fakat gastrik kanserde prognozla ilişkili bağımsız bir prediktör olmadığı gösterilmiştir *.

• Bazı çalışmalarda MSI-H gastrik tümörlerin daha uzun OS ve DFS ile bir ilişkisi olmadığı belirtilmiştir **.

*Choe WH, Lee SY, Lee JH, Shim SG, Kim YH, Rhee PL, Rhee JC, Ki CS, Kim JW, Song SY, Kim JJ. High frequency of microsatellite instability in intestinal-type gastric cancer in Korean patients. Korean J Intern Med. 2005 Jun;20(2):116-22.

** Falchetti M, Saieva C, Lupi R, Masala G, Rizzolo P, Zanna I, Ceccarelli K, Sera F, Mariani-Costantini R, Nesi G, Palli D, Ottini L. Gastric cancer with high-level microsatellite instability: target gene mutations, clinicopathologic features, and long-term survival. Hum Pathol. 2008 Jun;39(6):925-32. Epub 2008 Apr 28.

Gastrik kanserde MSI yüksekliğinin

• Daha iyi prognoz,• Daha büyük boyut, • Kadın cinsiyet, • İleri yaş, • Distal yerleşim• Daha az lenf nodu tutulumu, • İntestinal histolojik tip, • Daha düşük pTNM evresine • Antral yerleşimle ilişkili olduğu gösterilmiştir.

*Seo HM, Chang YS, Joo SH, Kim YW, Park YK, Hong SW, Lee SH. Clinicopathologic characteristics and outcomes of gastriccancers with the MSI-H phenotype. J Surg Oncol. 2009 Mar 1;99(3):143-7.

•

• MSI tümörlerin stabil gastrik kanser hastalarıyla karşılaştırıldığında daha farklı klinikopatolojiközelliklere ve daha iyi prognoza sahip olduğu gösterilmiştir .

*Corso G, Pedrazzani C, Marrelli D, Pascale V, Pinto E, Roviello F. Correlation of microsatellite instability at multiple loci withlong-term survival in advanced gastric carcinoma. Arch Surg. 2009 Aug;144(8):722-7.

SONUÇ: MSI statüsünün mide kanserli hastalarda daha iyi

klinikopatolojik faktörlerle ilişkili olduğu ve daha iyi prognoza sahip olduğu bildirilmesine rağmen prognostik bir faktör olarak ya da kemoterapiye yanıtlar için prediktif bir faktör olarak kullanılması günümüzdeki bilgiler ışığında çok uygun değildir.

Literatürdeki çelişkili sonuçlar ve bu konuda randomize çalışmaların yetersizliği nedeniyle MSI durumunun gastrik kanserli olgularda, kolon kanserinde olduğu gibi optimal kişisel hasta yönetiminde ve tedavi kararında kullanılması uygun değildir.

Beni dinlediğiniz için teşekkürler…..