Liều dùng và tác dụng phụ của điều trị ARV bậc một

Mục tiêu học tập

Kết thúc bài này, học viên có khả năng:• Mô tả tầm quan trọng của việc nhận

biết các tác dụng phụ và độc tính• Mô tả các tác dụng phụ gây ra bởi các

thuốc NRTI và NNRTI• Giải thích việc cho uống các thuốc

NRTI và NNRTI• Giải thích cách thay đổi hoặc ngừng

các thuốc NNRTI

Tại sao nhận biết các tác dụng phụ và độc tính lại quan trọng?

• Chất lượng cuộc sống:• Gây ra đau đớn và đau

yếu• Có thể phòng ngừa,

xử trí và kiểm soát được

• Tuân thủ:• Tác dụng phụ và độc

tính gây nên sự không tuân thủ và mất theo dõi

Giúp bệnh nhân xử trí tác dụng phụ: Cảnh báo họ trước

• Để giúp bệnh nhân đối mặt với các tác dụng phụ, tư vấn cho họ về:• Những tác dụng phụ nào có thể gặp• Cách liên hệ với phòng khám ARV nếu có tác dụng phụ

xảy ra• Khi nào cần quay lại phòng khám hoặc bệnh viện• Thực tế rằng hầu hết các tác dụng phụ là nhẹ và sẽ hết

khi tiếp tục sử dụng thuốc

Tổng quan về các thuốc ARV bậc 1 ở Việt Nam

5

Thuốc NRTI•ABC•AZT•3TC•TDF

Thuốc NNRTI•NVP•EFV

Các thuốc NRTI

Tổng quan về độc tính của NRTI

• Tất cả các thuốc NRTI gây ra một vài tác dụng phụ và độc tính

• Đa số các độc tính của NRTI liên quan đến tác động của thuốc lên các ti lạp thể tế bào

• Các độc tính này bao gồm:• Bệnh thần kinh ngoại biên• Viêm tụy• Teo mỡ/loạn dưỡng mỡ• Nhiễm toan lắctic• Gan nhiễm mỡ

Các thuốc NRTI và nhiễm độc ti lạp thể (1)

• Các thuốc NRTI là các chất giống nucleoside và ức chế:• men sao mã ngược HIV • men polymerase gamma trong ti lạp thể của

người• Ti lạp thể sản xuất năng lượng cho các tế

bào ở người• Ức chế men polymerase gamma dẫn đến:

• phá hủy dần dần ti lạp thể của tế bào• suy yếu chuyển hóa hiếu khí• rối loạn chức năng của tế bào

Các thuốc NRTI và nhiễm độc ti lạp thể (2)

• Các thuốc NRTI ảnh hưởng đến nhiều tế bào, mô, cơ quan khác nhau

• Các triệu chứng của nhiễm độc ti lạp thể khác nhau căn cứ vào mô bị nhiễm

Các thuốc NRTI và nhiễm độc ti lạp thể (3) – Phổ bệnh

10

Cơ quan Thuốc NRTI

Bệnh

Mô thần kinh

d4T, ddI • Bệnh lý thần kinh ngoại biên

Tủy xương AZT • Thiếu máu• Giảm bạch cầu

Mỡ cơ thể d4T • Teo mỡTụy ddI • Viêm tụyGan d4T, ddI • Tăng lắc-tic

• Nhiễm toan lactic• Gan nhiễm mỡ

Cơ AZT • Bệnh về cơ

Liều dùng và tác dụng phụ của các thuốc NRTI cụ thể

AZT – Liều dùng và chống chỉ định

Liều người lớn Viên 300 mg 2 lần/ngày

Dạng trình bày

• Viên rời• Kết hợp liều cố định:• AZT+3TC• AZT+3TC+NVP

Hạn chế thực phẩm

Không (thực phẩm có thể cải thiện tính dung nạp)

Chống chỉ định

• Hb < 80g/L• Không bao giờ cho cùng với D4T (đối kháng)

AZT – tác dụng phụ

• Đau đầu, buồn nôn, chướng bụng, khó tiêu• Thiếu máu• Teo mỡ• Bệnh lý cơ ở đầu gân• Tăng sắc tố da (mặt)• Đổi màu móng• Nhiễm toan lactic (hiếm)

AZT – tác dụng phụ

Buồn nôn và nôn:• Phổ biến lúc bắt đầu

điều trị• Cải thiện theo thời

gian• Xử trí:

• Uống cùng thức ăn• Thuốc chống buồn nôn• Trà gừng

Đau đầu, mệt mỏi• Phổ biến lúc bắt đầu

điều trị• Cải thiện theo thời

gian• Xử trí:

• Paracetamol cho đau đầu

AZT – tác dụng phụ (1)Thiếu máu

• Thiếu máu là tác dụng phụ thường gặp nhất của AZT (do ức chế tủy xương)

• Hai khuôn mẫu:• Giảm cấp tính Hgb sau vài tháng điều trị,

đôi khi cần thiết phải truyền máu• Giảm chậm Hgb, 0,5-1,0 g, sau nhiều

tháng• Xử trí:

• Cần phải theo dõi công thức máu• Chuyển AZT sang d4T/TDF nếu nặng• Tránh dùng AZT nếu Hb < 80g/L

AZT – tác dụng phụ (2)Đổi màu móng tay

16

AZT – tác dụng phụ (3)Bệnh lý cơ

• Yếu cơ đầu gần tiến triển• Yếu và teo cơ đầu gần (chân > tay)• Mềm cơ và đau cơ• Không phát hiện về cảm giác, phản xạ nguyên vẹn• ↑ nồng độ men creatinine kinase

• Xử trí:• Ngừng AZT• Đáp ứng với prednisone

AZT – Xử trí tác dụng phụ

Độc tính Hành động

• Không dung nạp tiêu hóa dai dẳng

• Nhiễm độc huyết nặng

• Chuyển sang TDF hoặc d4T

• Teo mỡ• Nhiễm toan lắc-tic

• Chuyển sang TDF18

3TC – Liều dùng

Liều cho người lớn

• 150 mg 2 lần/ngày hoặc 300 mg 1 lần/ngày

• Giảm liều được khuyến cáo cho Clcr < 50 mL/phút

Dạng trình bày

• Viên thành phần rời 150mg• Thành phần của kết hợp liều cố định:

• AZT + 3TC, AZT+3TC+NVP• d4T + 3TC, AZT+3TC+NVP

Hạn chế thực phẩm Không

3TC – tác dụng phụ

• Tác dụng phụ và độc tính:• Dung nạp tốt• Đau đầu, chóng mặt, khó chịu, mệt mỏi• Phát ban/dị ứng (hiếm)

• Tác dụng khác:• Có hoạt tính chống lại viêm gan B• Ngừng thuốc có thể gây vượng bệnh viêm

gan B• Bệnh nhân bị viêm gan B mạn tính uống

3TC có thể có kết quả xét nghiệm HBsAg âm tính giả

Mandell và cộng sự. Nguyên lý và thực hành bệnh truyền nhiễm

TDF – Liều dùng

Liều cho người lớn

• Viên 300mg, một lần/ngày• Giảm liều khuyến cáo cho Clcr < 50 mL/phút

Dạng trình bày

Thuốc rời

Chỉ định • Thuốc ARV bậc một• Thuốc ARV bậc hai nếu AZT đã sử

dụng trong bậc một

Hạn chế thực phẩm

Không

TDF – tác dụng phụ

• Thường dung nạp rất tốt• Tác dụng phụ thường gặp không đáng kể:

buồn nôn, nôn, đầy hơi• Đáng lo ngại nhất là rối loạn chức năng

thận• Thường nhẹ, không có triệu chứng• Hồi phục khi dừng TDF• Creatinine nên được theo dõi 6 tháng một lần• Suy thận cấp hiếm: giảm liều TDF khi có suy

thận hoặc đổi sang một thuốc NRTI khác

Liều dùng TDF ở những người suy thận

• TDF nên được kê đơn dựa vào độ thanh thải Creatinine (CrCl)

• CrCl được đo bằng đơn vị mili lít/phút (ml/phút)

• Giá trị bình thường:• Nam: 97 to 137 ml/phút• Nữ: 88 to 128 ml/phút

23

Độ thanh thải Creatinine (ml/phút) Và liều dùng TDF (TDF 300 mg)

>50ml/phút 30 – 49 ml/phút 10 – 29 ml/phút <10 ml/phút

1 lần/ngày Hai ngày một lần

3- 4 ngày 1 lần hoặc 2 lần/tuần

Chống chỉ định

Các thuốc NNRTI

NVP – Liều dùng

Liều cho người lớn

Tăng dần liều:• 200mg/ngày trong 2 tuần đầu• 200mg/2 lần/ngày sau đó

Nếu có phát ban xảy ra ở liều thấp, hoãn tăng dần liều trong 1 tuần

Hạn chế thực phẩm Không

NVP – tác dụng phụ

• Phát ban• Độc cho gan

NVP – Phát ban (1)

Tỉ lệ mắc:• 25-37% bệnh nhân

phát ban nhẹ• 1-5% phải dừng NVP

do phát ban• 1% phát ban có độc

gan hoặc các triệu chứng toàn thân

• <1% bị Hội chứng Stevens Johnson

Yếu tố nguy cơ cho phát ban:

• Nữ• Những tuần đầu

điều trị• Số lượng CD4 > 250

đối với nữ, > 400 đối với nam

NVP – Phát ban (2)

• Biểu hiện lâm sàng:• Xuất hiện từ từ• Bắt đầu ở thân; lan ra toàn bộ cơ thể (nếu nặng)• Hay gặp nhất là xuất hiện sau 10 ngày nhưng thường

xảy ra bất cứ thời điểm nào trong 4-6 tuần đầu• Có thể nặng hơn sau khi tăng dần liều

Đánh giá phát ban

Bốn mức độ phát ban (1)Độ 1: Nhẹ

•Ban đỏ, có hoặc không có ngứa

Độ 2: Vừa

• Ban sẩn lan tỏa hoặc• Tróc vẩy khô• Tổn thương hình bia đạn không có phồng

rộp, mọng nước, hay loét và • Không có các triệu chứng toàn thân (sốt,

đau cơ, đau khớp)

30

Bốn mức độ phát ban(2)

Độ 3: Nặng

• Phồng rộp da • Tróc vảy ẩm• Loét • Triệu chứng toàn

thân • Sốt• Nổi bọng nước• Đau cơ và/hoặc

khớp, phù• Tăng men gan

Bốn mức độ phát ban (3)Độ 4: Tiềm ẩn đe dọa tính mạng

• Bao gồm niêm mạc:• Loét ở miệng, mắt, cơ quan sinh

dục• Nghi ngờ Hội chứng Stevens-

Johnson• Hồng ban đa dạng• Viêm da tróc vảy

Phát ban do NVP – Xử trí

Nhẹ hoặc vừa (Độ 1 – 2)

• Tiếp tục NVP• Hoãn tăng dần liều 1 tuần• Thuốc kháng histamine• Steroid không được chứng minh là

có íchĐộ III hoặc độ I-II dai dẳng

• Thay thế NVP bằng EFV: 90% sẽ dung nạp EFV không có dị ứng

Độ IV • Nhập viện, dừng tất cả các thuốc

Điểm thực hành: Cảnh báo bệnh nhân quay lại ngay nếu có xuất hiện phát ban và sau

đó xem xét thường xuyên

NVP – Độc gan (1)

• Các yếu tố nguy cơ:• Các xét nghiệm chức năng gan > 2,5x ULN

trước điều trị• Phụ nữ có CD4 > 250• Đàn ông có CD4 > 400• Đồng nhiễm HBV và/hoặc HCV

• Biều hiện lâm sàng:• Sốt, khó chịu• Có hoặc không có phát ban• Các xét nghiệm chức năng gan cao• Độc gan nặng xảy ra trên từ 2-4% số bệnh

nhân điều trị bằng NVP

NVP – Độc gan (2)• Kiểm tra chức năng gan:

• Sau 1 tháng ở tất cả các bệnh nhân• Ở tất cả các bệnh nhân bị phát ban• Ở tất cả các bệnh nhân có sốt hoặc bệnh

• Xử trí:

35Guidelines for Diagnosis and Treatment of HIV/AIDS, Ministry of Health, Vietnam. August, 2009.

Chức năng gan < 5x giới hạn trên của bình thường(Độ 1 - 2)

• Tiếp tục NVP• Theo dõi chức năng gan và các triệu

chứng lâm sàng thường xuyên

Chức năng gan > 5x giới hạn trên của bình thường(Độ 3-4)

• Chuyển sang EFV nếu có sẵn• Chuyển lên tuyến cao hơn nếu

không có

EFV – Liều dùng

Liều cho người lớn 600mg/ngày trước khi đi ngủ

Hạn chế thực phẩm

• Uống lúc đói hoặc với ăn nhẹ• Bữa ăn nhiều chất béo sẽ làm

thuốc hấp thụ nhanh và làm tăng tác dụng phụ

EFV – tác dụng phụ (1)

• Rối loạn tâm thần: trầm cảm, loạn thần, hưng cảm

• Rối loạn giấc ngủ• Đau đầu, hoa mắt, chóng mặc• Phát ban, thường là nhẹ, tự hết• Tăng nồng độ lipid• Có khả năng gây quái thai trong thai kì đầu

Efavirenz – tác dụng phụ (2)

• Hệ thần kinh trung ương: • Rối loạn giấc ngủ, giấc mơ sinh động, mất ngủ, chóng

mặt, ngủ gà ngủ gật (> 50% số bệnh nhân)• Đi không vững: Đặc biệt vào ban đêm• Tiển triển:

• Khởi phát 1 - 2 ngày• Đỉnh điểm 4 - 7 ngày• Hết sau 2 - 4 tuần

Efavirenz – tác dụng phụ (3)

• Phát ban: • Thường nhẹ• Hội chứng Stevens-Johnson << 1%

• Độc gan: • Ít hơn nhiều so với NVP • An toàn cho bệnh nhân có xét nghiệm chức năng gan

tăng, HBV và/hoặc HCV

Efavirenz – tác dụng phụ (4)

• Gây quái thai trong thai kỳ đầu:• Tránh đối với phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ nếu các lựa

chọn khác sẵn có• Thử thai trước khi khởi động• Bắt buộc tránh thai đối với những phụ nữ đang trong

tuổi sinh đẻ• Không bao giờ cho phụ nữ mang thai trong 12 tuần đầu

của thai

Xử trí nhiễm độc - NNRTI

Độc tính Hành động

NVP: phát ban nhẹ đến vừa, nhiễm độc gan (độ 1-3) Chuyển sang EFV

NVP: phát ban nặng (độ 4) Chuyển sang EFV, PI, hoặc TDF

NVP: nhiễm độc gan (độ 4) Chuyển sang EFV, PI, hoặc TDF

EFV: các triệu chứng hệ TK trung ương nặng, kéo dài

Chuyển sang NVP, PI hoặc TDF41

.

Dừng hoặc đổi thuốc NNRTI

Thời gian bán hủy củathuốc ARV

Vấn đề: thuốc NNRTI (NVP, EFV) có thời gian ban hủy dài hơn nhiều so với NRTI

Dừng thuốc NNRTI

• Với những bệnh nhân dùng một phác đồ chuẩn (2 NRTI + 1 NNRTI), dừng 3 thuốc cùng một lúc có thể dẫn đến kháng thuốc NNRTI

• Nếu anh/chị cần dừng thuốc NNRTI do độc tính hoặc bất dung nạp, anh/chị nên làm thế nào?

Làm thế nào dừng thuốc NNRTI? (1)

• Nếu thay đổi NNRTI vì:• Tác dụng phụ nhẹ (độ 1-2)• Tương tác thuốc (RIF, điều trị Lao)• Mang thai

• Thì có thể dừng một thuốc NNRTI và bắt đầu thuốc khác ngày tiếp theo (thay từng thuốc)

Làm thế nào ngừng thuốc NNRTI ? (2)

• Nếu ngừng thuốc NNRTI do nhiễm độc nặng hoặc dị ứng nặng

• Thì ngừng các thuốc NNRTI và tiếp tục 2 thuốc NRTI trong 7 ngày• Nếu cải thiện thay một thuốc NNRTI hoặc PI khác• Không cải thiện ngừng 2 thuốc NRTIs và tiếp tục theo

dõi. Khởi động lại ARV khi bệnh nhân ổn định lâm sàng

Các tác dụng phụ cộng thêm – Không chỉ có thuốc ARV

Tác dụng phụ Thuốc

Phát ban Cotrimoxazole, các thuốc Lao và NVP

Nhiễm độc gan INH, RIF, PZA và NNRTI hoặc Pi

Suy tủy AZT và Cotrimoxazole

Bệnh lý thần kinh ngoại biên Isoniazid và d4T

Các điểm chính

• Tư vấn cho bệnh nhân về tác dụng phụ là rất quan trọng để tuân thủ tốt

• Nhận biết các tác dụng phụ là mấu chốt để điều trị

• Các tác dụng phụ thường gặp của NRTI bao gồm:• Nhiễm toan lactic• Loạn dưỡng mỡ• Bệnh lý thần kinh ngoại biên

• Các tác dụng phụ thường thấy nhất ở các thuốc NNRTI là phát ban và nhiễm độc gan

Câu hỏi?Cảm ơn!