MINICASOS TERAPÉUTICOSLinfoma cutáneo primariode células B centrofolicular.

Dra. V. Tous, Dr. G. Burgos,Dr. L. Sevinsky y col.Act Terap Dermatol 2005; 28: 94

Linfoma cutáneo primariode células B centrofolicular.A propósito de un caso con respuestafavorable a la radioterapia

SUMMARYRESUMORESUMEN

Los linfomas cutáneos primarios decélulas B (LCPCB) se definen como unaproliferación neoplásica maligna decélulas B que se origina en la piel sinevidencia de lesión extracutáneadurante al menos seis meses de haberrealizado el diagnóstico.

De acuerdo a su localización, histo-patología, inmunofenotipo y evolución,se les clasifican en grupos, conforman-do una variedad heterogénea de pro-cesos linfoproliferativos malignos decélulas B.

Se manifiestan como lesiones nodu-lares, placas o tumores, rodeados deeritema, únicos o múltiples.

Se presenta un caso de LCPCB varie-dad centrofolicular, realizándose unaactualización del tema y destacando surespuesta a la radioterapia y su per-manencia como forma primaria cutá-nea de linfoma B dada por la ausenciade Bcl2.

Palabras clave: Linfoma cutáneo pri-mario de células B variedad centrofo-licular, Bcl2., Radioterapia.

Primary Cutaneous B Cell Lymphomas(PCBCL) are malignant neoplasm proli-feration of B cells that appear on theskin without any other site of extracuta-neous lesions at least during six monthssince arriving to their diagnostic.

According to their localization, his-topathology, immunophenotype andevolution, they are classified in groupsforming an heterogeneous variety ofmalignant lymphoproliferative processof B cells.

Clinically they present as single ormultiple nodular lesion, plaques ortumors, surrounding by erythema.

We present a case of PCBCL in itscentrofollicular variety, review the lite-rature and highlight its response toradiotherapy and also its permanencyas a primary cutaneous form of B celllymphoma due to absence of Bcl2.

Key words: Primary Cutaneous B CellLymphomas (centrofollicular variety),Bcl2, Radiotherapy.

Os linfomas cutâneos primários decélulas B (LCPCB) definem-se comouma proliferação neoplásica, maligno,de células B que origina-se na pele semqualquer evidência de lesão extracutâ-nea durante os primeiros seis meses deter realizado o diagnóstico.

De acordo com sua localização, his-topatologia, imunofenotipo e evolução,classificam-se em grupos, formandouma variedade heterogênea de proces-sos linfoproliferativos malignos de célu-las B.

Manifestam-se como lesões nodula-res em placa ou tumores, cercados deeritema, únicos ou múltiplos.

Apresenta-se um caso de LCPCBvariedade Centro folicular, realizando-se uma atualização do tema, destaca-se sua resposta à radioterapia e suapermanência como forma primariacutânea de linfoma B dada pela ausên-cia de Bcl2.

Palavras chave : linfoma cutâneo pri-mário de células B variedade centrofolicular, Bcl2, radioterapia.

Dra. Victoria Tous*, Dr. Guillermo Burgos*, Dr. Luis Sevinsky**,Dr. Ariel Sehtman***, Dr. Gabriel Casas****, Prof. Dr. Miguel A. Allevato****** MÉDICO BECARIO** MÉDICO DERMATÓLOGO*** JEFE DE BECARIOS Y CURSISTAS**** MÉDICO PATÓLOGO***** JEFE DE DIVISIÓN DERMATOLOGÍA

DIVISIÓN Y CÁTEDRA DE DERMATOLOGÍA . HOSPITAL DE CLÍNICAS "JOSÉ DE SAN MARTÍN".

UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES, ARGENTINA

Caso Clínico

Varón de 51 años que consulta porlesión de 7 meses de evolución caracte-rizada por una placa eritematosa, deaproximadamente 20 cm. de diámetro,con sectores nodulares, indurados, desuperficie brillante, y áreas de piel sana,asintomática. Se localiza en regiónescapular izquierda, extendiéndosehacia la parte anterior del tórax delmismo lado. (fotos)

No se palpan adenomegalias. El restodel examen físico es normal.

El paciente no tiene antecedentespatológicos personales ni familiares.

Exámenes complementarios:

Histopatología:

Se tomó una biopsia con punch delárea con sectores nodulares y el resulta-do de la histopatología fue el siguiente:piel con infiltración dérmica por célulaslinfoides, las cuales se disponen forman-do folículos con centros germinales. Estasson de tamaño intermedio, algunashipercromáticas y otras de contornos irre-gulares, con numerosas mitosis. (fotos)

Por técnicas de inmunomarcación sedeterminó CD45RO + en zona parafoli-cular, CD20+ en centros germinales,bcl2 - en centros germinales. Con estoshallazgos se llega al diagnóstico de lin-foma de células B, Centrofolicular. (fotos)

Estadificación:

Hematoncología, realizó la estadifi-cación. Biopsia por punción de médulaósea: sin infiltración linfomatosa.Citometría de flujo de sangre periférica:sin linfocitos B patológicos., TAC de cue-llo, tórax, abdomen y pelvis: normal.Laboratorio: hemograma, pruebas defunción hepática, pruebas de funciónrenal, glucemia, ESG, LDH: normales.

Se estadifica como un Linfoma noHodgkin folicular, estadío I de bajogrado de malignidad.

Lesionesen regiónescapularizquierda yen tórax.

Lesiones de región escapular, a mayor aumento.

MINICASOS TERAPÉUTICOS

Tratamiento:

Se inicia tratamiento con radiotera-pia local con acelerador lineal de elec-trones para un total de 17 sesiones de200 cGy cada una, realizadas en unperíodo de 3 semanas. Dosis total acu-mulada: 3400 cGy.Evolución:

Al mes de finalizado el tratamientose observó la resolución completa delas lesiones.

El paciente ha tenido una evoluciónfavorable, sin lesiones aparentes clínica-mente.

Se realiza una nueva biopsia delárea tratada, a los 6 meses del diag-nóstico, que informa: queratinocitosbasales pleomórficos con macroca-riosis, fibroblastos en dermis papilarcon núcleos hipercromáticos, gran-des y de contornos angulosos y algu-nas células endoteliales prominentes.

Infiltrado linfocitario perivascular endermis superficial. Diagnóstico: alte-raciones vinculables a la terapia ra-diante.

Por la ausencia de hallazgos patoló-gicos tanto histológicos, clínicos y en losestudios complementarios a los 6 mesesde realizado el diagnóstico, se confirmael carácter cutáneo primario del linfomade células B, en este caso, variedad cen-trofolicular.

Lesiones a las 3 semanas de tratamiento (resolución parcial).

Histopatología (Hematoxilina y Eosina)

Discusión

Los LCPCB son menos frecuentes quelos Linfomas Cutáneos de Células T.Constituyen el 25 % de los linfomas noHodgkin que se originan en la piel y sonel segundo grupo de Linfomas de célulasB extraganglionar más frecuente, des-pués de los del tracto gastrointestinal.1

Se consideran linfomas no Hodgkin,ya que la enfermedad se detecta en lapiel y no en los ganglios linfáticos6. Loslinfomas cutáneos de células B puedenser primarios o secundarios. Son prima-rios cuando las lesiones sólo comprome-

ten la piel, sin evidencia de lesionesextracutáneas durante al menos 6 mesesdespués de la aparición del cuadro2,4.Son secundarios a una enfermedad sis-témica (ganglionar, médula ósea, visce-ral) que posteriormente desarrolla lesio-nes en la piel, considerándose estasmetástasis cutáneas con un pronósticodesfavorable.2

Los LCPCB son una entidad distinta,que está claramente separada de los lin-fomas cutáneos secundarios de célulasB, ya que existen diferencias en cuanto alas características clínico patológicas,epidemiológicas y moleculares.

Los linfomas cutáneos de células B notienen una clasificación unificada y exis-ten controversias al respecto.3 Existentres clasificaciones (REAL1,5, EORTC1,3),WHO1), pero actualmente se usan 2para fines prácticos: la europea y la dela WHO. (Ver tabla I).1

La EORTC (European Organizationfor Research and Treatment of Cancer)clasifica a las entidades de acuerdo a laexpresión clínica, y difiere en la ubica-ción del LCPCB Centrofolicular, con res-pecto a la clasificación de la WHO(World Health Organization) en que enésta (WHO), es considerado como una

CD 45 Ro (+) CD 20 (+) BCL 2 (-) Inmunomarcación

Desaparición de las lesiones al mes de finalizado el tratamiento.

MINICASOS TERAPÉUTICOS

variante del linfoma folicular ganglio-nar; aunque reconoce que son dos enti-dades sin conexión, ya que se diferen-cian tanto en sus características evoluti-vas y moleculares.1

Hay linfomas cuya presentación en lapiel sólo se deben a diseminación secun-daria como es el caso del linfoma de lascélulas del manto. Los linfomas ganglio-nares como el linfoma folicular, de lazona marginal y el linfoma de células B

grandes difuso, pueden también com-prometer a la piel secundariamente, peroestos sí pueden ser cutáneos primarios. Ellinfoma linfoblástico B y la leucemia lin-focítica crónica de células B, tambiénpueden comprometer secundariamente ala piel. Estos se clasificarían en EstadioIV, y son manejados de acuerdo a laenfermedad sistémica o ganglionar.1,3

Los linfomas cutáneos de células B noposeen una clasificación para la estadi-

ficación clínica, como la tienen los linfo-mas cutáneos de células T, por lo cual,se estadifican usando el sistema de esta-dificación de los Linfomas no Hodgkinde Ann Arbor. (Ver tabla II).11

Ningún paciente con un linfoma cen-trofolicular que se presenta en la pieldeberá ser estadificado inicialmente, yaque el compromiso de la piel puede sersecundario a un linfoma sistémico clíni-camente no aparente, el cual seríamanejado muy diferente de una neopla-sia cutánea primaria; por lo cual sedebe esperar al menos 6 meses paravolver evaluar al paciente y estadificarlocorrectamente.1

El linfoma centrofolicular es el máscomún de los linfomas cutáneos prima-rios de células B, siendo el 40% de loslinfomas B cutáneos y el 10% de todoslos linfomas cutáneos. En la clasificaciónde la EORTC están dentro del grupo quetiene comportamiento indolente, juntocon el linfoma de células B de la ZonaMarginal (Inmunocitoma). En la clasifi-cación de la WHO está clasificadocomo una variante del Linfoma FolicularGanglionar.

Los Linfomas Centrofoliculares apare-cen clínicamente como lesiones nodula-res, en placa, o tumores, eritematosos,únicos o múltiples. En la mayoría de loscasos se hallan agrupados, localizadosen cabeza y tronco. Reticulohistiocito-ma del dorso o Linfoma de Crosti sonsinónimos que han sido empleados paralos linfomas centrofoliculares que selocalizan en la espalda, como en estecaso.5,9

Los LCPCB histopatológicamenteestán compuestos por centroblastos(núcleo grande no hendido y nucleoloprominente) y centrocitos (núcleo densohendido). En las lesiones precoces ypequeñas hay predominio de células Bneoplásicas con escasos centrocitos ymuchas células T entremezcladas, lascuales son Linfocitos T reactivos. En laslesiones tumorales grandes y evolucio-nadas predominan las células grandessobre todo centrocitos y en menor núme-

Tabla I

EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer)Indolentes:

Inmunocitoma (Linfoma B de la Zona Marginal)Linfoma de Células del Centro Folicular

Grado Intermedio:Linfoma B de Célula Grande de la Pierna

Provisionales:Linfoma B de célula Grande IntravascularPlasmocitoma

WHO (World Health Organization) (Excluyendo la Enfermedad de Hodgkin)

• Neoplasia de células B precursoras:

Leucemia Linfoblástica B precursora/ Linfoma(leucemia Linfoblástica aguda

del precursor de células B)

• Neoplasia de Células B Maduras (Periféricas)

Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/ Linfoma Linfocítico pequeño

Leucemia Promielocítica Cél. B

Linfoma Linfoplasmocítico

Linfoma Cel. B de la Zona Marginal Esplénico

Leucemia de Células Peludas

Mieloma de Células Plasmáticas/Plasmocitoma Extraóseo y óseo solitario

Linfoma B zona Marginal extranodal asociado a Mucosas

Linfoma cel B Zona Marginal Ganglionar (+/- cél B monocitoides)

Linfoma Folicular (Variante Linfoma Centro folicular Cutáneo)

Linfoma Células del Manto

Linfoma Cél. B Grandes Difuso (Mediastínico, Linfoma por efusión primaria.

Intravascular)

Linfoma de Burkitt/ Leucemia de Células de Burkitt

Amiloidosis Primaria

Enfermedad de Cadenas Pesadas

LCCB CLASIFICACIONES ACTUALES

ro centroblastos e inmunoblastos. Larelativa proporción de estas célulasdepende pues del grado de prolifera-ción, tamaño y tiempo de evolución delas lesiones sin que haya correlaciónsignificativa con el pronóstico.3,4,5

El patrón de crecimiento puede sernodular o difuso (más frecuente) en todala dermis, sin epidermotropismo, coninfiltración profunda hasta el tejido sub-cutáneo. Es discutido si el linfoma cen-trofolicular con patrón de crecimientonodular sería un verdadero linfoma, porlo cual a menudo se considera un pseu-dolinfoma de células B o como un linfo-ma de la zona marginal con centro ger-minales reactivos.5

Las células de los linfomas cutáneos decélulas B carecen de la traslocación14;18 la cual afecta al gen de las cade-nas pesadas de las inmunoglobulinas (Ig)que expone a oncogenes como el Bcl2, elcual codifica para una proteína antia-poptótica favoreciendo la proliferación.Esta normalmente se expresa durante eldesarrollo de las células pre-B, pero sonreguladas negativamente en las células Bmaduras y quedan restringidas topográ-ficamente a las zonas centrogerminalesde células B sobrevivientes.

Bcl2 fue identificado inicialmente enlos linfomas cutáneos de células B y sunomenclatura deriva de las iniciales: Bcell lymphomas (Bcl).7,3

En los linfomas foliculares gangliona-res Bcl2 es positiva en el 95% de loscasos, pero negativa en los cutáneos,así como también la t (14;18).

La ausencia de Bcl2 apoya fuertemen-te el diagnóstico de la enfermedad cutá-nea primaria; a la inversa si se presentala traslocación molecular la sospecha delinfoma folicular sistémico se intensifica.La t 14;18 o Bcl2 negativos, no excluyenel diagnóstico de linfoma folicular gan-glionar.7,3

El inmunofenotipo de las células Bneoplásicas es CD5 (-), CD10 (-), CD19(+), CD20(+), CD22 (+), y variableexpresión monotípica de Ig de superficieque habitualmente se pierden en laslesiones tumorales más evolucionadas.5,4

El análisis de reordenamiento genéti-co de los genes de cadenas pesadas delas Ig se utiliza para determinar lamonoclonalidad de los linfocitos B, locual sugiere malignidad; en contrastecon los linfocitos reactivos de los pseu-dolinfomas en donde se encuentra unaproliferación policlonal, siempre y cuan-do la muestra de tejido y el procedi-miento sean adecuados.3,8

Ante la presencia de un LCPCB sedebe proceder a realizar:✓ Examen completo de la piel ✓ Exploración de adenopatías palpa-

bles (Biopsia Ganglionar)✓ Laboratorios: Hemograma completo,

Pruebas de Función renal, Pruebas deFunción Hepática, LDH, B2 microglo-bulina, Citomegalovirus, Virus deEpstein Bar

✓ Radiografía de Tórax✓ Tomografía Computada de tórax y

abdomen✓ Biopsia de Médula Ósea.2

El diagnóstico diferencial debe realizar-se con:✓ Pseudolinfomas, entre los que se des-

taca la Linfadenosis benigna cutis(Enf. de Bafverstedt) y la infiltraciónlinfocítica de Jessner y Kanof.

✓ Linfomas Cutáneos de Células T, el

LINFOMAS DE CEL B

CUTANEO PRIMARIO BCL2 negativo, t(14;18) negativa

GANGLIONAR, MEDULA OSEA,VISCERAL Y CUTANEO SECUNDARIO BCL2 positivo/negativo, t(14;18) +/-

ESTADIO DEFINICIÓN

I Compromiso de un solo ganglio linfático regional o un solo sitio u

órgano extraganglionar.

II Compromiso de dos o mas ganglios linfáticos regionales del mismo

lado del diafragma, o compromiso localizado de un sitio u órgano

extraganglionar y uno o mas ganglios linfáticos regionales del mismo

lado del diafragma.

III Compromiso de ganglios linfáticos regionales de ambos lados del dia-

fragma, los cuales pueden estar acompañados de compromiso locali-

zado de un órgano o sitio extraganglionar, o esplénico o ambos.

IV Compromiso diseminado o difuso de uno o más órganos extraganglio-

nares distantes con o sin compromiso de ganglios linfáticos asociados.

Fiebre >38ºC, sudoración nocturna, y/o pérdida de peso >10% en los 6 meses precedien-

do al reconocimiento, son definidos como síntomas sistémicos.

Tabla II

ESTADIFICACION DE LOS LINFOMASNO HODGKIN EN ADULTOS

MINICASOS TERAPÉUTICOS

cual difiere en su historia evolutivamás larga, multiplicidad de lesiones,sin compromiso ganglionar, con epi-dermotropismo.

✓ Otras entidades son: lepra, sarcoi-dosis,lupus vulgar, Leishmaniasis lupoide ydifusa, Lupus eritematoso, granulomato-sis disciforme, rosácea, leucemia cutá-nea, sarcoma reticular, linfosarcoma; enlos cuales la Histopatología aclararía eldiagnóstico.10

El tratamiento de los LCPCB (Estadio I)suele ser:✓ Radioterapia - TSED (irradiación total

de la piel con haz de electrones): lacual penetra solamente hasta la der-mis, sin efectos sistémicos, con unarespuesta del 80%.

✓ Las lesiones que no puedan ser abar-cadas con la radioterapia, se puedehacer quimioterapia con doxorrubi-cina o antraciclina.

✓ En casos seleccionados, la escisión delesiones nodulares puede ser suficiente.

✓ En lesiones de poca extensión sepuede usar mostaza nitrogenada ocarmustina tópica.

✓ La luz solar puede disminuir las lesio-nes en la piel.

✓ Otros tratamientos con resultadosvariables son: PUVA, PUVA + INF,PUVA + retinoides o irradiación cor-poral total + UVB, TSED + quimiote-rapia tópica o sistémica, o con irra-diación corporal total.3,8,10

El pronóstico es excelente, con unasobreviva del 97% a los 5 años, peroson frecuentes las recurrencias (35 -60%) y se requiere el seguimiento delpaciente.3,4,6

Sus homólogos los linfomas centro-foliculares ganglionares son muy agre-sivos y requieren regímenes quimiotera-péuticos severos.

El dermatólogo podrá tratar conjun-tamente con los hematoncólogos y

radioterapeutas aquellos procesos quese demuestre que son realmenteLCPCB, la mayoría de los cualescorresponden histológicamente a linfo-mas centrofoliculares o linfoma de lazona marginal, ambos de relativobuen pronóstico y buena respuesta a laradioterapia.

Conclusiones

Los Linfomas Cutáneos Primarios deCélulas B, aún siendo procesos pocofrecuentes, de buen pronóstico y relati-vamente fácil manejo terapéutico,deben ser sospechados y diagnostica-dos a tiempo, no olvidando las conno-taciones que su diagnóstico implicapara el paciente, siendo una enferme-dad linfoproliferativa maligna, incura-ble, a la cual hay que hacerle segui-miento de por vida.

TRATAMIENTO DE LOS LINFOMAS CUTANEOS PRIMARIOS DE CEL B

◆ RADIOTERAPIA: TSED, UVA, UVB, luz solar

◆ CIRUGÍA

◆ QUIMIOTERAPIA TÓPICA O SISTÉMICA: Mostaza nitrogenada,Carmustina/ Doxorrubicina, Antraciclina

◆ RADIO-QUIMIOTERAPIA: PUVA, Retinoides Orales + PUVA (RePUVA)

BIBLIOGRAFÍA

1. Russell Jones, R. World Health Organization classification ofhematopoietic and lymphoid tissues: Implications for dermato-logy. J Am Acad Dermatol 2003; 48: 93-102.

2. Estrach Panella T. ¿Qué debe saber el dermatólogo (práctico) dela evaluación y tratamiento de los linfomas cutáneos?. Piel 2001;16: 149-155.

3. Prince HM, Yap LM, Blum R, McCormack C. Primary cutaneousB-cell lymphomas. Clin Exp Dermatol 2003; 28: 8-12.

4. Cerroni L, Helmut K. Cutaneous Follicle Center Cell Lymphoma,Follicular Type. Am J Dermatopathol 2001; 23 (4): 370-373.

5. Bedate Servitje, O. Linfomas cutáneos primarios de células B.Concepto, características clínico-patológicas y clasificación.Monografías de Dermatología 2001; 14 (3): 163-168.

6. Pimpinelli N, Santucci M, Giannotti B. Cutaneous B-cell lympho-mas: facts and open issues. J Eur Acad Dermatol Venereol 2004;18, 126-128.

7. Dummer R; Willers J; Kamarashev J; Urosevic M; Döbbeling U;Burg G. Pathogenesis of cutaneous lymphomas. Semin CutanMed Surg 2000; 19 (2): 78-86.

8. Fung M; Murphy M; Hoss D, Grant-Kels J. Practical evaluationand management of cutaneous lymphoma. J Am Acad Dermatol2002; 46: 325-357.

9. Dahbar M; Carbia S; Chain M; Hochman A, Lagodín C, CarbiaC, Juárez M; Marini M, Woscoff A. Linfoma cutáneo de célulasB centrofolicular. Dermatol Argent 2002; 7 (1): 18-21.

10. Lesmes RB. Linfoma Cutáneo de Células B. Revista Colombianade Dermatología 1995 ; 4 (5): 163-165.

11. Creer JP, Macan WR, List AL, McCurley TL. Non-Hodgkin'sLymphomas. En: Lee GR, Bithell TC, Foerster J, Athens JW, LukensJN, eds. Wintrobe's Clinical Hematology. 9ª Edición. Lea yFebiger, USA, 1993: 2107-2108.

no no advierte jamás lo que está hecho,sólo puede ver lo que falta por hacer

MARIE CURIE

U