linfomas y mielomas -...
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LINFOMAS Y MIELOMAS
Joao Baptista D. UCR 2013.
• Linfomas de Hodgkin
• Epidemiología.
• Clasificación y presentación clínica.
• Trabajo diagnóstico y estadiaje.
• Factores pronóstico
• Tratamiento
RESUMEN DE TEMAS: LINFOMA DE HODGKIN
ESTUDIO DE LINFOMAS EN HOSPITALES CENTRALES EN
COSTARICA. 2008
PALMA ETAL 2008.
LINFOMA DE HODGKIN : EPIDEMIOLOGÍA
• En EUA 9600 casos/A y 1000 muertes/A
• Incidencia bimodal
• En Costa Rica aproximadamente 300 casos/año. 70% NHL. HOMBRES Y MUJERES APROXIMADAMENTE 50%. Aproximadamente 4% en niños.
• Incidencia en Costa Rica tiende a ser en pacientes mas jóvenes. Menos en pacientes mayores.
LINFOMA DE HODGKIN: PRESENTACION CLINICA. • Adenopatía no dolorosa.
• Con o sin espenomegalia/hepatomegalia.
• Fiebre, sudoración nocturna, perdida de peso (sintomas “B”). Aproximadamente 30%.
• Otros
• Dolor en adenopatía con ETOH, prurito, rash con consumo de algunos antibióticos.
• Anemia auto-inmune.
LINFOMA DE HODGKIN. SITIOS DE ENFERMEDAD.
Cervicales y para-cervicales 70%
Axilares 25%
Infra-diagfragmaticos aprox 20%
LINFOMA DE HODGKIN: DIAGNOSTICO.
• Biopsia de ganglio excisional.
• Biopsia por aguja fina no es diagnóstica.
• Es necesario IHQ para diagnóstico final.
CLASIFICACION DE LINFOMA DE HODGKIN SEGUN OMS.
• LH Clásico (95%)
• Esclerosis nodular (60% de LH clásico)
• Celularidad Mixta (20%)
• Clásico “ricos en linfocitos” (10%)
• Clásico depeletado de linfocitos (<5%)
• LH nodular linfocito-predominante. (5%)
LINFOMA DE HODGKIN: CARACTERISTICAS
HISTOLOGICAS. • Células Reed-Sternberg y Células de
Hodgkin(células HRS)
• Características de LH Clásico.
• Expresan CD15 y CD30. No expresan LNH (incluso LCA o CD45 y CD20). Expresan PAX-5 en 90%(marcador B).
• Frecuentemente rodeados por células T y B reactivas, eosinofilos, macrófagos y esclerosis en cantidad que varía de acuerdo al subtipo.
HODGKIN ESCLEROSIS NODULAR
• 60% de Hodgkin clásico.
• Común en mujeres jóvenes.
• Masa mediastinal. Al igual que EN y LR tienen adenopatía periférica y con “compromiso de vecindad”.
• Abundantes HRS.
• Pronóstco bueno.
HODGKINS CELURARIDAD MIXTA
• 20% de LH clásico.
• Hombres jóvenes
• Reed-Sternberg (+++)
• EBV(+) en 60-70% en el ADN de las células.
• Enfermedad diseminada pero curable.
LINFOMA DE HODGKIN CLASICO RICO EN LINFOCITOS.
• Frecuentemente CD30+, CD15-/+ y CD20+ frecuentemente
• Común en hombre mayores (aprox 40-50).
• Se presenta como enfermedad localizada.
• Pueden presentar masa mediastinal.
• Diagnóstico diferencial con Nodular linfocito-predominante (no clásico).
HODGKIN CON DEPLECION DE LINFOCITOS.
• < 5%. De todos los LH.
• Hombres mayores o VIH(+)
• Más frecuente en países del tercer mundo.
• Adenopatía de distribución central y menos périférica (más parecida a LNH)
• Adenopatías abdominales de alto volúmen.
• Infiltración de bazo, hígado y MO es frecuente.
• Frecuentemente CD20+. Infiltrado difuso con pocas células inflamatorias. Gran cantidad de HRS.
HODGKIN NO CLASICO. PREDOMINIO DE LINFOCITOS.
• Presencia de células “popcorn” o “linfocitos e histiocitos”(células L y H).
• Estas expresan los marcadores clásicos de LNH tipo B CD20+, CD79a, CD45(LCA)
• Hombres más jóvenes (20-35)
• Adenopatía localizada. No síntomas B
• Superviencia prolongada con recaídas frecuentes.
• Por estudios de expresión genética hay más relación con LH que no LNH.
ESTADIO Y TRABAJO DIAGNOSTICO.
• Biopsia excisional con IHQ
• Laboratorio general y DHL, VES
• TAC o CT-PET
• CT-PET: sensibilidad 75-80%. Cambio de tx 20-25%.
• Valor pronóstico: 80-85% libres de enfermedad en casos negativos.
• Biopsia de MO
• Alto volúmen
• Estadio clínico III o IV
• Síntomas “B”
• Consejo de fertilidad.
• Otros especificos de acuerdo al paciente: PFP, función VI
HODGKINS: MASA MEDIASTINAL
LINFOMA DE HODGKIN: VALOR PRONOSTICO DE TRANSFORMACION DE PET-CT
LINFOMA DE HODGKIN: ESTADIAJE SEGUN ANN ARBOR (MODIFICACION DE COTSWALD)
• ESTADIO I: REGION DE GANGLIO UNICO O ESTRUCTURA LINFOIDE
• ESTADIO II: DOS O MAS SITIOS GANGLIONARES SIN QUE ATRAVIESE EL DIAGFRAGMA (subscripto=número)
• ESTADIO III: AMBOS LADOS DEL DIAGFRAGMA – III1: ganglios altos. III2: mesentericos, para-aorticos, iliacos
• ESTADIO IV: ENFERMEDAD EXTRANODAL (HIGADO, MO, PULMON) • B=SINTOMAS B. • X=ENFERMEDAD DE ALTO VOLUMEN(>1/3 VOL MEDIASTINAL O 10CM) • S=COMPROMISO DE BAZO • E=COMPROMISO EXTRANODAL • BM=COMPROMISO DE MO • L=COMPROMISO DE HIGADO
GRUPOS DE RIESGO EN DECISION TERAPEUTICA EN LINFOMA DE HODGKIN.
GRUPOS DE RIESGO EN DECISION TERAPEUTICA EN LINFOMA DE HODGKIN.
• GHSG. – MASA MEDIASTINAL, VES, 4 O MAS
SITIOS, 50 A O MAS. • EORTC
– MASA MEDIASTINAL, VES, 3 O MAS SITIOS, ESCLEROSIS NODULAR ENF ESPLENICA MASIVA.
FACTORES PRONOSTICO SEGUN EL ESTUDIO DE FACTORES PRONOSTICO
HASSENCLEVER; NEJM 1998
• FACTORES PRONOSTICO
• Edad > 45
• Masculino
• Estadio IV
• Albúmina < 4.0
• Hb < 10.5
• Leucocitos > 15000
• Linfocitos < 600 (<8%)
Numero de factores
% de la pblación
% libre de progesión
5A
0 7% 84%
1 22% 77%
2 29% 67%
3 23% 60%
4 12% 51%
5+ 7% 42%
OTROS FACTORES PRONOSTICO PARA DECIDIR TRATAMIENTO DE ENFERMEDAD
• Masa > 10cm (o mas de 1/3 de diámetro del tórax)
• VES de 50 o mas
• > 3 sitios de compromiso
• Enfermedad extranodal
• Presencia de síntomas “B”
TRATAMIENTO DE LINFOMA DE HODGKIN CLASICO ESTADIO IA Y IIA
• FAVORABLE
• QT ABVD (CURSO CORTO) SEGUIDO DE RT (DOSIS BAJA) LIMITADO A SITIO DE ENFERMEDAD.
• Curación > 95%
• Valoración post QT con PET.
• Uso de hasta dos ciclos ABVD en bajo riesgo.
• ALTERNATIVA (MUJERES JOVENES) 6 ABVD SIN RT.
• DESFAVORABLE
• 4ABVD SEGUIDO DE RT VS. BEACOPP SEGUIDO DE RT.
TRATAMIENTO DE LINFOMA DE HODGKIN CLASICO ESTADIOS III Y IV
• QT 6-8 ABVD.
• CURABILIDAD 60-70%
• STANFORD V
• CURABILIDAD 90%
• BEACOPP (DIFERENTES VERSIONES)
• 90% CURABILIDAD.
• CONSOLIDACION A SITIOS DE ALTO VOLUMEN CON RT
OTROS PUNTOS SOBRE TRATAMIENTO DE LINFOMA DE HODGKIN
• Papel de RT en enfermedad avanzada.
• Masas residuales post tratamiento.
• Complicaciones tardías del tratamiento.
• Tratamiento de recurrencias o enfermedad refractaria.
RIESGO POST TRATAMIENTO POR LINFOMA NO HODGKIN. RECURRENCIA VS. OTRAS
NEOPLASIAS Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR.
Armitage. NEJM 2010
CLASES DE ONCOLOGIA 2014. Profesores: Drs. Melissa Juárez y Joao Baptista
• Introducción a Cáncer. • Tratamiento médico de cáncer. • Linfoma y mieloma • Cáncer de mama. • Cáncer GU • Cáncer digestivo. • Cáncer de pulmón • Cáncer Ginecológico. • Síndrome de primario incierto. • Complicaciones de cáncer y su tratamiento
CLASES DE ONCOLOGIA 2014. Profesores: Drs. Melissa Juárez y Joao Baptista
• Introducción a Cáncer. • Tratamiento médico de cáncer. • Linfoma y mieloma • Cáncer de mama. • Cáncer GU • Cáncer digestivo. • Cáncer de pulmón • Cáncer Ginecológico. • Síndrome de primario incierto. • Complicaciones de cáncer y su tratamiento
LINFOMA NO HODGKIN: RESUMEN DE TEMAS.
!!!!
• Linfomas No Hodgkin
• Epidemiología
• Diagnostico y clasificacion.
• Estadiaje y pronóstico.
!!
• Subtipos específicos
• Folicular
• Linfomas de la zona marginal.
• Linfomas de células pequeñas linfociticas.
• Linfomas difuso de células gdes.
• Linfomas de cel del Manto
• Linfomas linfoblasticos
• Linfoma de Burkitt
• Linfomas de cel T
DISTRIBUCION DE SUBTIPOS DE NHL
70000 CASOS NUEVOS/A EN EUA.
AUMENTO SIGNIFICATIVO EN
ULTIMOS 50 A
18000 MUERTES/A EN EUA.
LINFOMA NO HODGKIN EN COSTA RICA. INMUNOFENOTIPO
PALMA ETAL. 2008
TIPOS HISTOLOGICOS DE LNH TIPO B EN COSTA RICA. 2005-7
PALMA ETAL, 2008
CLASIFICACION DE LINFOMAS DE ACUERDO A OMS (REAL) 1.
• PRECURSORES B – B-LLA/LINFOBLASTICO
• PRECURSORES T – T-LLA. LINFOBLASTICO
• LINFOMAS B MADUROS(PERIFERICOS) – LLC/LL CEL PEQUEŇAS – LEUCEMIA PROLINFOCITICA – LINFOMA LINFOBLASTICO – LINFOMA MARGINAL DEL BAZO – LEUCEMIA CEL PELUDAS – MIELOMA CEL PLASMATICAS/PLASMACITOMA – LINFOMAS MARGINALES EXTRANODALES (MALT) – LINFOMA DE CEL (O DE LA ZONA) DEL MANTO – LINFOMAS FOLICULARES – LINFOMAS DE ZONA MARGINAL NODAL – LINFOMAS DIFUSOS DE CEL GDES. – BURKITT
CLASIFICACION DE LINFOMAS DE ACUERDO A OMS (REAL) II.
• LINFOMAS DE CEL T MADURAS (PERIFERICAS) – LEUCEMIA CEL T PROLINFOCITICA – LEUCEMIA CEL T LIFOCITICAS GRANULARES – LEUCEMIA DE CEL NK – LEUCEMIA/LINFOMA DE CEL T DEL ADULTO – LINFOMA DE CEL NK TIPO NASAL – LINFOMA ASOCIADO A ENTEROPATIA – LINFOMA HEPATOESPLENICO φσ – PANNICULITIS SUBCUTANEA – MICOSIS FUNGOIDES – LINFOMA DE CEL GDES ANAPLASICO – LINFOMA DE CEL T PERIFERICO – LINFOMA ANGIOINUMOBLASTICO
CONCEPTO DE INMUNOHISTOQUIMICA.
INMUNOHISTOQUIMICA BASICA EN LINFOMA NO HODGKIN
• LCA: CD45
• Marcadores B
• Cd19, CD20, Cd79a, PAX5.
• CD5, CD24
• Cd10, Bcl-1, Bcl-6,Bcl-2, ciclina D-1, EBV
!
!
• Marcadors T
• CD4, CD 8, CD30
• Alk
• CD56
ESTRUCTURA DE GANGLIO LINFATICO. ORIGEN DE LINFOMA.
ONTOGENIA DE CELULAS B
LINFOMAS DE CELULAS B. CELULAS DE ORIGEN.
TRASTORNOS GENETICO-MOLECULARES EN LINOMFA NO
HODGKIN.
BURKITT t(8;14) c-myc t(8;22) t(2;8) ! FOLICULARES t(14;14) Bcl-2 ! MANTO t(11;14) Bcl-1 ! MALT t(1;14) Bcl-10 ! LINFOCITICO CEL PEQ t(9;14) PAX-10
TIPO CLINICO TRASTORNO!CROMOSOMICO
ALTERACION ONCOGENICA.
Linfomagensis y
diferenciación de células B
!!
EVOLUCION ONTOGENCA DE LA CELULA LINFOMATOSA.
FISIOPATOLOGIA DE LINFOMA FOLICULAR.
Staudt LM, et al. N Engl J Med. 2007;356:741-742. Copyright © 2007 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
LINFOMAS NO HODGKIN. SINTOMAS Y SIGNOS.
• ADENOPATIAS ASINTOMATICAS. • ADENOPATIAS DISEMINADAS O REGIONALES • SISTEMICOS
– FIEBRE, SUDORACION, PERDIDA DE PESO (SINTOMAS B)
– ANEMIA HEMOLITICA AUTOINMUNE • DOLOR • HEPATOESPLENOMEGALIA • COMPROMISO EXTRANODAL: PIEL, HIGADO, BAZO,
PULMON, TUBO DIGESTIVO. UBICUO.
LINFOMA DIAGNOSTICO Y TRABAJO DE EXTENSION.
• BIOPSIA DE GANGLIO/MASA • CITOMETRIA DE FLUJO. • TAC TORACO-ABDOMINAL • Rx TORAX • PET-CT • BIOPSIA MO • LAB COMO HODGKIN�S • ß-2 MICROGLUBULINA
LINFOMA NO HODGKIN. ESTADIO VS. GRUPO PRONOSTICO.
INDICE DE PRONOSTICO INTERNACIONAL(IPI/FLIPI)
– Edad 60 o menos – Estado funcional ECOG II o menos – NUMERO DE SITIOS EXTRANODALES(>1) – DHL – ANN ARBOR III O IV.
INDICES DE PRONOSTICO EN LINFOMA NO HODGKIN.
LINFOMAS INDOLENTES.
• FOLICULAR GRADOS 1 Y 2
• FOLICULAR GRADO 3A.
• LINFOMA DE LA ZONA MARGINAL.
• LINFOPLASMOCITOMA.
• LINFOMA LINFOCITICO DE CEL PEQUEÑAS.
LINFOMA FOLICULAR. • El segundo mas frecuente. Aprox 20%
• Histología: crecimiento folicular.
• Cd20+, CD5-, CD23-, CD10+, Bcl6+ y Bcl2+ (85%)
• T(14;18).
• Solo 10-15% estadio AA I o II.
• Supervivencias prolongadas. SG 10-15 años.
• Tratamiento probablemente no hace diferencia significativa?????
• Tratamiento necesario en : alto volumen, > 3 sitios nodales, síntomas sistémicos, esplenomegalia, síntomas compresivos.
• Rituximab + quimioterapia.
• RADIOINMUNOTERAPIA.
• PSCT??????? Recaída?
LINFOMA NO HODGKIN. TRATAR O NO TRATAR.
MALTOMAS. LINFOMAS DE LA ZONA MARGINAL.
• Cd20+, CD5-, CD10-, CD23-.
• VARIOS DEFECTOS CROMOSOMICOS. T(11;18) el mas común.
• GI, anexos oculares, tracto respiratorio, prostata y otros.
• Asociado a tiroiditis de Hashimoto o Sjogren
• Asociado a helicobacter pilori (etilogía)
• Mayoria EC IE.
• MALT 80% de los casos. Mayoría gástricos.
• Tx: Antibióticos, RT. Raro quimioterapia.
LINFOMA LINFOCITICO DE CELULAS PEQUEÑAS
• Asociado con LCC.
• Linfocítos maduros. Linfocitosis.
• Cd5+, CD19+, CD23+, CD20+ bajo.
• Tratamiento con LCC.
LINFOMA DIFUSO DE CELULAS GRANDES.
• El mas común de los linfomas. 25-35% de todos los linfomas. Incluidos aquí los Foliculares IIIb
• 40% extranodal. 20% estadios I y II.
• Naturaleza agresiva pero responde a tratamiento.
• Cd20+, CD23-, CD5-, Bcl 2+/-, Bcl 6+/-
• IPI es muy importante en pronostico. Pero derivado de base de datos de la epoca pre-Rituximab.
• TRATAMIENTO.
• EC I Y II: R-QT corto seguido de RT(??) a sitio comprometido. 80% curación.
• EC III y IV: R-QT. Curabilidad 30-50%
• Profilaxis a SNC. Riesgo 2-10%. Riesgo depende de varios factores: volúmen, DHL, enfermedad cerca del SNC, MO.
HISTOLOGIA DE LINFOMA DIFUSO DE CELULAS GRANDES.
INUMOHISTOQUIMICA CON CD20+
LINFOMA DE LAS CELULAS DE LA ZONA DEL MANTO
• 6% de los LNH.
• CD20+, CD5+, CD23-, CD10-
• Asociado a t(11;14). Sobre-expresion de ciclina D1.
• Histologicamente heterogéneo.
• Clinicamente se puede presentar con enfermedad agresiva, comprmiso GI, comprmiso de SNC. 85% con estadios III y IV. Otros se presentan con enfermedad indolente.
• Tratamiento: R-QT agresiva vs. PSCT. RC 80% pero supervivencia de 3 1/2 años.
OTROS LINFOMAS “B” AGRESIVOS.
• LINFOBLASTICO.
• Hombres jóvenes. Masa mediastinal. Asociado a LLA.
• Subtipo B o T muy inmaduro.
• Compromiso de SNC y testes.
• Quimioterapia agresiva con 70-90% RC prolongadas en niños y 45-70% en adultos.
• BURKITT.
• Agresivo.
• Cd10+, CD20+, CD19+, Bcl 6+, CD38+, CD43+
• Oncogen c-Myc. T(8:14)
• Difuso con aspecto de ‘cielo estrellado’.
• Asociado a EBV.
• Masas de ráido crecimiento. Abdomen y mandibula.
• Alta tas de respuesta con curaciones 50%. Problema en síndrome de lisis tumoral.
LINFOMAS DE CELULAS T• LINFOMAS DE CELULAS T PERIFERICAS.
• Varios subtipos. Post-tímico. Células T maduras.
• Enfermedad de alto volumen y rápido crecimiento. Compromiso de SNC. Sintomas B. 70% extranodal. Edad mas avanzada. Predominio hombres.
• Respuesta clínica inferior. Supervivencias menores. Aproximadamente 35% vivos a los 5 años.
• Expresa marcadores T: CD2, CD3, CD4.
• LINFOMA ANAPLASICO DE CELULAS GRANDES.
• Cd3-, CD30+, CD4+.
• ALK+: t(2;5). Proteina NPM-ALK. Mejor pronóstico. 50-80% supervivencia 5A.
• Esta es mas común en pacientes mas jóvenes. Mas nodal.