lipidanyagcsere és krónikus vesebetegség: a megoldás apró lépései

Lipidanyagcsere és krónikusLipidanyagcsere és krónikusvesebetegség: a megoldás apró lépései vesebetegség: a megoldás apró lépései

Prof. Dr. Paragh GyörgyProf. Dr. Paragh Györgyegyetemi tanár,

Belgyógyászati Intézet igazgatója

Debreceni Egyetem OEC Belgyógyászati Intézet Anyagcsere Betegségek Tanszék, Debrecen

Lipidanyagcsere és krónikus vesebetegség: a megoldás apró lépései

Prof. dr. Paragh GyörgyDebrecen, DNN 2013 05 31

Az előadást az MSD támogatta. Az itt közölt információk az előadó (eredményeit és) nézeteit tükrözik, melyek eltérhetnek az MSD álláspontjától. A megemlített termékek használatakor az érvényes alkalmazási előírás az irányadó.

Krónikus vesebetegség előrejelzője CVD

2,113,65

11,29

21,8

36,6

0

5

10

15

20

25

30

35

40

≥ 60 45-59 30-44 15-29 < 15

Go AS: N Engl J Med 2004;351:1296-306.

Ag

e-S

tan

da

rdiz

ed

Ra

te o

f C

ard

iova

scu

lar

Eve

nts

(p

er

10

0 p

ers

on

-yr)

Becsült GFR (mL/min/1.73 m2)

A legtöbb krónikus vesebetegben nem alakul ki veseelégtelenség, mert a veseelégtelenség kifejlődése előtt meghal kardiovaszkuláris betegségben.

CM Chan: Hyperlipidaemia in Chronic Kidney Disease 2005;34:31-35.

Tradícionális kockázati tényezők

Idősebb életkor Férfi nem Hipertónia Magasabb LDL koleszterin szint Alacsonyabb HDL koleszterin szint Cukorbetegség Dohányzás Testmozgás hiánya Menopauza Koronária betegség a családi

kórtörténetben Bal kamra hipertrófia Fehér rassz

Nem tradícionális kockázati tényezők

Tényezők elsősorban vesebetegeknél Anémia Folyadéktúlterhelés Kóros ásványianyag-csere Elektrolit-háztartás felborulása Albuminuria

Tényezők az általános populációban Lipoprotein(a) és Apo(a) izoformák és

lipoprotein maradékok Homocisztein Oxidatív stress/gyulladás Alultápláltság Trombogén tényezők Alvászavarok Magas szimpatikus tónus Megváltozott nitrogén-oxid/endothelin

egyensúly

Shastri S et al. Am J Kidney Dis. 2010 Jul 2. [Epub ahead of print]

Beisiegel U. Eur Heart J. 1998, 19 (Suppl); A20-A23Attman P.O.: Nephron. (1991) Parsy D.:Nephrol. Dial. Transplant (1988)

1/VLDL szintézis nő

2/Csökkent TG lebontás

3/LPL aktivitás csökken

4/HL aktivitás csökken

5/LCAT aktivitás csökken

6/apoCII/apoCIII csökken

7/Hyperparathyreosis

Krónikus veseelégtelenség

triglicerid koleszterinHDL

Extra- hepatikus

sejt

Lipoprotein lipáz

Máj

Krónikus vesebetegeknél HDL koncentráció LCAT aktivitás Gátlódik a HDL3-ról HDL-2-re történő átalakulása.

A-I

A-I

makrofág

Nascens HDL

HDL3A-I

A-I

ABCA1

HDL2b

HDL2a

máj

LCAT

LCAT

CETP

Pre-β HDL

E

E

E HTGL

CE

Tg

A triglicerid hidrolízise a HTGL segítségével

PON1

PON1

PAFAHJ

J

Reverz koleszterin transzport károsodik

ApoA-IV LCAT aktiválásCETP aktiválás

Chen CH: Biochim Biophys Acta 1985;836:279-285., Steinmetz A: J Biol Chem 1985;260:2258-2264.

Cheung AK: Am J Kidney Dis 1993;22:271-276.Cressman MD: Circulation 1992;86:475-482.

Koch M: J Am Soc Nephrol 1997;8:1889-1898.

apoA-IV

• Az apoA-IV a primer krónikus vesebetegség markere és normál GFR mellett magas a szintje.

.

• Magas apoA-IV koncentráció a GFR-től függetlenül előrejelzője a primer nem diabeteses vesebetegségnek.

.

• Az apoA-IV-nek antioxidáns tulajdonsága van.

• Tubularis proteinuriaban és súlyos proteinuriaban csökken a plazma apoA-IV szintje.

Kronenberg F: J Am Soc Nephrol 2002;13:461-469 Boes E: J Am Soc Nephrol 2006;17:528-536 Lingenhel A: J Lipid Res 2006;47:2071-2079.

Apolipoprotein A-IV

• Az átlag populációban a plazma apoA-IV alacsonyabb volt kardiovaszkuláris betegekben a kontrollhoz képest ez a hatás független volt a HDL-től és a triglycerid koncentrációtól.

Kronenberg F: J Am Coll Cardiol 2000;36:751-757.Warner MM: Chin Med J 2001;114:275-279.

Apolipoprotein A-IV

• Kezdődő, vagy mérsékelt kardiovaszkuláris szövődménnyel társult veseelégtelenségben alacsonyabb volt az apoA-IV szint azokhoz képest, akiknek nem volt ilyen szövődménye.

Kronenberg F: J Am Soc Nephrol 2002;13:461-469.

Appel GB: Kidney Int 1991;39:169-183.Kasiske BL: Am J Kidney Dis 1998;32:S142-S156.

Összes koleszterin >6,2 mmol/l

LDL-C >3,3 mmol/l

HDL-C <0,9 mmol/l

Triglycerid >2,3 mmol/l

Átlagpopuláció 20% 40% 15% 15%

CKD+nefrózis 90% 85% 50% 60%

CKD 1-4 stádium 30% 10% 35% 40%

CKD-5 HD 20% 30% 50% 45%

CKD-5 PD 25% 45% 20% 50%

Lipid rendellenességek gyakorisága vesebetegségben

A lipidmódosító kezelések klinikai vizsgálatainak összefoglalása CKD-ban szenvedő betegeknél

Vizsgálat Populáció Terv Elsődleges végpontIdőtartam(hónap) Kezelés

RRR95% CI ARR

4D1 n=1255, hemodializált cukorbetegek

RCT Kardiális halálozás, fatális stroke, NFMI, vagy stroke

48 Atorvasztatin 20 mg/nap

8%0,77-1,10(P=0,37)

NA

OPACH1 n=206, CHD-s hemodializált betegek

RCT Összes CV esemény és halálozás

24 n-3 PUFA 1,7 g/nap -3%0,72-1,48(P=0,85)

NA

AURORA3 n=2776, végstádiumú vesebetegség fenntartó hemodialízisen

RCT A fő kardiovaszkuláris eseményig eltelt idő

45.6 rosuvastatin 10 mg/nap

4%0,84-1,11(P=0,59)

NA

ARR = abszolút kockázatcsökkenés; CHD = koronária szívbetegség; Cr = szérum kreatinin; CrCI = kreatinin clearance; CV = kardiovaszkuláris; GFR = glomerularis filtrációs ráta; n-3 PUFA = omega-3 többszörösen telítetlen zsírsavak; NA = nem alkalmazható; NFMI = nem fatális miokardiális infarktus; RCT = randomizált kontrollált vizsgálat; RRR = relatiív kockázatcsökkenés.

1. Harper CR et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51(25):2375–2384; 3. Fellstrom BC et al. N Engl J Med. 2009;360:1395–1407.

Sztatin vizsgálatokNem sztatin vizsgálatok

4D vizsgálat: Az LDL-C szint változásai

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Hónap

Átl

ag

os

LD

L k

ole

szte

rin

szin

t (m

g/d

l)

Az LDL-C szint átlagos változása 4 hét múlva Atorvasztatin: -42% Placebo: -1.3%

Placebo

Atorvasztatin

Kiindulás

Wanner C et al. N Engl J Med. 2005;353(3):238–248.

4D vizsgálat: Az elsődleges összesített végpont kumulatív incidenciája

0

10

20

30

40

50

60

0 1 2 3 4 5 6Év

Az

első

dle

ges

öss

zesí

tett

vég

po

nt

kum

ula

tív

inci

den

ciáj

a (%

)

Esélyhányados: 0,92; 95% CI 0,77-1,10;P=0,37

Placebo

Atorvastatin

• Elsődleges végpont: A kardiális okból bekövetkezett halálozás, nem fatális MI és stroke összesítése.• A placebo és atorvasztatin csoport átlagos utánkövetése 4,0 és 4,08 év volt

Wanner C et al. N Engl J Med. 2005;353(3):238–248.


Vizsgálat Populáció Terv Elsődleges végpontIdőtartam(hónap) Kezelés

RRR95% CI ARR

TNT2 n=3107, klinikailag bizonyított CHD enyhe vagy közepes CKD-val

RCT post-hoc alcsoportja

Fő kardiovaszkuláris események előfordulása

60 Atorvastatin 80 mg/nap (Kontroll: Atorva 10 mg/nap)

32%0,55-0,84

(P=0,0003)

4.1%

HPS1 n=1329, Cr 1.3-2.3, CHD, diabétesz vagy egyéb elzáródásos artéria betegségek

RCT alcsoport, 2 × 2 faktoriális terv

Összhalálozás, fő vaszkuláris esemény

60 Simvastatin 40 mg/nap

28%(P<0,05)

11%

CARE1 n=1711, CHD, GFR ≤75 ml/min


CHD halálozás vagy tüneti NFMI

58,9 Pravastatin 40 mg/nap

28%0,55-0,95(P=0,02)

4%

PREVEND IT1

n=1439, mikroalbuminuria, GFR ≥60

RCT, 2 × 2 faktoriális terv

CV halálozás és hospitalizáció

46 Pravastatin 40 mg/nap

13%0,49-1,57(P=0,649)

NA

VA-HIT1 n=1046, CHD-s férfiak, CrCl <75 ml/mm


Koronária halálozás, NFMI

60 Gemfibrozil 1,200 mg/nap

27%0,56-0,96(P=0,02)

6,3%

JUPITER4 n=3267, közepes CKD, eGFR <60 ml/min/1,73 m2


MI, stroke, kórházi tart. instabil angina miatt, art.revaszk., v. kard.vaszk.halál

22.8 rosuvastatin 20 mg/nap

45%0,38-0,82(P=0,002)

NA


1. Harper CR et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51(25):2375–2384., 2. Shepherd J et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1448–1454; 4. Ridker PM et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55:1266–1273.

0

5

10

15

20

0 1 2 3 4 5 6

TNT post-hoc elemzés: MCE események összehasonlítása a CKD-s és normál eGFR-rel rendelkező betegek között

Shepherd J et al. JACC. 2008;51:1448–1454.

Kiinduláskor CKD-s betegekAtorvastatin 10 mgAtorvastatin 80 mgHR=0,68 (95% CI 0,55, 0,84)P=0,0003, ARR=4,1%, NNT=24

Kiinduláskor normál eGFR-rel rendelkező betegekAtorvastatin 10 mgAtorvastatin 80 mgHR=0,85 (95% CI 0,72, 1,00)P=0,049, ARR=1,4%, NNT=74

A f

ő k

ard

iova

szku

lári

s es

emén

ysb

en

(MC

E)

sze

nve

dő

bet

egek

%-a

Kockázatnak kitett CKD-s betegek száma

Atorva 10 mg 1505 1468 1422 1367 1310 687 0

Atorva 80 mg 1602 1579 1539 1495 1450 701 0

Kockázatnak kitett normál eGFR-rel rendelkező betegek száma

Atorva 10 mg 3324 3263 3192 3114 3036 1557 0

Atorva 80 mg 3225 3180 3113 3044 2963 1579 0

Idő (év)

9656 betegből 3107-nek volt CKD-ja és ezeknek nagyobb volt a kardiovaszkuláris megbetegedése, mint a normál GFR-el rendelkező betegeknek.

RRR:32%

JUPITER vizsgálat: A kardiovaszkuláris események kumulatív incidenciája CKD-ban szenvedő vagy nem CKD-s betegeknél

(elsődleges végpont és összes halálozás)

0,15

0,10

0,05

0

0 1 2 3 4

CKD, Placebo

Nincs CKD, Placebo

CKD, rosuvastatin

Nincs CKD, rosuvastatin

Ku

mu

latí

v in

cid

enci

a

Utánkövetés (év)

CKD = krónikus vesebetegségRidker PM. JACC. 2010:55;1266–1273.

Kockázatnak kitett személyek száma

CKD rosuvastatin 1,638 1,574 1,538 1,281 871 550 352 247 12939

Placebo 1,629 1,557 1,510 1,234 838 516 345 243 13140

Nincs CKD rosuvastatin 7,259 7,054 6,871 5,256 3,020 1,407 1,000 736 409118

Placebo 7,269 7,061 6,840 5,272 3,033 1,447 988 712 400134

RRR:45%


Vizsgálat Populáció TervElsődleges

végpontIdőtartam(hónap) Kezelés

RRR95% CI ARR

ALERT1 n=2102,vese-transplantáltak

RCT Kardiális halálozás, NFMI kardiális eljárások

60 Fluvastatin 40-80 mg/nap

17%0,64-1,06(P=0,139)

NA


1. Harper CR et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51(25):2375–2384.

ALERT kiterjesztési vizsgálat: Az LDL-C szint változásai

Átlagos utánkövetés: 6,7 év

9095

100105110115120125130135140145150155160165

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Fluvastatin

Placebo

A randomizáció óta eltelt évek

Átl

ago

s L

DL

ko

lesz

teri

n (

mg

/dl)

Holdaas H et al. Am J Transplant. 2005;5(12):2929–2936.

32%

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Be

teg

ek

ará

ny

a (

%)

ALERT: Elsődleges végpont és a szívhalál, mint másodlagos végpont

PlaceboFluvastatin

Kockázatnak kitett betegek száma

Placebo 1052 1018 972 929 878 819 17Fluvasztatin 1050 1009 974 930 885 791 14

1052 1018 972 929 878 819 171050 1009 974 930 885 791 14

Elsődleges végpontP=0,139

SzívhalálP=0,031

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0

A randomizáció óta eltelt idő (év)

Holdaas H et al. Lancet. 2003;361(9374):2024–2031.

Vizsgálat vagy alkategóriaStatin

nPlacebo

nRelativ kockázat

(random) (95% CI)Súly(%)

Relatív kockázat(random) (95% CI)

Dialízis előtt álló betegek

Összesen (95% CI) 9622 9741 76,43 0,75 (0,66 – 0,85)

Dializált betegek

Összesen (95% CI) 619 636 19,33 0,86 (0,74 – 0,99)

Transzplantált betegek

Összesen (95% CI) 1050 1052 3,69 0,70 (0,48 – 1,01)

Kevert populáció (dialízis előtt álló és dializált betegek)

Összesen (95% CI) 70 73 0,56 0,63 (0,24 – 1,63)

Összesen (95% CI) 11 361 11 502 100,00 0,78 (0,73 – 0,84)

0,01 0,1 1 10 100

*Csak azokat a vizsgálatokat vonták be a kísérletbe, ahol legalább egy esemény történt . Strippoli GF et al. BMJ. 2008;336:645–651.

Cochrane meta-analízis – Kardiovaszkuláris események: a sztatinok hatásának összehasonlítása placebóval vagy nem kezelt betegekkel

dialízis előtt álló, dializált és transzplantált betegeknél*

Statinnakkedvez

Placebónakkedvez

A CKD korábbi stádiumaiban szenvedő betegek nagyobb előnyt szerezhetnek

* Csak azokat a vizsgálatokat vonták be a kísérletbe, ahol legalább egy esemény történt . Strippoli GF et al. BMJ. 2008;336:645–651.

0,01 0,1 1 10 100

Vizsgálat vagy alkategóriaSztatin

nPlacebo

nRelativ kockázat

(random) (95% CI)Súly(%)

Relatív kockázat(random) (95% CI)

Dialízis előtt álló betegek

Összesen (95% CI) 9001 9084 67,14 0,80 (0,70 – 0,90)

Dializált betegek

Összesen (95% CI) 696 708 22,98 0,83 (0,67 – 1,02)

Transzplantált betegek

Összesen (95% CI) 1127 1128 6,27 0,68 (0,46 – 1,03)

Kevert populáció (dialízis előtt álló és dializált betegek)

Összesen (95% CI) 70 73 3,61 1,41 (0,83 – 2,41)

Összesen (95% CI) 10 894 10 993 100,00 0,81 (0,73 – 0,90)

Cochrane meta-analízis – Kardiovaszkuláris mortalitás: a sztatinok hatásának összehasonlítása placebóval vagy nem kezelt betegekkel dialízis előtt álló,

dializált és transzplantált betegeknél*

Statinoknakkedvez

Placebónakkedvez

A CKD korábbi stádiumaiban szenvedő betegek nagyobb előnyt szerezhetnek

A predialízis előtt álló, illetve dializált

betegeknél alkalmazott statin kezelés

kardiovaszkuláris eseményekre gyakorolt

hatása kevésbé várható,

ezen események kialakulását elsősorban nem

a szérum cholesterin szint, hanem az ureamias

kardiomyopathia, anaemia és az előrehaladott

arteriosclerosis befolyásolja.

Mérsékelt vesekárosodásnál várható a statinok

igazi kedvező hatása azáltal, hogy késleltetik a

vesebetegség progresszióját.

Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2010.

Nagy randomizált placebo-kontrollált tanulmány, melyben a 20 mg simvastatin+ezetimib koleszterin csökkentő hatását vizsgálják a major kardiovaszkuláris eseményekre krónikus vesebetegekben.

Olyan krónikus vesebetegekben, akiknek nincs ismert kardiovaszkuláris betegsége.

A tanulmányba 9000 beteget vonnak be, 6000 krónikus vesebeteg, 3000 dializált vesebeteg.

Az átlagos követési idő 4.9 év volt.

Baigent C: The Lancet 2011;377:2181-2192.

Elsődleges végpont:

Az első kardiovaszkuláris esemény (myocardialis infarctus, szívhalál, stroke, koszorúér, vagy nem koszorúér revaszkularizáció.

Másodlagos végpont:

A vesebetegség progressziója.

Baigent C: The Lancet 2011;377:2181-2192.

A SHARP vizsgálatban 10/20 mg ezetimib/simvastatin kezeléssel 17%-kal csökkent a jelentős CV események relatív rizikója placebóhoz képest krónikus veseelégtelen betegekben9270 krónikus veseelégtelen beteg, 33% Dialízisre szorult, 23% Diabeteses, 15%-nak volt valamilyen érbetegsége, de a kórelőzményben nem szerepel myocardialis infarctus vagy coronaria revascularizatio. Kiindulási TC 4,9 mmol/l, LDL 2,8 mmol/l, TG 2,3 mmol/l.

- 17%

10/20 mg ezetimib/simvastatin kombináció vs. placebo

Jelentős atheroszklerotikus események alakulása

The SHARP Investigators Lancet 2011; 377: 2181–92 és www.sharpinfo.org Baigent C: The Lancet 2011;377:2181-2192.

http://www.sharpinfo.org/

A major atherosclerotikus események csökkenése az LDL csökkenés mértékével mutatott kapcsolatot függetlenül :

- kortól,

- nemtől,

- diabetestől,

- anamnesisben vascularis betegség,

- meglévő lipid profiltól.

Statinok és ezetimib teljes adagja veseelégtelenség súlyossága szerint

Hatóanyag eGFR 30-60 ml/perc/1,73 m2

eGFR 15-30 ml/perc/1,73 m2

eGFR <15 ml/perc/1,73 m2

Simvastatin 80 mg 40 mg 20 mg

Fluvastatin 80 mg 80 mg 80 mg

Atorvastatin 80 mg 80 mg 40 mg

Lovastatin 40 mg 20 mg 10 mg

Rosuvastatin 20 mg 10 mg 10 mg

Pravastatin 40 mg 20 mg 10 mg

Ezetimib 10 mg 10 mg 10 mg

Mátyus J: Metabolizmus 2010;2:72-76.

A kombinált terápia dózisfüggő modellje: Terápiás és toxikus hatás

Adapted from Braunwald. Heart Disease (5th Ed) 1997;847.

Terápiás hatás (összegződés)

Toxikus hatás (nem összegződik)% M

axim

ális

hat

ás

Dózis, önkényesen választott egység

Gyógyszer A

Gyógyszer B

Gyógyszer A+

Gyógyszer B

Gyógyszer A

Gyógyszer B

statin + ezetimibe

statin + ezetimib

113 hemodializált betegKoleszterin szintézis lathosterol. Koleszterin felszívódás cholestenol.

229 egészséges kontroll Követési idő: 3,4 év

lathosterol cholestenol halálozásKontrollHemodializált 58

A magas cholestenol szint: - előrejelzője volt a rossz prognózisnak - szoros kapcsolatot mutatott az összes halálozással.

Rogacev K.S.: CJASN 2012;7:943-948.

A koleszterin felszívódás fokozódása a krónikus

vesebetegekben fokozza a cholestenol felhalmozódást,

vagy ez másodlagos és azzal függ össze, hogy csökken a

májon keresztül történő clearance.

A fokozott reabsorptio miatt a kilomikron és a VLDL

felhalmozódik.

Rogacev K.S.: CJASN 2012;7:943-948.

Étkezési koleszterin

Epekoleszterin

Bélben lévőkoleszterin

Epesav

Micelláriskoleszterin

Koleszterin

Koleszterin észter

ACAT

CM

KoleszterinTranszporter

Bélhámsejt

LXRABCA1ABCG5ABCG8

lipidanyagcsere és krónikus vesebetegség: a megoldás apró lépései

Documents