1

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVTE

2

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS TORISEL 25 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat ja lahjendi. 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS ks viaal sisaldab 30 mg temsiroliimust. 1 ml kontsentraati sisaldab 25 mg temsiroliimust. Lahjendatud lahus sisaldab 10 mg/ml temsiroliimust (vt lik 6.6). Abiained: ks kontsentraadi viaal sisaldab 474 mg veevaba etanooli ja ks lahjendi viaal sisaldab 358 mg veevaba etanooli. Abiainete tielik loetelu vt lik 6.1. 3. RAVIMVORM Infusioonilahuse kontsentraat ja lahjendi. Kontsentraat on selge vrvitu vi helekollane lahus, mis nhtavaid osakesi praktiliselt ei sisalda. Lahusti on selge vi veidi hgune helekollane vi kollane lahus, mis nhtavaid osakesi praktiliselt ei sisalda. 4. KLIINILISED ANDMED 4.1 Nidustused TORISEL on nidustatud kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi esmavaliku raviks patsientidel, kellel on vhemalt kolm kuuest prognostilisest riskitegurist (vt lik 5.1). 4.2 Annustamine ja manustamisviis TORISELi vib manustada ksnes antineoplastiliste ravimite kasutamises kogenud arsti jrelevalve all. Temsiroliimuse soovituslik annus kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi korral intravenoossel manustamisel on 25 mg, mis infundeeritakse 30 kuni 60 minuti jooksul ks kord ndalas (juhiseid lahjendamise, manustamise ja hvitamise kohta vt lik 6.6). Ligikaudu 30 minutit enne iga temsiroliimuse annuse manustamise algust tuleb patsientidele manustada intravenoosselt difenhdramiini 2550 mg (vi muud sarnast antihistamiini). Ravi TORISELiga tuleb jtkata, kuni patsient ei saa ravist enam kliinilist kasu vi kuni tekib vastuvetamatu toksilisus. Uuritud populatsioonidel (nt soost lhtudes, eakatel) annust kohandada ei ole vaja.

3

Krvaltoimete kahtluse korral vib osutuda vajalikuks ravi temsiroliimusega ajutiselt katkestada ja/vi annust vhendada. Kui kahtlustatav krvaltoime jrgmise annuse manustamise edasilkkamisega ei kao, vib temsiroliimuse annust 5 mg vrra ndalas vhendada. Pediaatrilised patsiendid Pediaatrilistel patsientidel on kasutamise kogemus piiratud. Ravimi ohutust ja efektiivsust pediaatrilistel patsientidel ei ole kindlaks mratud. Seeprast ei ole TORISELi kasutamine pediaatrilise populatsiooni raviks soovitatav kuni tiendavate andmete saamiseni ravimi efektiivsuse ja ohutuse kohta. Eakad patsiendid Annust ei ole vaja spetsiaalselt kohandada. Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja temsiroliimuse annust kohandada. Temsiroliimuse kasutamisel raske neerukahjustusega patsientidel peab olema ettevaatlik (vt lik 4.4). Maksakahjustus Temsiroliimuse kasutamisel maksakahjustusega patsientidel peab olema ettevaatlik. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole temsiroliimust soovitatav kasutada (vt lik 4.4). 4.3 Vastunidustused litundlikkus temsiroliimuse, selle metaboliitide (sealhulgas siroliimuse), polsorbaat 80 vi TORISELi kskik millise abiaine suhtes. 4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinud kasutamisel Pediaatrilised patsiendid Temsiroliimust ei soovitata kasutada pediaatrilistel patsientidel ebapiisavate ohutusandmete tttu. Eakad III faasi uuringu tulemuste phjal vib teatavaid krvalnhte, sealhulgas turseid ja kopsupletikku, tekkida eakatel patsientidel suurema tenosusega. Neerukahjustus Kuna temsiroliimus neerude kaudu ei elimineeru, ei ole erinevate neerukahjustustega patsientidega uuringuid lbi viidud (vt lik 4.2). TORISELi kasutamist hemodialsi saavatel patsientidel ei ole uuritud. Maksakahjustus Temsiroliimus vljub kehast valdavalt maksa kaudu. Maksa funktsioonihirete ja/vi maksametastaaside mju kohta temsiroliimuse jaotumisele andmed praegu puuduvad (vt lik 4.2). Ajusisene verejooks Kesknrvissteemi kasvajatega (primaarsed kesknrvissteemi kasvajad vi metastaasid) ja/vi antikoagulantravi saavatel patsientidel vib suureneda ravi ajal temsiroliimusega ajusisese verejooksu (sealhulgas surmaga lppeva verejooksu) tekkimise oht. Neerupuudulikus Kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi ja/vi olemasoleva neerupuudulikkuse korral on TORISELi saavatel patsientidel theldatud neerupuudulikkuse (sealhulgas surmaga lppeva neerupuudulikkuse) teket vi svenemist (vt lik 4.8). Katarakt Mnedel temsiroliimust koos alfainterferooniga kasutanud patsientidel on theldatud katarakti.

4

litundlikkus TORISELi manustamisega on seostatud litundlikkusreaktsioone, sealhulgas anaflaktilisi reaktsioone (vt lik 4.8). Kui patsiendil tekib hoolimata enne TORISELi infusiooni manustatud ravimitest infusiooni ajal litundlikkusreaktsioon, tuleb infusioon katkestada ja patsienti vhemalt 3060 minutit jlgida (olenevalt reaktsiooni raskusest). Ravi TORISELiga vib arsti rangemisel jtkata koos H1-retseptori antagonisti (niteks difenhdramiini) manustamisega, kui seda ei ole eelnevalt manustatud, ja/vi H2-retseptori antagonisti (intravenoosne famotidiin 20 mg vi intravenoosne ranitidiin 50 mg) manustamisega ligikaudu 30 minutit enne uut TORISELi infusiooni. Seejrel vib infusiooni alustada uuesti ka aeglasemalt (infusiooni kestus kuni 60 minutit). Kuna enne temsiroliimuse intravenoosset infusiooni on soovitatav manustada mnda H1-antihistamiini, tuleb temsiroliimuse kasutamisel olla ettevaatlik patsientide puhul, kes on teadaolevalt litundlikud antihistamiini suhtes vi ei saa muudel meditsiinilistel phjustel antihistamiini kasutada. Siroliimuse suukaudse manustamisega on seostatud litundlikkusreaktsioone, sealhulgas anaflaktilisi/anaflaktoidseid reaktsioone, angiodeemi, eksfoliatiivset dermatiiti ja litundlikkus-vaskuliiti. Hperglkeemia/glkoosi talumatus/diabeet Patsiente tuleb teavitada, et ravi TORISELiga vib tsta diabeediga ja diabeedita patsientidel vere glkoositaset. Kliinilistes uuringutes tekkis 26%-l patsientidest krvaltoimena hperglkeemia. Selle tulemusena vib osutuda vajalikuks annust suurendada vi alustada ravi insuliini ja/vi hpoglkeemilise ravimiga. Patsiente tuleb hoiatada, et nad teataksid lemrase janu tekkimisest vi uriini hulga suurenemisest vi urineerimise sagenemisest. Infektsioonid Patsientide immuunsus vib vheneda ja neid tuleb hoolikalt jlgida infektsioonide, sealhulgas oportunistlike infektsioonide tekkimise suhtes. Interstitsiaalne kopsuhaigus ks kord ndalas intravenoosselt TORISELi saanud patsientidel on esinenud mittespetsiifilise interstitsiaalse pneumoniidi juhtumeid, mis on harva surmaga lppenud. Mned patsiendid olid asmptomaatilised ja pneumoniit avastati kompuutertomograafial vi rindkere rntgenuuringul. Teistel esines selliseid smptomeid nagu dspnoe, kha ja palavik. Mnedel patsientidel oli vaja ravi TORISELiga katkestada vi alustada ravi kortikosteroidide ja/vi antibiootikumidega, kuid mned patsiendid jtkasid ravi tiendava sekkumiseta. Patsiente tuleb jlgida kliiniliste respiratoorsete smptomite suhtes. Hperlipeemia TORISELi kasutamist neerurakk-kartsinoomiga patsientidel seostati seerumi trigltseriidide ja kolesteroolitaseme tusuga. Kliinilistes uuringutes tekkis 27%-l patsientidest krvaltoimena hperlipeemia. Selle tulemusena vib olla vajalik ravi alustamine lipiidide taset alandavate ainetega vi nende annuse suurendamist. Enne ravi TORISELiga ja selle ajal tuleb teha seerumi kolesteroolitaseme ja trigltseriidide taseme anals. Haavade paranemisega seotud tsistused TORISELi kasutamist on seostatud haavade ebanormaalse paranemisega; seeprast tuleb olla ettevaatlik TORISELi kasutamisel perioperatiivsel perioodil. Samaaegne kasutamine angiotensiini konverteeriva ensmi (AKE) inhibiitoritega Mnedel patsientidel, kes said samaaegselt temsiroliimust ja AKE inhibiitoreid, on theldatud angioneurootilise deemi tpi reaktsioone. CYP3A metabolismi indutseerivad ained Sellised ained nagu karbamasepiin, fenobarbitaal, fentoiin, rifampiin, rifabutiin, rifapentiin ja naistepuna on tugevad CYP3A4/5 indutseerijad ja vivad vhendada ldekspositsiooni aktiivsete

5

hendite, temsiroliimuse ja selle metaboliidi siroliimusega. Seeprast tuleb vltida CYP3A4/5-t indutseerivate ainete pidevat manustamist rohkem kui 57 peva jooksul. CYP3A metabolismi inhibeerivad ained Sellised ained nagu proteaasi inhibiitorid (indinaviir, nelfinaviir, ritonaviir), seenevastased ravimid (nt itrakonasool, ketokonasool, vorikonasool), kaltsiumikanali blokaatorid (nt diltiaseem, verapamiil), makroliid-antibiootikumid (nt klaritromtsiin, ertromtsiin) ja tsimetidiin, greibimahl, aprepitant, fluvoksamiin ja nefasodoon on tugevad CYP3A4 inhibeerijad ja vivad suurendada aktiivsete hendite, temsiroliimuse ja selle metaboliidi siroliimuse taset veres. Seeprast tuleb vltida samaaegset ravi ainetega, mis vivad CYP3A4 tugevasti inhibeerida. Samaaegsel ravimisel potentsiaalsete mdukate CYP3A4 inhibeerijatega tuleb olla ettevaatlik (vt lik 4.5). Tuleb kaaluda alternatiivset ravi ainetega, mis ei ole potentsiaalsed CYP3A4 inhibeerijad. Vaktsineerimised Immunosupressandid vivad mjutada ravivastust vaktsineerimisele. Ravi ajal TORISELiga vib vaktsineerimise efektiivsus vheneda. Elusvaktsiinide kasutamist tuleb ravi ajal TORISELiga vltida. Elusvaktsiinid on niteks leetrite, mumpsi, punetiste vaktsiinid, suukaudne lastehalvatuse vaktsiin, BCG, kollapalaviku, tuulerugete ja TY21a tfusevaktsiin. Abiained See ravim (kontsentraadi ja lahjendi segu) sisaldab 0,35 mahuprotsenti etanooli (alkoholi), s.t kuni 693,5 mg annuse kohta, mis on samavrne 17,6 ml lle vi 7,3 ml veiniga annuse kohta. Kahjulik alkoholisltuvusega patsientidele. Seda tuleb vtta arvesse rasedate vi imetavate emade ning laste ja krge riskiga rhmade, niteks maksahaiguse vi epilepsiaga patsientide puhul. 4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed Koostoimete uuringud on lbi viidud ainult tiskasvanutel. CYP3A metabolismi indutseerivad ained TORISELi manustamine koos rifampitsiiniga, mis on tugev CYP3A4/5 indutseerija, ei mjutanud oluliselt temsiroliimuse maksimaalset kontsentratsiooni (Cmax) ja kontsentratsiooni ja aja kvera alust pindala (AUC) prast intravenoosset manustamist, kuid vhendas siroliimuse maksimaalset kontsentratsiooni 65% vrra ja kveraalust pindala 56% vrra, vrreldes ainult TORISELiga ravimisega. Seeprast tuleb vltida samaaegset ravi ainetega, mis vivad CYP3A4/5-t indutseerida (vt lik 4.4). CYP3A metabolismi inhibeerivad ained TORISEL 5 mg samaaegne manustamine ketokonasooliga, mis on tugev CYP3A4 inhibiitor, ei mjutanud oluliselt temsiroliimuse maksimaalset kontsentratsiooni ega kveraalust pindala; kuid siroliimuse kveraalune pindala suurenes 3,1-kordselt ja summaarne (temsiroliimus + siroliimus) kveraalune pindala suurenes 2,3-kordselt, vrreldes ainult TORISELiga ravimisega. Seondumata siroliimuse kontsentratsioonidele avalduvat mju ei ole kindlaks mratud, kuid see on kllastuva seondumise tttu punaste verelibledega eelduste kohaselt suurem kui mju tasemetele tisveres. 25 mg annuse puhul vib see mju olla ka mrgatavam. Siroliimuse tasemeid veres tstavad ained, mis on CYP3A4 toime tugevad inhibeerijad (nt proteaasi inhibiitorid, seenevastased ained, makroliid-antibiootikumid, nefasodoon, selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid). Seeprast tuleb vltida samaaegset ravi TORISELi ja ainetega, mis vivad CYP3A4/5-t tugevasti indutseerida (vt vt lik 4.4). Samaaegsel ravimisel mdukate CYP3A4 inhibeerijatega tuleb olla ettevaatlik. Koostoime ravimitega, mida metaboliseerib CYP2D6 23 tervel uuringus osalejal ji 25 mg temsiroliimuse samaaegsel manustamisel CYP2D6 substraadi desipramiini tase veres samaks. TORISEL samaaegsel manustamisel ainetega, mida CYP2D6 metaboliseerib, ei ole kliiniliselt olulist mju ette nha.

6

P-glkoproteiin Temsiroliimus on in vitro P-glkoproteiini inhibiitor. In vivo ei ole inhibeerivat toimet uuritud. Amfifiilsed ained Temsiroliimust on seostatud rottidel fosfolipidoosiga. Temsiroliimusega ravitud hiirtel ega ahvidel ei ole fosfolipidoosi theldatud ning seda ei ole dokumenteeritud ka temsiroliimusega ravitud patsientidel. Kuigi fosfolipidoosi teket ei ole temsiroliimusega ravitud patsientidel nidatud, vib temsiroliimuse manustamisel koos teiste amfifiilsete ainetega, niteks amiodarooni vi statiinidega amfifiilse pulmonaalse toksilisuse oht suureneda. 4.6 Rasedus ja imetamine Temsiroliimuse kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on nidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lik 5.3). Loomadega lbi viidud reproduktiivsusuuringutes phjustas temsiroliimus rottidel ja klikutel embro/loote toksilisust, mis avaldus suremusena ja loote kaalu alanemisena (koos sellega kaasneva skeleti luustumise aeglustumisega). Klikutel theldati teratogeenseid toimeid (omfalotseele). Isastel rottidel vhenes viljakus ja spermatosoidide arvu vhenemine oli osaliselt prduv (vt lik 5.3). Vimalik risk inimesele ei ole teada. TORISELi ei tohi kasutada raseduse ajal. Kuna vimaliku kokkupuutega raseduse algul seotud risk ei ole teada, tuleb fertiilses eas naistel soovitada hoiduda rasestumisest ravi ajal TORISELiga. Fertiilses eas partneritega mehed peavad kasutama ravi ajal TORISELiga meditsiiniliselt vastuvetavaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lik 5.3). Ei ole teada, kas temsiroliimus eritub inimese rinnapiima. Temsiroliimuse eritumist loomade piima ei ole uuritud. Kuid temsiroliimuse philine metaboliit siroliimus eritub lakteerivate rottide piima. Kuna temsiroliimus vib phjustada rinnaga toidetavatel imikutel krvaltoimeid, tuleb imetamine ravi ajaks katkestada. 4.7 Toime reaktsioonikiirusele Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate ksitsemise vimele ei ole uuringuid lbi viidud. 4.8 Krvaltoimed TORISELi III faasi kolme ravirhmaga randomiseeritud avatud uuringus raviti kokku 616 patsienti: ainult alfainterferooniga, ainult TORISELiga ning TORISELi ja alfainterferooniga koos. Kakssada patsienti said ks kord ndalas alfainterferooni; 208 patsienti ks kord ndalas TORISELi 25 mg ja 208 patsienti said ks kord ndalas alfainterferooni koos TORISELiga. Selle III faasi uuringu phjal vivad teatavad krvaltoimed, sealhulgas noturse ja kopsupletik, esineda tenolisemalt eakatel patsientidel. Kige tsisemad TORISELi kasutamisel esinenud krvaltoimed on litundlikkusreaktsioonid, hperglkeemia/glkoosi talumatus, infektsioonid, interstitsiaalne kopsuhaigus, hperlipeemia, ajusisene verejooks, neerupuudulikkus, sooleperforatsioon ja tsistused haavade paranemisel. Kige sagedamad (30%) (kikide raskusastmetega) krvaltoimed TORISELi kasutamisel on aneemia, iiveldus, lve (sealhulgas lve, kihelev lve, makulopapulaarne lve, mdavilliline lve), anoreksia, deem (sealhulgas deem, nodeem, perifeerne deem) ja asteenia. Mnel patsiendil, kes on kasutanud temsiroliimust koos alfainterferooniga, on esinenud katarakti.

7

Lisateavet tsiste krvaltoimete kohta ning teatavate krvaltoimete tekkimisel rakendatavate meetmete kohta on esitatud ligus 4.4. Jrgnevalt on loetletud kliinilises uuringus (1. uuring) esinenud krvaltoimed. Loetletud on ainult nhud, mille phjusliku seose suhtes TORISELi intravenoosse raviga on vhemalt phjendatud kahtlus. Krvaltoimed on jagatud jrgmistesse kategooriatesse: Vga sage: 1/10 Sage: 1/100 kuni

8

1. kliinilises uuringus esinenud krvaltoimed

Organssteem

Sagedus

Krvaltoimed Kik

astmed n (%)

3. ja 4. aste

n (%) Vga sage Hpokaleemia 20 (10) 7 (3) Vga sage Hperglkeemia/diabeet* 53 (26) 22 (11) Vga sage Hperkolesteroleemia 51 (24) 1 (1) Vga sage Hperlipeemia 57 (27) 8 (4) Vga sage Anoreksia 66 (32) 6 (3)

Ainevahetus- ja toitumishired

Sage Hpofosfateemia 17 (8) 11 (5) Vga sage Bakteriaalsed ja viirusinfektsioonid

(sealhulgas infektsioon, tselluliit, vtohatis, lihtherpes, bronhiit, abstsess)

42 (20) 6 (3)

Vga sage Kuseteede infektsioon (sealhulgas dsuuria, hematuuria, tsstiit, sagedasem urineerimine, kuseteede infektsioon)

31 (15) 4 (2)

Vga sage Farngiit 25 (12) 0 (0) Vga sage Riniit 20 (10) 0 (0) Sage Kopsupletik 17 (8) 5 (2) Sage lemiste hingamisteede infektsioon 14 (7) 0 (0)

Infektsioonid ja infestatsioonid

Sage Follikuliit 4 (2) 0 (0) Sage Veenide trombemboolia (sealhulgas sgav

veenitromboos, kopsuarteri trombemboolia) 5 (2) 3 (1)

Sage Hpertensioon 14 (7) 3 (1)

Vaskulaarsed hired

Sage Tromboflebiit 2 (1) 0 (0) Vga sage Mukosiit 39 (19) 2 (1) Vga sage Valu 59 (28) 11 (5) Vga sage Valu rindkeres 34 (16) 2 (1) Vga sage deem (sealhulgas deem, noturse,

perifeerne deem) 72 (35) 7 (3)

Vga sage Preksia 51 (24) 1 (1) Vga sage Asteenia 106 (51) 23 (11)

ldised hired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage Haavade halb paranemine 3 (1) 0 (0) Immuunssteemi hired

Sage Allergilised/litundlikkusreaktsioonid 18 (9) 0 (0)

* Patsiente tuleb teavitada, et ravi TORISELiga vib tsta diabeediga ja diabeedita patsientidel vere glkoositaset. 4.9 leannustamine TORISELi intravenoosse leannustamise puhuks spetsiaalne ravi puudub. TORISELi on manustatud ohutult neeruvhiga patsientidele temsiroliimuse korduvate intravenoossete annustena kuni 220 mg/m2. 5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED 5.1 Farmakodnaamilised omadused Farmakoterapeutiline grupp: {grupp} ATC-kood: {kood} [kavandatav: taotlemisel]. Temsiroliimus on mTORi (imetajate rapamtsiinimrklaud) selektiivne inhibiitor. Temsiroliimus seondub rakkudevahelise valguga (FKBP-12) ning valgu ja temsiroliimuse kompleks seondub rakkude jagunemist kontrolliva mTORiga ja inhibeerib selle toimet. mTORi toime inhibeerimise tulemusena peatub ravitud kasvajarakkudes rakutsklit reguleerivate valkude, nt D-tpi tskliinide, s-myc ja

9

ornitiindekarbokslaasi translatsiooni selektiivse hire tttu kasv rakutskli G1 faasis. Temsiroliimuse toime avaldub kompleksi moodustumise kaudu FKBP-12 ja mTORiga. Kui mTOR seotakse sellesse kompleksi, blokeerub selle vime fosforleeruda ja kontrollida sel teel rakkude jagunemist kontrollivate valkude translatsioonifaktorite (4E-BP1 ja S6K, mlemad mTORist edasised etapid P13 kinaasi/AKT teel) toimet. Lisaks rakutsklis osalevate valkude reguleerimisele vib mTOR reguleerida hpoksiat esilekutsuvate faktorite HIF-1 ja HIF-2-alfa translatsiooni. Need transkriptsioonifaktorid reguleerivad kasvajate vimet kohaneda hpoksiliste mikrokeskkondadega ja produtseerida angiogeenset faktorit: vaskulaarse endoteeli kasvufaktorit (VEGF). Seega vib temsiroliimuse kasvajavastane toime tuleneda osaliselt ka selle vimest vhendada HIFi ja VEGFi taset kasvajas vi kasvaja mikrokeskkonnas, prssides veresoonte arengut. Kliiniline efektiivsus TORISELi ohutust ja efektiivsust kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi ravis uuriti kahes jrgmises randomiseeritud kliinilises uuringus. 1. uuring 1. uuring oli III faasi mitmekeskuseline kolme ravirhmaga randomiseeritud avatud uuring varem ravimata patsientidel, kellel oli kaugelearenenud neerurakk-kartsinoom ja 3 vi rohkem riskitegurit 6st eelnevalt valitud prognostilisest riskitegurist (vhem kui ks aasta neerurakk-kartsinoomi algsest diagnoosimisest kuni randomiseerimiseni, Karnofsky skoor 60 vi 70, hemoglobiin alla normaalse taseme alumise piiri, korrigeeritud kaltsiumitase le 10 mg/dl, laktaatdehdrogenaas >1,5 korda le normaalse taseme lempiiri, metastaasid mitmes elundis). Uuringu esmane tulemusnitaja oli ldine elulemus. Teisesed tulemusnitajad olid elulemus ilma haiguse progresseerumiseta, objektiivne ravivastuse mr, kliinilise kasu mr, ravi ebannestumiseni kulunud aeg ja kvaliteediga korrigeeritud elulemuse mt. Patsiendid jagati kolmes geograafilises piirkonnas eelneva nefrektoomia staatuse jrgi kihtidesse ja randomiseeriti hte jrgmistest ravirhmadest (1:1:1): ravi ainult alfainterferooniga (n=207), ainult TORISELiga (25 mg ks kord ndalas; n=209) vi alfainterferooni ja TORISELiga koos (n=210). 1. uuringus seostati TORISEL 25 mg kasutamist 2. varem kindlaksmratud vahenalsis (n=446 juhtu, p=0,0078) statistiliselt olulise eelisega alfainterferooniga vrreldes esmase tulemusnitaja, ldise elulemuse suhtes. TORISELi ravirhmas suurenes keskmine ldine elulemus 49%, vrreldes alfainterferooni ravirhmaga. TORISELi seostati statistiliselt oluliste eelistega alfainterferooniga vrreldes ka teiseste tulemusnitajate progresseerumiseta elulemuse, ravi ebannestumiseni kulunud aja ja kliinilise kasu mra suhtes. TORISELi 15 mg kasutamisel koos alfainterferooniga ldine elulemus oluliselt ei suurenenud, vrreldes ainult alfainterferooni kasutamisega vaheanalsis (mediaan 8,4 kuud vs 7,3 kuud, riskide suhe = 0,96, p = 0,6965) ja lplikus analsis (mediaan 8,4 kuud vs 7,3 kuud, riskide suhe = 0,93, p=0,4902). TORISELi kasutamisel koos alfainterferooniga suurenes statistiliselt oluliselt teatavate 3. kuni 4. astme krvaltoimete sagedus (kehakaalu langus, aneemia, neutropeenia, trombotstopeenia ja limaskestapletik), vrreldes ainult alfainterferooni ja ainult TORISELi ravirhmades theldatud krvaltoimetega.

10

Kokkuvte TORISELiga lbi viidud 1. uuringu efektiivsusega seotud tulemustest

Parameeter TORISEL n = 209

Alfainterferoonn = 207

p-vrtusa Riskide suhe (95%-line

usaldusvahe-mik)b

Varem kindlaksmratud vaheanals

ldise elulemuse mediaan Kuude arv (95%-line usaldusvahemik)

10,9 (8,6, 12,7) 7,3 (6,1, 8,8) 0,0078 0,73 (0,58, 0,92)

Lplik anals

ldise elulemuse mediaan Kuude arv (95%-line usaldusvahemik)

10,9 (8,6, 12,7) 7,3 (6,1, 8,8) 0,0252 0,78 (0,63, 0.97)

Progresseerumiseta elulemuse sltumatu hinnangu mediaan Kuude arv (95%-line usaldusvahemik)

5,6 (3,9, 7,2) 3,2 (2,2, 4,0) 0,0042 0,74 (0,60, 0,91)

Progresseerumiseta elulemuse uuringuarsti hinnangu mediaan Kuude arv (95%-line usaldusvahemik)

3,8 (3,6, 5,2) 1,9 (1,9, 2,2) 0,0028 0,74 (0,60, 0,90)

ldine ravivastuse mr sltumatu hinnangu jrgi %-des (95%-line usaldusvahemik)

9,1 (5,2, 13,0) 5,3 (2,3, 8,4) 0,1361c Ei ole kohaldatav

a. Eelneva nefrektoomia ja piirkonna jrgi kihtidesse jagatuna, logaritmilise astaktesti jrgi. b. Eelneva nefrektoomia ja piirkonna jrgi kihtidesse jagatuna, Coxi proportsionaalse riskimudeli jrgi. c. Eelneva nefrektoomia ja piirkonna jrgi kihtidesse jagatuna, Cochrani-Manteli-Haenszeli testi jrgi. 1. uuringus olid 31% TORISELiga ravitud patsientidest 65-aastased vi vanemad. Alla 65 aasta vanuste patsientide seas oli ldise elulemuse mediaan 12 kuud (95%-line usaldusvahemik 9,9, 14,2) ja riskide suhe 0,67 (95%-line usaldusvahemik 0,52, 0,87), vrreldes alfainterferooniga ravitud patsientidega. 65-aastaste vi vanemate patsientide ldise elulemuse mediaan oli 8,6 kuud (95%-line usaldusvahemik 6,4, 11,5) ja riskide suhe 1,15 (95%-line usaldusvahemik 0,78, 1,68), vrreldes alfainterferooniga ravitud patsientidega. 2. uuring 2. uuring oli randomiseeritud topeltpime mitmekeskuseline uuring ambulatoorsete patsientidega TORISELi kolme annusetaseme efektiivsuse, ohutuse ja farmakokineetika hindamiseks kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomiga varem ravitud patsientidel. Efektiivsuse esmane tulemusnitaja oli objektiivne ravivastuse mr ning hinnati ka ldist elulemust. 111 patsienti randomiseeriti suhtega 1:1:1 ravirhmadesse, kus neile manustati ks kord ndalas intravenoosselt 25 mg, 75 mg vi 250 mg temsiroliimust. 25 mg ravirhmas (n=36) olid kikidel patsientidel metastaasid; 4 (11%) patsienti ei olnud varem keemia- ega immuunravi saanud; 17 (47%) olid saanud

11

varem he ravikuuri ja 15 (42%) olid saanud varem 2 vi rohkem neerurakk-kartsinoomi vastast ravikuuri. 27 patsiendil (75%) oli teostatud nefrektoomia. 24 patsiendil (67%) oli ECOG-i (Eastern Cooperative Oncology Group) skoor (PS) = 1 ja 12 patsiendil (33%) oli ECOG PS = 0. Patsientidel, kes said ks kord ndalas ravi 25 mg temsiroliimusega, oli ldise elulemuse mediaan 13,8 kuud (95%-line usaldusvahemik: 9,018,7 kuud); objektiivne ravivastuse mr oli 5,6% (95%-line usaldusvahemik: 0,718,7%). 5.2 Farmakokineetilised omadused Imendumine Prast temsiroliimuse hekordse 25 mg intravenoosse annuse manustamist vhihaigetele oli keskmine maksimaalne kontsentratsioon tisveres 585 ng/ml (variatsioonikordaja CV=14%) ja keskmine kveraalune pindala veres 1627 ngh/ml (CV=26%). Jaotumine Temsiroliimuse kontsentratsioonid vhenevad tisveres poleksponentsiaalselt ja jaotumine tuleneb eelistatavast seondumisest FKBP-12-ga vererakkudes. Seondumise keskmine (standardhlve) dissotsiatsioonikonstant (Kd) oli 5,1 (3,0) ng/ml, mis nitab kontsentratsiooni, mille puhul 50% seondumiskohtadest vererakkudes olid hivatud. Temsiroliimuse jaotumine on annusest sltuv ja keskmine (10., 90. protsentiil) maksimaalne spetsiifiline seondumine vererakkudes on 1,4 mg (0,472,5 mg). Prast temsiroliimuse hekordset intravenoosset 25 mg annust oli selle keskmine jaotumismaht vhiga patsientide tisveres stabiilses olekus 172 liitrit. Metabolism Prast intravenoosset ravi oli inimestel temsiroliimuse philine metaboliit siroliimus, mis on sama tugeva toimega. Temsiroliimuse metabolismi in vitro uuringutes theldati siroliimust, seko-temsiroliimust ja seko-siroliimust; tiendavad ainevahetusteed olid hdrokslimine, redutseerimine ja demetlatsioon. Prast hekordse 25 mg intravenoosse annuse manustamist vhihaigetele oli siroliimuse kveraalune pindala 2,7 korda suurem kui temsiroliimuse kveraalune pindala, mis tulenes philiselt siroliimuse pikemast poolvrtusajast. Eliminatsioon Prast temsiroliimuse hekordse 25 mg intravenoosse annuse manustamist oli temsiroliimuse keskmine ( standardhlve) ssteemne kliirens 11,42,4 l/h. Temsiroliimuse ja siroliimuse keskmised poolvrtusajad olid vastavalt 17,7 ja 73,3 tundi. Prast [14C]-temsiroliimuse manustamist toimus eritumine valdavalt roojaga (78%). Toimeaine ja metaboliitide elimineerumine neerude kaudu moodustas 4,6% manustatud annusest. Tendati in vitro, et temsiroliimus ja siroliimus on P-gp substraadid. P-gp inhibeerimise vimalikku mju temsiroliimuse ja siroliimuse eliminatsioonile in vivo ei ole uuritud. Erigrupid Maksakahjustus Temsiroliimuse ja siroliimuse farmakokineetikat maksakahjustusega patsientidel ei ole hinnatud (vt ligud 4.2 ja 4.4). Sugu, kehakaal, rass, vanus Sugu ega kehakaal temsiroliimuse ja siroliimuse farmakokineetikat oluliselt ei mjuta. Valgest rassist populatsiooni andmete vrdlemisel jaapanlaste vi mustanahaliste populatsioonidega olulisi ravimi ekspositsiooni erinevusi ei ilmnenud. Farmakokineetilised andmed on kttesaadavad temsiroliimuse ja siroliimuse kasutamise kohta kuni 79-aastastel patsientidel. Nib, et vanus temsiroliimuse ja siroliimuse farmakokineetikat oluliselt ei mjuta.

12

Pediaatrilised patsiendid Temsiroliimuse ja siroliimuse farmakokineetikat pediaatrilisel populatsioonil ei ole uuritud. 5.3 Prekliinilised ohutusandmed Jrgnevalt toodud krvaltoimed ei ilmnenud kliinilistes uuringutes, kuid tekkisid loomkatsetes raviannustele sarnaste vi neist viksemate annuste manustamisel loomadele ning need vivad olla kliinilisel kasutamisel olulised: khunrme Langerhansi saarekeste rakkude vakuoliseerumine (rott), munandite tuubulite degeneratsioon (hiir, rott ja ahv), lmfikoe atroofia (hiir, rott ja ahv), jmesoole/umbsoole sega-rakutpi infektsioon (ahv) ja pulmonaalne fosfolipidoos (rott). Ahvidel theldati diarrad koos umb- vi krsoole sega-rakutpi infektsiooniga, mida seostati pletikureaktsiooniga ning mis vis olla phjustatud soolte normaalse floora hirumisest. Hiirtel, rottidel ja ahvidel theldati ldiseid pletikureaktsioone, mida nitasid fibrinogeeni ja neutrofiilide taseme tus ja/vi muutused seerumi valgutasemes, ning kuigi need kliinilised patoloogilised muutused tulenesid mnedel juhtudel naha- vi sooltepletikust, nagu eespool mrgitud, ei olnud mnedel loomadel pletikule viitavaid kliinilisi nhte ega histoloogilisi muutusi. Temsiroliimus ei olnud in vitro (bakterite prdmutatsioon Salmonella typhimurium ja Escherichia coli bakteritel, mutatsioon hiire lmfoomi rakkudes ja kromosoomaberratsioon hiina hamstri munasarjarakkudes) ja in vivo (hiire mikrotuum) katsetes genotoksiline. Temsiroliimuse kantserogeensust ei ole uuritud; temsiroliimuse philine metaboliit inimestel siroliimus oli siiski hiirtele ja rottidele kantserogeenne. Hiirte ja/vi rottidega lbi viidud kantserogeensuse uuringutes theldati jrgmisi mjusid: granulotstaarne leukeemia, lmfoom, hepatotsellulaarne adenoom ja kartsinoom ja munandiadenoom. Hiirtel, rottidel ja ahvidel theldati munandite kaalu vhenemist ja/vi histoloogilisi kahjustusi (nt tubulaarset atroofiat ja tubulaarseid hiidrakke). Rottidel kaasnes nende muutustega suguelundite manuste (munandimanused, eesnre, seemnepied) kaalu vhenemine. Paljunemisvimet kahjustava mrgisuse uuringutes vhenes isastel rottidel viljakus ja spermatosoidide arvu vhenemine oli osaliselt prduv. Loomade ekspositsioon ravimile oli viksem kui inimestel, kes said temsiroliimust kliiniliselt asjakohastes annustes. 6. FARMATSEUTILISED ANDMED 6.1 Abiainete loetelu Kontsentraat: veevaba etanool dl-alfatokoferool (E 307) propleenglkool veevaba sidrunhape (E 330) Lahjendi: polsorbaat 80 (E 433) makrogool 400 veevaba etanool 6.2 Sobimatus Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, vlja arvatud nendega, mis on loetletud ligus 6.6.

13

TORISELi infusioonilahust ei tohi lisada vahetult infusiooni vesilahustele. TORISELi vahetul lisamisel vesilahustele ravim sadestub. Enne TORISEL infusioonilahuse kontsentraadi lisamist infusioonilahustele lahjendage see alati lisatud lahjendiga. TORISELi tohib manustada ainult naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) sstelahuses prast lahjendiga lahustamist. TORISELi lahjendatud lahus sisaldab polsorbaat 80-t, mis teadaolevalt suurendab di(2-etlheksl)ftalaadi (DEHP) eraldumist polvinlkloriidist (PVC). Seda tuleb vtta arvesse TORISELi ettevalmistamisel ja manustamisel, sealhulgas valmislahuse hoidmisel PVC-anumas. Thtis on hoolikalt jrgida ligus 4.2 antud soovitusi. Polvinlkloriidist kotte ja meditsiiniseadmeid ei tohi polsorbaat 80-t sisaldavate preparaatide manustamiseks kasutada, kuna polsorbaat 80 leostab PVCst DEHPd. 6.3 Klblikkusaeg 2 aastat. Prast kontsentraadi lahjendamist lahjendiga: 24 tundi temperatuuril kuni 25 C ja valguse eest kaitstult. Prast kontsentraadi ja lahjendi segu edasist lahjendamist naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) sstelahusega: 6 tundi temperatuuril kuni 25 C ja valguse eest kaitstult. 6.4 Silitamise eritingimused Hoida klmkapis (2 C...8 C). Mitte hoida sgavklmas. Hoida viaalid originaalpakendis valguse eest kaitstult. Lahjendatud ravimpreparaadi silitamistingimusi vt lik 6.3. 6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu Kontsentraat: Lbipaistvast klaasist viaal (1. tpi klaas) butlkummist korgi ja plastist ratmmatava kaanega, millel on alumiiniumsulgur. Lahjendi: Lbipaistvast klaasist viaal (1. tpi klaas) butlkummist korgi ja plastist ratmmatava kaanega, millel on alumiiniumsulgur. Pakendi suurus: 1 viaal 1,2 ml kontsentraadiga ja 1 viaal 1,8 ml lahjendiga. 6.6 Erihoiatused ravimi hvitamiseks ja ksitlemiseks Koostisosade ksitsemise ja ettevalmistamise ajal tuleb TORISELi kaitsta lemrase tubase vi pikesevalguse eest. TORISELiga kokkupuutuvad kotid ja anumad peavad olema valmistatud klaasist, pololefiinist vi poletleenist.

14

Polvinlkloriidist kotte ja meditsiiniseadmeid ei tohi polsorbaat 80-d sisaldavate preparaatide manustamiseks kasutada, kuna polsorbaat 80 leostab PVCst DEHPd. Lahjendamine Lahuse ettevalmistamine toimub aseptilistes tingimustes jrgmise kahesammulise protsessina. 1. samm 1,8 ml pakendis sisalduvat lahjendit sstitakse kontsentraadi viaali ja segatakse viaali alaspidi keeramisega hsti lbi. Jetakse piisavalt aega humullide kadumiseks. Lahus on selge vi veidi hgune, vrvitu vi helekollane vi kollane ning praktiliselt ei sisalda nhtavaid osakesi. ks TORISELi viaal sisaldab 1,2 ml kontsentraati, mis sisaldab 30 mg temsiroliimust. 1,2 ml kontsentraadi lahjendamisel 1,8 ml lahjendiga saadakse kokku 3,0 ml temsiroliimust, mille kontsentratsioon on 10 mg/ml. Kontsentraadi ja lahjendi segu psib temperatuuril kuni 25 C stabiilsena kuni 24 tundi. 2. samm Viaalist vetakse 1. sammu tulemusena saadud kontsentraadi ja lahjendi segu vajalik kogus ja sstitakse kiiresti 250 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) sstelahusesse, et see piisavalt seguneks. Koostisosade segamiseks pratakse kotti vi pudelit alaspidi, vltides liigset raputamist, mis vib vahtu tekitada. Kui lahus ja anum seda vimaldavad, peab valmislahust enne manustamist osakeste ja vrvuse muutuse suhtes visuaalselt kontrollima. TORISELi komponente naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) sstelahuses tuleb kaitsta lemrase tubase vi pikesevalguse eest. Manustamine Lahjendatud valmislahuse manustamine tuleb viia lpule kuue tunni jooksul alates TORISELi algsest lisamisest naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) sstelahusele. TORISELi infundeeritakse 30 kuni 60 minuti jooksul ks kord ndalas. Eelistatav manustamisviis on infusioonipumba kasutamine, et tagada ravimi tpne annustamine. Manustamiseks sobivad klaasist, pololefiinist vi poletleenist valmistatud vahendid, millega vlditakse ravimi lemrast kadu ja vheneb DEHP eraldumine. Manustamisvahenditeks sobivad mitte-DEHPst vi mitte-PVCst voolikud koos sobiva filtriga. Soovitatav on kasutada manustamiseks voolikufiltrit, mille ava suurus ei leta 5 mikronit. TORISELi lahjendatud lahus sisaldab polsorbaat 80-t, mis teadaolevalt suurendab DEHP eraldumist PVCst. Seda tuleb vtta arvesse TORISELi ettevalmistamisel ja manustamisel, sealhulgas valmislahuse silitamisel polvinlkloriidanumas. Thtis on hoolikalt jrgida ligus 4.2 antud soovitusi. Hvitamine Kasutamata ravim vi jtmematerjal tuleb hvitada vastavalt kohalikele seadustele. 7. MGILOA HOIDJA Wyeth Europa Ltd Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire SL6 0PH hendkuningriik 8. MGILOA NUMBER (NUMBRID)

15

9. ESMASE MGILOA VLJASTAMISE/MGILOA UUENDAMISE KUUPEV 10. TEKSTI LBIVAATAMISE KUUPEV Tpne informatsioon selle ravimi kohta on kttesaadav Euroopa Ravimiameti (EMEA) kodulehel http://www.emea.europa.eu/.

16

LISA II

A. TOOTMISLOA HOIDJA, KES VASTUTAB RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST

B. MGILOA TINGIMUSED

17

A. TOOTMISLOA HOIDJA, KES VASTUTAB RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Wyeth Lederle S.p.A. Via Franco Gorgone Zona Industriale IT-95030 Catania Itaalia B. MGILOA TINGIMUSED MGILOA HOIDJALE ESITATUD HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED JA -

PIIRANGUD Piiratud tingimustel vljastatav retseptiravim (vt lisa I: Ravimi omaduste kokkuvte, lik 4.2). TINGIMUSED VI PIIRANGUD, MIS PUUDUTAVAD RAVIMI OHUTUT JA

THUSAT KASUTAMIST Ei ole kohaldatav MUUD TINGIMUSED Ravimiohutuse jrelevalve ssteem Mgiloa hoidja tagab mgiloataotluse punkti 1.8.1 versioonis 1.0 kirjeldatud ravimiohutuse jrelevalve ssteemi olemasolu ja toimimise enne ravimi mgilelaskmist ja ravimi turustamise ajal. Riskijuhtimiskava Mgiloa hoidja kohustub lbi viima mgiloa taotluse punktis 1.8.2 esitatud riskijuhtimiskava versioonis 1.7 ning vimalikes edasistes inimtervishoius kasutatavate ravimite komitee poolt tunnustatud riskijuhtimiskavades kokkulepitud ravimiohutuse jrelevalve kavas ettenhtud uuringud ja tiendavad ravimiohutuse jrelevalve alased tegevused. Vastavalt inimtervishoius kasutatavate ravimite komitee suunisele inimtervishoius kasutatavate ravimitega seotud riskijuhtimisssteemide kohta tuleb uuendatatud riskijuhtimiskava esitada samal ajal jrgmise perioodilise ohutusaruandega. Peale selle tuleb esitada uuendatud riskijuhtimiskava jrgmistel juhtudel:

kui saadakse uut teavet, mis vib mjutada kehtivat ohutusspetsifikatsiooni, ravimiohutuse jrelevalve kava vi riskide minimeerimiseks sooritatavaid tegevusi;

60 peva jooksul alates thtsa (ravimiohutuse jrelevalve vi riskide minimeerimisega seotud) teethiseni judmisest;

Euroopa Ravimiameti nudmisel.

18

III LISA

PAKENDI MRGISTUS JA INFOLEHT

19

A. PAKENDI MRGISTUS

20

VLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JRGMISED ANDMED KARP 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS TORISEL 25 mg/ml, infusioonilahuse kontsentraat ja lahjendi. Temsiroliimus. 2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS ks viaal sisaldab 30 mg temsiroliimust. 1 ml kontsentraati sisaldab 25 mg temsiroliimust. Prast lahjendiga lahjendamist sisaldab lahus 10 mg/ml temsiroliimust. 3. ABIAINED Kontsentraadi abiained on: veevaba etanool, dl-alfatokoferool (E 307), propleenglkool, veevaba sidrunhape (E 330). Lahjendi sisaldab: polsorbaat 80 (E 433), makrogool 400, veevaba etanool. 4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS Infusioonilahuse kontsentraat ja lahjendi: Pakendi sisu: ks viaal 1,2 ml TORISEL infusioonilahuse kontsentraati. ks viaal 1,8 ml TORISEL infusioonilahuse kontsentraadi lahjendit. 5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE Intravenoosne prast lahjendamist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. 6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST KTTESAAMATUS

KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kttesaamatus kohas. 7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL) Sisaldab etanooli. Tpsem teave on esitatud infolehel.

21

8. KLBLIKKUSAEG Klblik kuni: Lahjendatud ravimi klblikkusaja kohta lugege pakendi infolehelt. 9. SILITAMISE ERITINGIMUSED Hoida klmkapis. Mitte hoida sgavklmas. Hoida viaalid vlispakendis, hoida valguse eest kaitstult. 10. VAJADUSEL ERINUDED KASUTAMATA JNUD RAVIMI VI

JTMEMATERJALI HVITAMISEKS, VASTAVALT RAVIMPREPARAADILE ESITATUD NUETELE

11. MGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire SL6 0PH hendkuningriik 12. MGILOA NUMBER (NUMBRID) EU/0/00/000/000 13. PARTII NUMBER Partii nr: 14. RAVIMI VLJASTAMISTINGIMUSED Retseptiravim. 15. KASUTUSJUHEND 16. INFORMATSIOON BRAILLE KIRJAS (PUNKTKIRJAS) Phjendus Braille mitte lisamiseks.

22

MINIMAALSED NUDED, MIS PEAVAD OLEMA VIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL KONTSENTRAADI VIAAL 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE TORISEL 25 mg/ml kontsentraat. Temsiroliimus. Intravenoosne 2. MANUSTAMISVIIS Enne kasutamist lahjendada. 3. KLBLIKKUSAEG Klblik kuni: 4. PARTII NUMBER Partii nr: 5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VI HIKUTE JRGI 1,2 ml 6. MUU Hoida klmkapis. Mitte hoida sgavklmas. Hoida viaal vlispakendis.

23

MINIMAALSED NUDED, MIS PEAVAD OLEMA VIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL LAHJENDI VIAAL 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE TORISELi lahjendi. Intravenoosne 2. MANUSTAMISVIIS 3. KLBLIKKUSAEG Klblik kuni: 4. PARTII NUMBER Partii nr 5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VI HIKUTE JRGI 1,8 ml 6. MUU Sisaldab: polsorbaat 80 (E 433), makrogool 400, veevaba etanool.

24

B. PAKENDI INFOLEHT

25

PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE

TORISEL 25 mg/ml, infusioonilahuse kontsentraat ja lahjendi

temsiroliimus Enne ravimi saamist lugege hoolikalt infolehte.

- Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda. - Kui teil on lisaksimusi, pidage nu oma arsti vi apteekriga. - Kui kskik milline krvaltoimetest muutub tsiseks vi kui te mrkate mnda krvaltoimet, mida

selles infolehes ei ole nimetatud, palun rkige sellest oma arstile vi apteekrile. Infolehes antakse levaade: 1. Mis ravim on TORISEL ja milleks seda kasutatakse 2. Mida on vaja teada enne TORISELi saamist 3. Kuidas TORISELi manustatakse 4. Vimalikud krvaltoimed 5. Kuidas TORISELi silitada 6. Lisainfo 1. MIS RAVIM ON TORISEL JA MILLEKS SEDA KASUTATAKSE TORISELi kasutatakse kaugelearenenud neeruvhi ravi alustamiseks. Temsiroliimus on mTORi (imetajate rapamtsiinimrklaud) selektiivne prssija, mis takistab kasvajarakkude kasvu ja jagunemist. 2. MIDA ON VAJA TEADA ENNE TORISELI SAAMIST rge kasutage TORISELi - kui te olete allergiline (litundlik) temsiroliimuse, polsorbaat 80 vi TORISELi mne koostisosa

suhtes - kui te olete allergiline (litundlik) siroliimuse suhtes (kasutatakse siirdatud neeru

ratukereaktsiooni ennetamiseks), kuna temsiroliimusest vabaneb kehas siroliimus. Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga TORISEL - kui te olete allergiline (litundlik) antihistamiinide suhtes vi ei saa vtta antihistamiine muul

meditsiinilisel phjusel; - kui teil on krge kolesteroolitase, vib TORISEL trigltseriidide ja/vi kolesterooli taset tsta. Sel

juhul vib osutuda vajalikuks ravi lipiidide taset alandavate ainetega (mis alandavad vere kolesteroolitaset);

- rkige arstile enne selle ravimi saamist, kui teil on tulemas vi on hiljuti olnud suurem operatsioon vi on operatsioonihaav veel paranemata, sest TORISEL vib suurendada haavade paranemisega kaasnevate probleemide riski;

- kui kavatsete end ravi ajal TORISELiga vaktsineerida, vib vaktsineerimise thusus vheneda. Teatavaid vaktsineerimisi tuleb ravi ajal TORISELiga vltida;

- kui teil on esinenud neerupuudulikkust vi probleeme neerudega; - kui teil on esinenud probleeme maksaga; - kui te olete alla 18 aasta vanune laps vi nooruk, kaalub arst ravi vimalikku kasulikkust, vttes

arvesse vimalikke ohte; - kui te olete le 65 aasta vanune, vib teatavate krvaltoimete, sealhulgas noturse ja

kopsupletiku tekkimine olla tenolisem; - kui teil on aju- vi llisambakasvaja vi kui te vtate vere hbimise vastaseid ravimeid (niteks

varfariini), vib teil olla suurem ajuverejooksu tekkimise tenosus.

26

TORISEL vib ka: - tsta vere glkoositaset ja svendada diabeeti. Selle tttu vite vajada insuliinravi ja/vi

suukaudset diabeediravi. Rkige oma arstile, kui teil tekib lemrane janu vi urineerimine sageneb;

- nrgestada teie immuunssteemi; seeprast vib teil suureneda TORISELi kasutamisel nakkuste saamise oht;

- phjustada hingeldust, kha ja palavikku. Rkige arstile, kui teil tekivad nimetatud smptomid; - suurendada ajuverejooksu ohtu; - phjustada halli kaed (katarakti) ravimi kasutamisel koos alfainterferooniga (hepatiidi ja vhi

ravim); - phjustada tsiseid allergilisi reaktsioone. Rkige arstile, kui teil tekivad raskused hingamisega

ja/vi noturse. TORISELi kasutamine koos teiste ravimitega Mned ravimid vivad hirida TORISELi lagunemist vi metabolismi. Informeerige kindlasti oma arsti, kui te kasutate mnda allpoolnimetatud ravimitest: - proteaasi inhibiitorid (kasutatakse HIV-nakkuse raviks), - nakkuste ravimiseks kasutatavad antibiootikumid (sealhulgas rifampiin) vi seenevastased ravimid

(sealhulgas ketokonasool), - depressiooni ravimiseks kasutatavad nefasodoon vi selektiivsed serotoniini tagasihaarde

prssijad, - epilepsiaravimid, sealhulgas karbamasepiin, fentoiin ja fenobarbitaal, - rifabutiin, mida kasutatakse HIV-nakkuse raviks, - taimsed ravimid vi looduslikud naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavad ravimid, mida

kasutatakse kerge depressiooni ravimiseks, - AKE inhibiitorid, mida kasutatakse krgenenud vererhu raviks, sealhulgas enalapriil, ramipriil,

lisinopriil, - amfifiilsed ravimid, mida kasutatakse sdame rtmihirete raviks. TORISELi kasutamine koos toidu ja joogiga - greibimahl vib suurendada TORISELi kontsentratsiooni veres ning selle joomisest tuleb

hoiduda. Palun informeerige oma arsti, kui te kasutate vi olete hiljuti kasutanud mingeid muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid. Rasedus ja imetamine TORISELi kasutamist rasedatel ei ole uuritud ning seda ei tohi kasutada raseduse ajal. Thtis on enne TORISELi kasutamist elda arstile, kui olete rase vi soovite rasestuda. Fertiilses eas naised peavad raseduse vltimiseks ravi ajal TORISELiga kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Fertiilses eas partneritega mehed peavad kasutama ravi ajal TORISELiga meditsiiniliselt vastuvetavaid rasestumisvastaseid vahendeid. Ravi ajal TORISELiga ei tohi last imetada, sest see ravim vib hirida imiku kasvu ja arengut. Enne imetamist ksige arstilt nu, sest ei ole teada, kas TORISEL kandub edasi rinnapiima. Autojuhtimine ja masinatega ttamine Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate ksitsemise vimele ei ole uuringuid lbi viidud. Vga sagedate krvaltoimete hulka kuuluvad siiski iiveldus ja oksendamine, mistttu ei ole soovitatav kohe prast ravi sidukit juhtida.

27

Oluline teave mningate TORISELi koostisainete suhtes Ravim sisaldab etanooli (alkoholi) koguses, mis on samavrne 17,6 ml lle vi 7,3 ml veiniga hes annuses. See on kahjulik alkoholisltuvuse korral. Seda tuleb vtta arvesse rasedate vi imetavate emade ning laste ja krge riskiga rhmade, niteks maksahaiguse vi epilepsiaga patsientide puhul. 3. KUIDAS TORISELI MANUSTATAKSE TORISELi valmistab ja manustab teile alati veenisisese infusioonina arst vi muu tervishoiuttaja. TORISELi soovituslik annus 25 mg infundeeritakse (tilgutiga) 30 kuni 60 minuti jooksul ks kord ndalas. Ligikaudu 30 minutit enne TORISELi annust tuleb teile sstida otse veeni antihistamiini (allergilise reaktsiooni ennetamiseks TORISELi suhtes). Ravi TORISELiga jtkatakse seni, kuni ravist on teile kasu vi kuni ei ole tekkinud vastuvetamatuid krvaltoimeid. Kui te saate TORISELi rohkem kui ette nhtud vi unustate TORISELi annust saada Kuna seda ravimit valmistab ja manustab tervishoiuttaja, ei ole lemrase annuse saamine tenoline. Kui olete selleprast mures vi arvate, et teil on annus saamata jnud, rkige sellest kohe arstile. 4. VIMALIKUD KRVALTOIMED Nagu kik ravimid, vib ka TORISEL phjustada krvaltoimeid, kuigi kigil neid ei teki. TORISELiga ravitud patsientidel tekkis jrgmisi vga sagedasi raskeid krvaltoimeid rohkem kui hel patsiendil kmnest: - valgete vereliblede arvu vhenemine veres, mis vib suurendada nakkuste ohtu. TORISELiga ravitud patsientidel tekkis jrgmisi sagedasi raskeid krvaltoimeid rohkem kui hel patsiendil sajast: - verehbed veenides; - allergilised/litundlikkusreaktsioonid. Teatage kohe arstile, kui tekivad angiodeemi

smptomid, niteks no, keele vi kri turse vi raskused hingamisel; - vere hbimist soodustavate vereliblede arvu vhenemine veres. TORISELiga ravitud patsientidel on esinenud jrgmiste sagedustega jrgmisi krvaltoimeid: Vga sagedased krvaltoimed, mida on esinenud rohkem kui hel kmnest patsiendist: ldine nrkustunne, vedelikupeetusest phjustatud paistetus, valu (sealhulgas khu-, selja-, rindkere- ja liigesevalu), iiveldus vi oksendamine, khulahtisus, palavik, kurguvalu, suu ja/vi seedetrakti haavandid ja pletik, kha, ninaverejooks, eritis ninast, nahalve, kihelus, knte kahjustused, akne, nahakuivus, isutus, hingeldus, vere madal kaaliumitase (mis vib phjustada lihaste nrkust), punaste vereliblede vhesus, krge veresuhkru tase, krge kolesterooli ja muude vererasvade tase, piirdunud mdapletik, nakkused, kuseteede nakkused, neerude talitluse hired (sealhulgas neerupuudulikkus), maitsemeele muutus. Sagedased krvaltoimed, mida on esinenud vhem kui hel kmnest, kuid rohkem kui hel sajast patsiendist: igemete punetus ja paistetus, suu valu (sealhulgas haavandid suus), khupuhitus, krge vererhk, silma mbruse kudede punetus ja paistetus, sealhulgas silmade vesisus, maitsetunde kadumine, naha

28

karvanpsude punetus ja paistetus, allergilised (litundlikkuse) reaktsioonid, naha tugev ketendus ja operatsioonijrgse paranemise probleemid; maksa talitluse hireid, vere madalat fosfaaditaset, vere hbimise suurenemist (sealhulgas veenitromboosi, kopsuembooliat) nitavate analside muutused; lemiste hingamisteede nakkused, kopsupletik, interstitsiaalne kopsuhaigus, valgete vereliblede vhesus, lmfotstide vhesus. Kui kskik milline krvaltoimetest muutub tsiseks vi kui te mrkate mnda krvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rkige sellest oma arstile vi apteekrile. 5. KUIDAS TORISELI SILITADA Hoida laste eest varjatud ja kttesaamatus kohas. rge kasutage ravimit prast klblikkusaega, mis on mrgitud viaali etiketil ja karbil. Kaks esimest numbrit nitavad kuud, neli jrgmist numbrit nitavad aastat. Hoida klmkapis (2 C...8 C). Mitte hoida sgavklmas. Hoida viaalid vlispakendis valguse eest kaitstult. Prast kontsentraadi lahjendamist lahjendiga vib segu hoida kuni 24 tundi temperatuuril kuni 25 C ja valguse eest kaitstult. Prast kontsentraadi ja lahjendi segu edasist lahjendamist naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) sstelahusega vib segu hoida kuni 6 tundi temperatuuril kuni 25 C ja valguse eest kaitstult. 6. LISAINFO Mida TORISEL sisaldab Toimeaine on temsiroliimus. ks viaal sisaldab 30 mg temsiroliimust. 1 ml kontsentraati sisaldab 25 mg temsiroliimust. Lahjendiga lahjendatud lahus sisaldab 10 mg/ml temsiroliimust. TORISELi abiained on veevaba etanool, dl-alfatokoferool (E 307), propleenglkool ja veevaba sidrunhape (E 330). Lahjendi sisaldab polsorbaat 80-d (E 433), makrogool 400 ja veevaba etanooli. Kuidas TORISEL vlja neb ja pakendi sisu TORISEL on sstelahuse kontsentraat ja lahjendi. Kontsentraat on selge ja vrvitu vi helekollane lahus. Lahjendi on lbipaistev vi veidi hgune helekollane vi kollane lahus. Lahused nhtavaid osakesi praktiliselt ei sisalda. TORISELi pakendis on ks viaal 1,2 ml TORISELi infusioonilahuse kontsentraadiga ja ks viaal 1,8 ml lahustiga.

29

Mgiloa hoidja Wyeth Europa Ltd Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire SL6 0PH hendkuningriik Tootja Wyeth Lederle S.p.A. Via Franco Gorgone Zona Industriale 95030 Catania, Itaalia Lisaksimuste tekkimisel selle ravimi kohta prduge palun mgiloa hoidja kohaliku esindaja poole. Belgi/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Wyeth Pharmaceuticals S.A./N.V. Tl/Tel:+32 10 49 47 11 Fax:+32 10 49 48 70

Magyarorszg Wyeth Kft Tel:+36 1 453 33 30 Fax:+36 1 240 4632

esk republika Wyeth Whitehall Czech s.r.o. Tel:+420 2 67 294 111 Fax:+420 2 67 294 199

Malta Vivian Corporation Ltd. Tel:+35621 344610 Fax:+35621 341087

Danmark Wyeth Danmark Tlf:+45 44 88 88 05 Fax:+45 44 88 88 06

Nederland Wyeth Pharmaceuticals B.V. Tel:+31 23 567 2567 Fax:+31 23 567 2599

Deutschland Wyeth Pharma GmbH Tel:+49 1802-29 93 84 Fax:+49 251 204 1128

Polska Wyeth Sp. z o.o. Tel:+48 22 457 1000 Fax:+48 22 457 1001

Espaa Wyeth Farma S.A. Tel:+34 91 334 65 65 Fax:+34 91 663 65 53

Portugal Wyeth Lederle Portugal (Farma) Lda. Tel:+351 21 412 82 00 Fax:+351 21 412 01 11

France Wyeth-Pharmaceuticals France Tl:+33 1 41 02 70 00 Fax:+33 1 41 02 70 10

Slovensk republika Wyeth Whitehall Export GmbH, organizan zloka Tel:+42 1 2 654 128 16 Fax:+42 1 2 654 128 17

Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel:+353 1 449 3500 Fax:+353 1 679 3773

Suomi/Finland Wyeth Puh/Tel:+358 20 7474 870 Fax:+358 20 7474 879

sland Icepharma hf . Tel:+354 540 8000 Fax:+354 540 8001

Sverige Wyeth AB Tel:+46 8 470 3200 Fax:+46 8 730 0666

30

Italia Wyeth Lederle S.p.A. Tel:+39 06 927151 Fax:+39 06 23325555

Norge Wyeth Tlf:+47 40 00 23 40 Fax:+47 40 00 23 41

Wyeth Hellas A.E.B.E. T:+30 2 10 99 81 600 :+30 2 10 99 21 994

United Kingdom Wyeth Pharmaceuticals Tel:+44 1628 415330 Fax:+44 1628 414802

Wyeth Hellas (Cyprus Branch) AEBE T:+357 22 817690 :+357 22 751855

/Eesti/Latvija/Lietuva/ sterreich / Romnia/ Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH Tel/Tlr:+43 1 89 1140 /Faks/Fakss/Faksas/Fax:+43 1 89 114600

Infoleht on viimati koosklastatud Tpne informatsioon selle ravimi kohta on kttesaadav Euroopa Ravimiameti (EMEA) kodulehel: http://www.emea.europa.eu. -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

31

Jrgnev informatsioon on meldud ainult meditsiinipersonalile vi tervishoiuttajale: Koostisosade ksitsemise ja ettevalmistamise ajal tuleb TORISELi kaitsta lemrase tubase vi pikesevalguse eest. TORISELiga kokkupuutuvad kotid ja anumad peavad olema valmistatud klaasist, pololefiinist vi poletleenist. Polvinlkloriidist (PVC) kotte ja meditsiiniseadmeid ei tohi polsorbaat 80-t sisaldavate preparaatide manustamiseks kasutada, kuna polsorbaat 80 leostab PVCst di(2-etlheksl)ftalaati (DEHP). Lahjendamine Lahuse ettevalmistamine toimub aseptilistes tingimustes jrgmise kaheastmelise protsessina. 1. samm 1,8 ml pakendis sisalduvat lahjendit sstitakse kontsentraadi viaali ja segatakse viaali alaspidi keeramisega hsti lbi. Jetakse piisavalt aega humullide kadumiseks. Lahus on selge vi veidi hgune, vrvitu vi helekollane vi kollane ja nhtavaid osakesi praktiliselt ei sisalda. ks TORISELi viaal sisaldab 1,2 ml kontsentraati, mis sisaldab 30 mg temsiroliimust. 1,2 ml kontsentraadi lahjendamisel 1,8 ml lahjendiga saadakse kokku 3,0 ml temsiroliimust, mille kontsentratsioon on 10 mg/ml. Kontsentraadi ja lahjendi segu psib temperatuuril kuni 25 C stabiilsena kuni 24 tundi. 2. samm Viaalist vetakse 1. sammu tulemusena saadud kontsentraadi ja lahjendi segu vajalik kogus ja sstitakse kiiresti 250 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) sstelahusesse, et see piisavalt seguneks. Koostisosade segamiseks pratakse kotti vi pudelit alaspidi, vltides liigset raputamist, mis vib vahtu tekitada. Kui lahus ja anum seda vimaldavad, peab valmislahust enne manustamist osakeste ja vrvuse muutuse suhtes visuaalselt kontrollima. TORISELi komponente naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) sstelahuses tuleb kaitsta lemrase tubase vi pikesevalguse eest. Manustamine Lahjendatud valmislahuse manustamine tuleb viia lpule kuue tunni jooksul alates TORISELi algsest lisamisest naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) sstelahusele. TORISELi infundeeritakse 30 kuni 60 minuti jooksul ks kord ndalas. Eelistatav manustamisviis on infusioonipumba kasutamine, et tagada ravimi tpne annustamine. Manustamiseks sobivad klaasist, pololefiinist vi poletleenist valmistatud vahendid, millega vlditakse ravimi lemrast kadu ja vheneb DEHP eraldumine. Manustamisvahenditeks sobivad mitte-DEHPst vi mitte-PVCst voolikud koos sobiva filtriga. Soovitatav on kasutada manustamiseks voolikufiltrit, mille ava suurus ei leta 5 mikronit. TORISELi lahjendatud lahus sisaldab polsorbaat 80-t, mis teadaolevalt suurendab DEHP eraldumist PVCst. Seda tuleb vtta arvesse TORISELi ettevalmistamisel ja manustamisel, sealhulgas valmislahuse silitamisel polvinlkloriidanumas. Thtis on hoolikalt jrgida ravimi omaduste kokkuvtte ligus 4.2 antud soovitusi. Hvitamine Kasutamata ravim vi jtmematerjal tuleb hvitada vastavalt kohalikele seadustele.