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學術 TAIWAN MEDICAL JOURNAL 2008, Vol.51, No.6 24 肝性腦病變-臨床表徵,病理生理與治療 文、圖/ 馮清世 佛教慈濟大林綜合醫院 神經內科 前 言 急性、亞急性或慢性肝功能衰竭若合併肝門靜脈 系分流(portal-systemic shunt) 增加,常會引起神經與 精神的障礙,此情形稱為肝昏迷或肝性腦病變(hepatic encephalopathy) 。肝性腦病變可發生於許多種的肝臟 疾病,1998年的維也納會議將肝性腦病變分為3(1) (1) type A為合併急性肝衰竭的肝性腦病變。當急性肝 衰竭合併腦壓上升、腦水腫及肝性腦病變時,則稱猛 爆性肝衰竭;(2) type B為無內因性肝細胞疾病合併肝 門靜脈系分流增加的肝性腦病變,如先天性的肝門腔 靜脈分流增加、肝外性的肝門高血壓等;(3) type C合併肝硬化與肝門靜脈系分流增加的肝性腦病變。這3 型的肝性腦病變中以type C最常見,本文主要探討type C肝性腦病變的臨床表徵,病理生理與治療。 臨床表徵 肝性腦病變的臨床症狀是漸行性的緩慢發生,首 先以輕微意識混亂、精神運動功能減低來表現,嚴重 者會嗜睡、木僵、昏迷。臨床上肝性腦病變分為四 期,(1) 第一期:輕微意識混亂、焦慮、注意力不集 中;(2) 第二期:嗜睡、混亂、人格行為改變、括約肌 控制喪失;(3) 第三期:失憶、語無倫次、昏睡但仍 可被喚醒;(4) 第四期:昏迷,對疼痛刺激無反應。 肝性腦病變的神經學檢查可發現肌肉張力及肌腱反射 增加、吸吮反射、抓手反射(grasp reflex)Babinski候、局部或全般性抽痙等 (1) 。肝性腦病變常有錐體外 症狀如:肌肉僵硬、行動遲緩、顫抖、語音單調、運 動困難等。早期的肝性腦病變,當病人手臂伸直及腕 關節過度伸展時,會出現間歇性不隨意的腕關節收縮 與伸展的動作,此現象稱做固定姿勢不能症(asterixis) 或肝拍撲(liver flap),肝拍撲是肝性腦病變的特徵,但 亦會出現於其他的疾病如:低血氧症、血碳酸過高症 (hypercapnia)、尿毒症、心臟衰竭及服用鎮定劑過量的 病人身上。 肝性腦病變時,腦波是敏感可靠的檢查方法 (2) 病人在意識障礙早期,腦波即出現異常,腦波的變化 有兩側腦部同步性的發作性三相波( 1) ,這些異常 波首先出現在額葉,當昏迷加重時,異常波廣泛蔓延 於全部腦葉,但腦波三相波的變化,並非肝性腦病變 的特有變化,三相波也可能出現在其他的代謝性腦病 變。肝性腦病變的大腦蒼白球、中腦黑質、小腦齒狀 核在核磁共振T1影像會顯示有高強度的異常 (3) (2)肝性腦病變患者的神經症狀的嚴重度,與腦波異 常波的多寡及血中氨濃度成正比,肝性腦病變經過治 療,當血中氨的濃度下降時,臨床症狀會改善。 病理生理 引起肝性腦病變可能的致病物質有氨、錳、 (phenol) 、短中鏈脂肪酸、 octopamine 與硫醇 (mercaptan) (4) 。這些物質中以氨的致病角色最為明 確,食物的蛋白質經由腸內菌代謝成氨,氨再經由肝 門循環進入肝臟,氨在肝臟內經由尿素環(urea cycle) 圖1.82歲肝昏迷病人,腦波呈現間隔約1-2秒三相波, 這些三相波主要出現在額葉。 圖2.46歲肝硬化病人,核磁共振T1影像的大腦蒼白球顯示高 強度的異常。 236

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Page 1: Liver Coma

學 術 TAIWAN MEDICAL JOURNAL

2008, Vol.51, No.624

肝性腦病變-臨床表徵,病理生理與治療

文、圖/ 馮清世 佛教慈濟大林綜合醫院 神經內科

前 言

急性、亞急性或慢性肝功能衰竭若合併肝門靜脈

系分流(portal-systemic shunt)增加,常會引起神經與

精神的障礙,此情形稱為肝昏迷或肝性腦病變(hepatic encephalopathy)。肝性腦病變可發生於許多種的肝臟

疾病,1998年的維也納會議將肝性腦病變分為3型(1):

(1) type A為合併急性肝衰竭的肝性腦病變。當急性肝

衰竭合併腦壓上升、腦水腫及肝性腦病變時,則稱猛

爆性肝衰竭;(2) type B為無內因性肝細胞疾病合併肝

門靜脈系分流增加的肝性腦病變,如先天性的肝門腔

靜脈分流增加、肝外性的肝門高血壓等;(3) type C為

合併肝硬化與肝門靜脈系分流增加的肝性腦病變。這3型的肝性腦病變中以type C最常見,本文主要探討type C肝性腦病變的臨床表徵,病理生理與治療。

臨床表徵

肝性腦病變的臨床症狀是漸行性的緩慢發生,首

先以輕微意識混亂、精神運動功能減低來表現,嚴重

者會嗜睡、木僵、昏迷。臨床上肝性腦病變分為四

期,(1)第一期:輕微意識混亂、焦慮、注意力不集

中;(2)第二期:嗜睡、混亂、人格行為改變、括約肌

控制喪失;(3)第三期:失憶、語無倫次、昏睡但仍

可被喚醒;(4)第四期:昏迷,對疼痛刺激無反應。

肝性腦病變的神經學檢查可發現肌肉張力及肌腱反射

增加、吸吮反射、抓手反射(grasp reflex)。Babinski徵候、局部或全般性抽痙等(1)。肝性腦病變常有錐體外

症狀如:肌肉僵硬、行動遲緩、顫抖、語音單調、運

動困難等。早期的肝性腦病變,當病人手臂伸直及腕

關節過度伸展時,會出現間歇性不隨意的腕關節收縮

與伸展的動作,此現象稱做固定姿勢不能症(asterixis)或肝拍撲(liver flap),肝拍撲是肝性腦病變的特徵,但

亦會出現於其他的疾病如:低血氧症、血碳酸過高症

(hypercapnia)、尿毒症、心臟衰竭及服用鎮定劑過量的

病人身上。

肝性腦病變時,腦波是敏感可靠的檢查方法(2),

病人在意識障礙早期,腦波即出現異常,腦波的變化

有兩側腦部同步性的發作性三相波(圖1),這些異常

波首先出現在額葉,當昏迷加重時,異常波廣泛蔓延

於全部腦葉,但腦波三相波的變化,並非肝性腦病變

的特有變化,三相波也可能出現在其他的代謝性腦病

變。肝性腦病變的大腦蒼白球、中腦黑質、小腦齒狀

核在核磁共振T1影像會顯示有高強度的異常(3)(圖2)。肝性腦病變患者的神經症狀的嚴重度,與腦波異

常波的多寡及血中氨濃度成正比,肝性腦病變經過治

療,當血中氨的濃度下降時,臨床症狀會改善。

病理生理

引起肝性腦病變可能的致病物質有氨、錳、

酚 (pheno l ) 、短中鏈脂肪酸、oc topamine與硫醇

(mercaptan)等(4)。這些物質中以氨的致病角色最為明

確,食物的蛋白質經由腸內菌代謝成氨,氨再經由肝

門循環進入肝臟,氨在肝臟內經由尿素環(urea cycle)

圖1.82歲肝昏迷病人,腦波呈現間隔約1-2秒三相波,

這些三相波主要出現在額葉。

圖2.46歲肝硬化病人,核磁共振T1影像的大腦蒼白球顯示高

強度的異常。

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分解成尿素。若有肝細胞疾病或肝門腔靜脈系分流

增加時,則會有過多的氨進入體循環,穿過腦血屏

障,進入中樞神經系統後,氨會加強GABA (gamma-amino-butyric acid)對GABA receptor的作用(5),GABA receptor對中樞神經是抑制作用,進而引起神經與精神

的障礙。酚、短中鏈脂肪酸、octopamine、硫醇,由

於研究上缺乏一致性的結果,這些物質在肝性腦病變

的角色未明。

肝硬化病人的大腦蒼白球在核磁共振T1影像顯示

有高強度的異常,這些高強度的異常與肝性腦病變的

嚴重度無關,而和肝衰竭程度有關,這些高強度異常

的變化可能是因肝衰竭與肝門靜脈系分流,錳元素在

腦內的堆積所造成,病人接受肝移植後,這些影像高

強度的異常會消失。腦內錳含量增加與肝性腦病變的

錐體外症狀有關,但錳螯合劑(chelating agent)對肝性

腦病變症狀的療效未明(6)。

因肝性腦病變死亡的病人,其主要的解剖病理變

化為在大腦皮質、豆狀核、視丘、黑質、小腦皮質、

紅核、齒狀核及橋腦神經核的原漿性星狀細胞(第二型

阿滋海默氏星狀細胞,Alzheimer type II astroctye)數目

和大小會廣泛性的增加(7)。原漿性星狀細胞在腦內對

神經元的功能扮演重要的角色,包括調解物質在腦內

組織間液濃度穩定的功能,氨在原漿性星狀細胞內被

代謝成glutamine,glutamine為一滲透性物質,會造成

原漿性星狀細胞水含量上升,進而引起腦水腫。肝性

腦病變另外不多見的病理變化有大腦皮質、豆狀核、

小腦皮質等處的神經元數目減少與髓鞘性神經纖維變

性。

治 療

有發生肝性腦病變的肝硬化病人的預後不好,1年的存活率為42%,3年的存活率剩23%(8)。肝性腦病

變有以下的誘發因素:攝食過多的蛋白質、胃腸道出

血、便秘、腹瀉、嘔吐、低血鉀症、服用過多的利尿

劑、代謝性鹼中毒、低血氧症、低血壓、低血醣、貧

血、高血氮症、服用鎮定劑、感染及全身麻醉等,但

有20%至30%肝性腦病變的病人,查不到誘發因素。

矯正誘發因素可改善肝性腦病變的症狀且預後會較

好,而無誘發因素的肝性腦病變,其神經與精神的障

礙常會持續存在且預後較差。

肝性腦病變治療方法有如下:

1.去除及矯正所有可能的誘發因素。

2.降低腸道對氨的吸收:灌腸及限制蛋白質的攝取(每天每公斤體重攝食1至2公克蛋白質)來減少腸道氮

物質的濃度、服用neomycin來減少腸內菌、使用

lactulose緩瀉劑來增加腸道氮物質的排泄。

3.作用在尿素環(urea cycle)的藥物:L-ornithine-L-aspartate(9)、鋅(10)及benzoate(11)經由刺激肝臟尿素

環及加強glutamine的合成,可改善神經與精神的症

狀。

4 . B e n z o d i a z e p i n e拮抗劑:肝性腦病變時腦內的

benzodiazepine接受器的濃度會增加,flumazenil是一種imidazobenzodiazepine(12),會經由競爭性的

抑制作用,佔據benzodiazepine的接受器,以拮抗

benzodiazepine的中樞神經效應,實驗上可暫時改善

肝性腦病變的症狀。

5.多巴胺催動劑 (dopamine agonis t ):有研究使用

L-dopa(13)、bromocriptine來治療肝性腦病變的錐體

外症狀,但效果不好。

6.降低肝門靜脈系分流:對上述治療方法均無效的肝

性腦病變,可考慮TIPS(transjugular intrahepatic portosystemic shunt)(14)。

7 .人工肝與生物人工肝維生系統 ( a r t i f i c i a l a n d bioartifical liver support system):MARS(molecular adsorbents recirculating system)利用albumin dialysis原理來移除血中毒素(15),最近的研究報告MARS(16)

對肝硬化引起的急性肝性腦病變有效。使用不朽肝

細胞(immortalized hepatocyte)的生物人工肝維生系

統(17-19)對肝衰竭與肝性腦病變的治療成效則有待觀

察。

8.肝移植(liver transplantation):曾發生肝性腦病變的

肝硬化病人,預後很差,肝移植是改善肝衰竭與肝

性腦病變最有效的治療方法(20)。

結 語

肝性腦病變是一種因肝衰竭合併肝門靜脈系分流

增加,引起神經精神障礙的症候群。肝性腦病變的

症狀可由輕微的智力障礙至深度的昏迷。腦內氨、

GABA及benzodiazepine接受器濃度的上升是肝性腦病

變的主要致病原理。治療上矯正誘發因素及降低腸道

對氨的吸收,人工肝與生物人工肝維生系統及肝移植

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是將來的發展方向。

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