läkemedelsbehandling av gikt - bakgrundsdokument

34 • INFORMATION FR ÅN L ÄKEMEDELSVERKET 3 : 2016

BAKGRUNDSDOKUMENTATION

Allmän bakgrund – historia och naturalförloppIdo Leden

Livsstil och förebyggande åtgärder vid giktGöran Lindahl

Klinisk bild och bilddiagnostik vid giktMeliha C. Kapetanovic, Mats Geijer

Behandling av akut giktanfallLennart Jacobsson

Behandling av återkommande giktbesvär och tofiMats Dehlin, Helena Forsblad d’Elia

Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript.Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.

Läkemedelsbehandling av gikt– bakgrundsdokumentation

Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se

INFORMATION FR ÅN L ÄKEMEDELSVERKET 3 : 2016 • 35


Allmän bakgrund – historia och naturalförloppIdo Leden

SammanfattningPodager, det klassiska giktanfallet, beskrevs redan under antiken och giktsjukdomens naturalförlopp är välkänt. I över 75 % av fallen kommer den första attacken i stortåns grundled. Så småningom drabbas allt fler leder och även extraartikulära strukturer. Efter i medeltal tio år utvecklas i obehandlade fall ett kroniskt toföst stadium som kännetecknas av uratutfällningar i mjukdelar och leder. Män drabbas betydligt oftare än kvinnor, rela-tionstal på 2:1 till 7:1 har angivits. Gikt finns i alla folk-grupper och insjuknandet sker vanligen i medelåldern. Prevalensen hos män har uppskattats vara 0,5–2,8 % och hos kvinnor 0,1–0,6 %. Prevalensen ökar hos bägge könen med stigande ålder. Incidensen har fördubblats under de sista decennierna, vilket har flera orsaker.

Hyperurikemi (förhöjda nivåer av urat i blod) är den enskilt viktigaste riskfaktorn för att en giktattack ska utlösas. I populationer med hyperurikemi är det bara 10–12 % som någon gång får symtomgivande gikt. Urat utsöndras via njurarna och förhöjda uratkoncentrationer i blod kan bero på antingen ökad tillförsel eller minskad utsöndring av urat, eller bådadera.

Man brukar tala om primär och sekundär gikt, bero-ende på vad som orsakar hyperurikemin. Vid primär hyperurikemi och gikt, även kallad idiopatisk eller endogen gikt, anses omkring 10 % av fallen främst bero på ökad syntes av urinsyra. Minskad utsöndring anses hos cirka 90 % av patienterna vara ensam eller bidragande orsak till primär hyperurikemi och gikt. Om hyperurikemi och gikt är en följd av annan sjukdom eller läkemedels-behandling föreligger sekundär gikt.

Ny kunskap finns om giktsjukdomens patofysiologi och detta har redan medfört effektivare behandlings-möjligheter.

InledningPodager, det klassiska giktanfallet, kännetecknas av en akut inflammation i stortåns grundled. Smärtan, oförklarlig och plötslig, kan snabbt bli olidligt intensiv. Sjukdomen är känd sedan antiken (1). Hippokrates, läkekonstens fader, konsta-terar kort och koncist i en av sina aforismer (VI: 49): Hos podagersjuka lägger sig inflammationen och försvinner sjuk-domen inom 40 dagar.

Podager härleds från grekiskans pous = fot och agra = an-fall. Giktbegreppets etymologi är mera oklar. Sannolikt är grunden latinets gutta = droppe. Under antiken ansågs sjuk-domar bero på felaktig sammansättning av kroppsvätskorna (fyrsaftsläran), sjuklig vätska droppade från hjärnan in i lederna.

Giktsjukdomens naturalförlopp är välkänt sedan den tid då kausal behandling saknades (2–5). Det är framför allt

medelålders män som drabbas. Hippokrates låter oss veta: En kvinna får ej podager, så länge hon har sin menstruation (VI: 29). I över 75 % av fallen kommer den första attacken i stortåns grundled. Så småningom drabbas allt fler leder och även extraartikulära strukturer.

Kronisk tofös giktEfter i medeltal tio år utvecklas i obehandlade fall ett kro-niskt toföst stadium som kännetecknas av uratutfällningar i mjukdelar och leder. Giktknutor, tofi, kan bildas i synovia, subkondralt ben, olekranonbursa och subkutan vävnad längs leders extensorsidor. Det klassiska stället är utmed ytterörats kant. Graden och hastigheten av tofibildningen är korrelerad till hyperurikemins nivå.

Hos obehandlade giktsjuka utvecklas i 20–40 % av fallen uratkonkrement i urinvägarna. I svåra fall leder detta till uratnefropati med njurinsufficiens och ibland terminal njursvikt. Förr var detta en vanlig dödsorsak hos giktsjuka. Konkrementbildningens svårighetsgrad är också korrelerad till hyperurikemins nivå.

EpidemiologiMän drabbas betydligt oftare än kvinnor, relationstal på 2:1 till 7:1 har angivits (2,5). Den manliga dominansen anses bero på att kvinnor i fertil ålder i genomsnitt har 50–100 µmol lägre serumuratnivå än män då östrogen främjar uratutsöndringen i njurarnas tubulisystem.

Gikt finns i alla folkgrupper och insjuknandet sker vanligen i medelåldern. Det är sällsynt med gikt hos barn, premenopau-sala kvinnor och män under 30 år. Prevalensen hos män har uppskattats vara 0,5–2,8 % och hos kvinnor 0,1–0,6 % (2,5). Prevalensen ökar hos bägge könen med stigande ålder. Inci-densen har fördubblats under de sista decennierna, vilket har flera orsaker. Några sådana är stigande medelålder, ökande förekomst av övervikt och metabolt syndrom samt tilltagande användning av låg dos acetylsalicylsyra (ASA) (6). Samtliga faktorer är hyperurikemidrivande, se nedan. Det tycks också bli allt vanligare med fall av refraktär gikt (treatment-failure gout), vilket innebär att man inte lyckas sänka uratnivåerna i blod hos en patient och att denna därför drabbas av återkom-mande giktattacker och tilltagande tofibildning.

”Det klassiska giktanfallet kännetecknas av en akut inflammation i stortåns grundled”



Puriner tillförs via födan men bildas framför allt vid uppbyggnad och nedbrytning av nukleinsyror. Xantinoxidas (Xo) är det enzym som i två steg oxiderar puriner via hypoxantin och xantin (lättlösliga) till urat (svårlösligt) som utsöndras i urinen. Urikas är det enzym som omvandlar urinsyra till lättlösligt allantoin. Bland däggdjuren är det bara människan och enstaka apor som saknar urikas och som därför kan få gikt (5,6). Allopurinol och febuxostat hämmar effekten av xantinoxidas och därmed bildas mindre mängder urinsyra.

PatofysiologiHyperurikemiHyperurikemi är den enskilt viktigaste riskfaktorn för att en giktattack ska utlösas. Risken för uratutfällning i leder är direkt korrelerad till graden av hyperurikemi. En serum-uratnivå på 360 µmol/liter innebär att blodet är mättat med urat/urinsyra. Vid högre nivåer föreligger övermättnad (hyperurikemi). Enligt fysikalkemiska principer ökar risken för kristallisation ju mer övermättad en lösning är. När uratkristaller utfälls triggas momentant ett flertal olika in-flammatoriska mekanismer, framför allt IL (interleukin)-1β-frisättning, med smärta och inflammation som följd.

Hyperurikemi i sig har tidigare ansetts oskadlig. Idag diskuteras om den kan ge olika typer av organpåverkan. Det är först i samband med kristallisation som tydliga patolo-giska processer startas. Den individuella förmågan att hålla urat/urinsyra i löst form varierar och än saknas mycket kunskap om de olika stabiliserande och destabiliserande system som finns i blod och vävnader.

I populationer med hyperurikemi är det bara 10–12 % som någon gång får symtomgivande gikt. Man brukar tala om primär och sekundär gikt, beroende på vad som orsakar hyperurikemin. Denna kan ha ett flertal orsaker. Urinsyra är slutsteget i purinmetabolismen (Figur 1). Människan och enstaka apor är de enda däggdjur som drabbas av gikt då de under utvecklingens gång förlorat enzymet urikas och där-med förmågan att oxidera urinsyra till lättlösligt allantoin. Urat är blodets dominerande antioxidant och det är möjligt att bibehållna uratnivåer medfört evolutionära fördelar i form av effektivare reglering av blodtryck och smärttrösklar.

Urinsyra (2,6,8-trioxipurin) är en svag syra, som vid blodets normala pH mest uppträder som envalent uratjon, huvudsakligen natriummonourat. Det är denna substans

som oftast återfinns i tofi. Vid lägre pH bildas fri urinsyra, som är mindre löslig än uratjonen och därför har tendens att kristalliseras.

Urat utsöndras via njurarna (Figur 2). Förhöjda uratkon-centrationer i blod kan bero på antingen ökad tillförsel eller minskad utsöndring av urat, eller bådadera. Ökad tillförsel kan vara en följd av ökad produktion i kroppen eller ökat intag med födan (särskilt inälvsmat, till exempel lever och njure är rik på puriner). Minskad elimination är kopplad till de faktorer som styr uratets utsöndrig via njurarna.

Primär gikt (endogent orsakad)Ökad syntes av urinsyraI omkring 10 % av fallen anses primär hyperurikemi och gikt främst bero på ökad syntes av urinsyra. Hos knappt 10 % av giktpatienterna föreligger kända enzymdefekter. Ett sådant exempel är brist på HGPRT:as (hypoxantin-guanin-fosfori-bosyltransferas) som är nödvändigt för återanvändningen av purinbaserna hypoxantin och guanin. Avsaknad av enzymet ger upphov till Lesch-Nyhans syndrom som debuterar i tidig ålder. Utöver hyperurikemi med gikt och njursten har dessa patienter även neurologiska symtom i form av efterblivenhet, spasticitet, koreoatetos och benägenhet för självskadebeteende.

Minskad utsöndring av urinsyraMinskad utsöndring av urinsyra anses hos cirka 90 % av patienterna vara ensam eller bidragande orsak till primär hyperurikemi och gikt. Ny kunskap om urattransporten genom tubuli har identifierat specifika transportmolekyler. Den första som upptäcktes fick beteckningen URAT-1. Ytterligare kunskap behövs dock för full förståelse av de faktorer som ger upphov till minskad utsöndring i fall med primär gikt. Renala regulatorer för uratreabsorption kan bli ett framtida mål för behandling.

Sekundär gikt (förvärvad som följd av annan sjuk-dom eller läkemedelsbehandling)Ökad syntes av urinsyra kan vara sekundär till ett flertal sjukdomstillstånd vilket ger sekundär hyperurikemi och gikt (5,6). Det gäller framför allt sjukdomstillstånd med ökad cellnybildning och cellsönderfall, som exempelvis blod-sjukdomar (myelo- och lymfoproliferativa tillstånd, poly-cytemi), maligna tumörer och psoriasis.

Minskad utsöndring föreligger som sekundär följd till ett stort antal njursjukdomar där nedsatt njurfunktion föreligger.

Alkohol och dietfaktorerAlkoholens betydelse vid sekundär gikt är välkänd. Vid al-koholintag minskar den renala utsöndringen av urinsyra, huvudsakligen på grund av konkurrerande laktatutsöndring

Figur 1. Purinmetabolism. Från referens 5, åter- publicerad med tillstånd från Studentlitteratur.

Tillförsel via cellkärnor m.m. med kosten (inälvsmat)

Nedbrytning av nukleinsyror m.m.

Nybildning för uppbyggnad av cellkärnornas nukleinsyror m.m.

Puriner

Hypoxantin Xantin Urat Allantoin Xo Xo Urikas

”Hyperurikemi är den viktigaste riskfaktorn för att utlösa en giktattack”



(Figur 2). Laktat bildas i ökad mängd vid leverns nedbryt-ning av alkohol. Under denna process bildas också en ökad mängd adenosinmonofosfat (AMP), vilket snabbt bryts ner till urinsyra.

Inälvsmat som lever och njure är rik på puriner, som vid degradering leder till ökad uratnivå i blod. Överviktiga per-soner har oftare hyperurikemi än andra. Metabolt syndrom i olika former är som regel associerat med förhöjd uratnivå i blod. Mekanismerna är inte klarlagda, men det totala protein-intaget är sannolikt en avgörande faktor.

Läkemedel och toxiska substanserBly hämmar utsöndringen av urinsyra. Medvetenheten om förgiftningsrisker har minskat den yrkesmässiga expone-ringen. Bly i dryckesbägare löses upp av starkviner. Här finns alltså ytterligare en faktor som ökar risken för giktanfall. Al-kohol och bly är båda välkända riskfaktorer för giktanfall, vilket avspeglas i begreppen portvinstå och saturnine gout.

Diuretika (framför allt tiazider) ger sekundär hyperurikemi (Figur 2). Äldre kvinnor med mångårig diuretikamedicine-ring kan utveckla en särskild klinisk bild. De får uratutfäll-ning i fingrarnas ytterleder (Figur 3). Salicylika i låg dos (≤ 2 g/dag) ger hyperurikemi (Figur 2). Däremot har salicyl-syra i högre doser en viss urikosurisk effekt till följd av att reabsorptionen då också påverkas.

Inflammation och inflammasomAlltsedan antiken har hypoteser framlagts om varför led- inflammationen vid gikt så ofta är nattlig och lokaliserad till stortåns grundled. Än idag finns inga säkra svar men tänkbara förklaringar kan vara den lägre kroppstemperatu-ren under natten, nattlig relativ dehydrering och sänkta kortisolnivåer.

Antoni van Leeuwenhoek (1632–1723), mikroskopets uppfinnare, undersökte giktknölar, tofi, och fann att dessa bestod av långa sylvassa föremål, som han liknade vid ”bitar från en hästsvans” klippta till längder motsvarande en sjättedels engelsk tum (Figur 4). Han tyckte att dessa spetsiga föremål mycket väl kunde förklara smärtan, men det förbryllade honom att den upphörde efter några veckor. Tofi försvann ju inte!

Figur 3. Akut DIP (distal interfalangealled)-ledsartrit till följd av utfällda uratkristaller.

Uratkristallerna är ansamlade och fullt synbara som en vit tandkrämslik-nande substans. I polarisationsmikroskop ser man att denna substans består av en tät matta av nålformade uratkristaller. Foto: Ido Leden.

Figur 2. Filtration, återresorption och sekretion av urat i njurarna. Från referens 5, återpublicerad med tillstånd från Studentlitteratur.

ÅterreceptionBlockeras av probenecid

SekretionBlockeras avtiazidersalicylsyraalkoholtillförsel

Tubulusdelen

Glomerulus-delen

Urat i blodet filtreras

I glomerulus filtreras merparten av urat i blodet ut i proximala tubuli där det mesta återresorberas, via specifika URAT-1-transportörer, för att sedan mer distalt aktivt återutsöndras i tubuli. Probenecid blockerar återresorptionen varigenom uratutsöndringen ökar och serumurat sjunker. Alkohol och vissa läke-medel blockerar sekretion varvid uratutsöndringen minskar och serumurat stiger.

Figur 4. Antoni van Leeuwenhoeks teckning av uratkristaller. (Leeuwenhoek 1684, se [1]).

”Vid alkoholintag minskar njurarnas utsöndring av urinsyra”



Engelsmannen Alfred B. Garrod (1819–1907), som ibland kallats den moderna reumatologins fader, visade 1848 att giktsjuka har förhöjda nivåer av urat i blod (hyperurikemi). Han konstruerade också ett semikvantitativt test (Garrods trådtest) för bestämning av uratnivåer i blod. Detta är ett av de första exemplen på tillämpad laboratoriemedicin. Vid testning blandas serum med ättiksyra och i denna lösning doppas en tunn ulltråd. Eventuell urinsyra utfälls inom ett till två dygn på tråden. Ju högre urathalt desto fler kristaller bildas.

Vid mikroskopi av material från tofi och giktdrabbade leder klarlade Garrod att utfällt material bestod av urinsyra. Han förutsade också att detta ämne var orsaken till de akuta ledinflammationerna. Det skulle dock dröja ytterligare drygt 100 år innan denna kunskap blev allmängods och allmänt accepterad. År 1961 visade amerikanerna David McCarty och Joseph Hollander att uratkristaller lätt kunde påvisas i ledexsudat från giktsjuka med hjälp av polarisa-tionsmikroskop. Både de och andra visade senare också ex-perimentellt att giktkristaller triggar ett flertal inflamma-tionskaskader. Idag vet vi att IL-1β-frisättning är en central mekanism i denna process, med smärta och inflammation som följd (7). I kroppens fagocyterande celler finns ett protein-

komplex, som fått namnet inflammasom. Detta har bety-delse för att upprätthålla kroppens immunologiska jämvikt. En del av inflammasomen utgörs av enzymet kaspas-1 som, via spjälkning av prosubstans, inducerar bildning av aktivt IL-1β, vilket är ett av kroppens mest potenta stimuli av in-flammation.

Referenser1. Leden I. Ledgångsreumatism och gikt – En historisk återblick. Syd-

svenska medicinhistoriska sällskapets årsskrift 1981;18:65–97.2. Choi HK. Gout. B. Epidemiology, pathology and pathogenesis.

I: Primer on the rheumatic diseases, 13th ed. (Klippel JH, Stone JH, Crofford LJ, White P, red.). New York: Springer, 2008:250–7.

3. Choi HK, Niu J, Neogi T, et al. Nocturnal risk of gout attacks. Arthritis Rheumatol 2015;67:555–62.

4. Edwards NL. Gout. A. Clinical features. I: Primer on the rheumatic diseases, 13th ed. (Klippel JH, Stone JH, Crofford LJ, White P, red.). New York: Springer, 2008:241–9.

5. Leden I. Kristallartriter. I: Reumatologi (Klareskog L, Saxne T, Enman Y, red.). Lund: Studentlitteratur, 2011:133–40.

6. Andersson HI, Leden I. Increased serum uric acid – a marker of non-gouty widespread pain? A study of female patients with inflammatory and non-inflammatory pain. Scand J Rheumatol 2006;35:261–7.

7. So A. Developments in the scientific and clinical understanding of gout. Arthritis Res Ther 2008;10:221–6.




Livsstil och förebyggande åtgärder vid giktGöran Lindahl

SammanfattningIndivider med hyperurikemi och gikt bör stimuleras att• minimera alkoholintag, särskilt intag av öl• långsamt minska vikten vid övervikt• regelbundet ägna sig åt fysisk aktivitet utan över-

driven muskelbelastning• iaktta viss återhållsamhet med intag av animaliskt

protein• undvika drycker sötade med fruktos och majssirap.

Patientens läkare bör• sträva efter att livslångt hålla patientens uratnivå i

plasma väl under 360 µmol/l• undvika att ordinera diuretika om övrig sjuklighet

tillåter, vid hypertoni kan losartan användas• vid hyperlipidemi överväga atorvastatin eller feno-

fibrat som förstahandsmedel• undvika behandling med lågdos acetylsalicylsyra

om indikationen inte är starkare än skälen att minska uratnivån.

InledningVid ställningstagande till primärprevention och eventuell sekundärprevention med uratsänkande åtgärder måste hyperurikemi klart särskiljas från gikt. Hyperurikemi innebär att individen har en uratnivå som överstiger det lokala laborato-riets övre referensvärde. Nuvarande referensvärden varierar lite för olika laboratorier, men är ofta omkring 230–475 µmol/l för män samt 155–390 µmol/l för kvinnor före menopaus och 190–470 µmol/l efter menopaus. Detta är således befolkningsstatistik utan hänsyn till de kemiska egenskaperna för urat i den levande organismen.

Gikt innebär artrit orsakad av utfällning av kristallint urat i leder eller i mjukvävnad, så kallade tofi. Giktdiagnosen är således inte definierad utifrån urinsyranivån i kroppsvätskorna.

När en vätska är mättad med ett löst salt har saltet nått sitt löslighetsmaximum och då finns förutsättningar för kristall-utfällning. Löslighetsmaximum för urat i kroppsvätska är ungefär 360 µmol/l, det vill säga klart under de övre refe-rensvärdena för urat i serum. Förutsättning för kristallutfäll-ning och därmed gikt finns alltså även med uratnivåer inom referensområdet. Det har visats att ungefär 40 % av alla fall med akut giktartrit har ”normalt” serumurat, det vill säga inom det lokala laboratoriets referensintervall. Förståelse för detta är av största vikt vid diagnostik och behandling av gikt.

Förebyggande behandling vid gikt syftar till att hålla urin-syranivån så låg att risken för kristallutfällning minimeras – det vill säga lägre än 360 µmol/l livslångt (1,2).

PrimärpreventionPrimärprevention innebär förebyggande åtgärder för att förhindra uppkomst av sjukdom innan symtom uppstår. På populationsnivå är strävan mot en normalviktig befolkning med måttligt protein- och alkoholintag de primärpreventiva åtgärder som står till buds.

På individnivå kan det vara aktuellt med primärprevention vid idiopatisk gikt då det finns en ärftlig defekt i urinsyrame-tabolismen. Idiopatisk gikt ska misstänkas om flera släktingar utan anmärkningsvärda livsstilsfaktorer eller urathöjande läkemedelsbehandling drabbas i unga år. De har då ofta någon enzymdefekt eller kromosomavvikelse, se exempel i Tabell I.

”Gikt innebär artrit orsakad av utfällning av uratkristaller i leder eller mjukvävnad”

Tabell I. Urval av defekter vid idiopatisk gikt.

Exempel på enzym- eller genförändring Kliniskt tillstånd

Variant av GLUT9-genen Ökad risk för dietär gikt bland maorier

Skadad gen på den korta armen av kromosom 16 Familjär juvenil hyperurikemisk nefropati

Nukleotidskifte i genen för hypoxantin-guanin-fosforibosyltrans-feras på den långa armen av kromosom 10

Lesch-Nyhans syndrom

Homozygoti av genen för metylentetrahydrofolatreduktas

Glukos-6-fosfatasbrist

Adenosin-deaminasbrist

Purin-nukleosid-fosforylasbrist



SekundärpreventionSekundärprevention kan ske med justering av livsstilsfaktorer och med farmakologisk behandling. Vad gäller de farmakolo-giska åtgärderna behandlas detta i bakgrundsdokumentet ”Behandling av återkommande giktbesvär och tofi” (sid. 51).

AlkoholDen viktigaste preventiva åtgärden är måttlighet eller avstå-ende från alkohol. Alkoholen spelar en roll vid utveckling av hyperurikemi genom att det vid metabolism av etylalkohol bildas laktat, vilket kompetitivt hämmar utsöndring av urat i distala tubuli. All alkohol oavsett typ har samma effekt (3), men öl har en negativ särställning genom att innehålla både alkohol och puriner, ett förstadium i urinsyrametabolismen.

Risken för att få gikt stiger långsamt linjärt med alkohol-intaget upp till ett dagligt bruk av ett drygt standardglas vin eller en burk starköl, vilket motsvarar ungefär 15 g absolut alkohol. Giktincidensen ökar drastiskt när det dagliga inta-get överstiger 2,5 standardglas vin eller motsvarande antal burkar starköl (3).

Giktpatienter bör alltså i preventivt syfte minimera sitt alkoholintag, särskilt sin ölkonsumtion.

Läkemedel att undvikaLågdos acetylsalicylsyraEtt flertal läkemedel hämmar njurens utsöndring av urat. Några av dessa har mycket stor användning i befolkningen, såsom lågdos acetylsalicylsyra (ASA) och diuretika, se Fak-taruta 1. Redan vid ASA-doser på 75 mg/dygn påverkas njurens förmåga att hantera urat hos äldre, främst hos dem som använder diuretika (4). Detta bör leda till eftertanke och nytta/risk-analys när ASA rutinmässigt ordineras som profylax vid olika kardiovaskulära tillstånd.

DiuretikaAnvändning av tiaziddiuretika och furosemid förhöjer uratnivån genom att försämra uratsekretionen i distala tu-buli. Det är visat att både hypertoni och hjärtsvikt i sig höjer uratnivån, vilket accentueras om diuretika väljs som behandling. Vid gikt hos individer med kardiovaskulär sjuk-

dom bör således pågående diuretikaterapi omvärderas och om möjligt bytas ut till annan läkemedelsbehandling som inte höjer uratnivån.

LitiumLitium påverkar uratutsöndringen i njuren negativt, men även den maniska fasen av bipolär sjukdom i sig tycks orsaka en förhöjd uratnivå (5).

Läkemedel hos transplanterade individerTransplanterade individer behandlade med ciklosporin löper ökad risk för hyperurikemi och gikt på grund av sub-stansens negativa påverkan på njurens uratsekretion i distala tubuli (6). I denna patientgrupp är många även ordinerade azatioprin vilket metaboliseras via 6-merkaptopurin till tiourinsyra, katalyserat av xantinoxidas. Eftersom allopuri-nol hämmar xantinoxidas finns risk för ackumulering av 6-merkaptopurin och därmed utveckling av benmärgs- depression. Allopurinol bör således ges med reducerad aza-tioprindos, eller azatioprin ersättas med annat immunosup-pressivt läkemedel. Giktprofylax med lågdos kolkicin är olämpligt hos transplanterade då risken för kolkicinmyopati förefaller ökad (7).

KostfaktorerEtt högt intag av kött- och fiskproteiner – men inte av mjölk-, ägg- och växtproteiner – ger ökad uratproduktion genom metabolism av purinerna adenin och guanin.

Mot denna bakgrund har det genom åren utvecklats en rad dietråd med födoämnen som bör undvikas av individer med gikt, se Faktaruta 2. Dessa råd hade stor betydelse innan läkemedel som sänker urat började användas. Jämfört med dessa substanser har dock dieten liten effekt (8), men kan fortfarande ha sin plats i terapiarsenalen när läkemedel inte tolereras eller av olika skäl inte kan användas i tillräck-ligt höga doser.

Drycker och sötsaker sötade med fruktos eller majssirap bör undvikas då det bidrar till hyperurikemi genom att öka ATP-katabolismen (9).

Efter några artiklar i dagspressen 2009 florerar uppgifter om att gikt skulle kunna behandlas med C-vitamin i höga doser. Studien som refereras visade att C-vitamin sänkte uratnivåerna hos friska försökspersoner. I en senare studie har det dock visats att C-vitamin inte sänker uratnivåerna hos personer med hyperurikemi, vare sig om de samtidigt använde allopurinol eller inte (10).

Faktaruta 1. Läkemedel som höjer uratnivån.

Acetylsalicylsyra i låga doser (< 2 g/dygn)TiaziddiuretikaFurosemidCiklosporinTakrolimusLitiumFenylbutazonEtambutolNikotinsyra

”Den viktigaste preventiva åtgärden är måttlighet eller avstående från alkohol”

Faktaruta 2. Tidigare dietråd vid hyperurikemi, födoämnen som skulle undvikas.

Stora köttmängderInälvsmatFisk och skaldjurBaljväxterSpenatGrovt bröd AlkoholÖl



ÖverviktStor kroppsmassa, vare sig det gäller stor muskelmassa eller fetma (11), leder till hyperurikemi. Ofta är det samma över-viktiga individer med det metabola syndromet som har flera oberoende riskfaktorer för gikt, såsom hyperlipidemi, hyper-toni, för högt alkoholintag och medicinering med lågdos ASA och diuretika. Vid BMI (body mass index) på 30 kg/m2 är den relativa risken att få gikt ungefär dubblerad jämfört med BMI under 25 kg/m2. Vid ännu högre kroppsvikt stiger den relativa risken snabbt. Vid BMI på 35 kg/m2 är risken cirka fyra gånger högre än hos normalviktiga.

Viktreduktion bör stimuleras för att reducera uratnivån. Viktreduktionen bör dock ske långsamt för att inte ge en ökad cellnedbrytning och därmed ökat antal artritepisoder.

Fysisk aktivitetKortvarig kraftig muskulär aktivitet höjer uratnivån, medan mer modest regelbunden aerob träning sänker nivån och ska uppmuntras (12). Dehydrering ska undvikas vid fysisk aktivitet.

Urathöjande komorbiditetSjukdomar med en ökad cellomsättning är associerade med gikt genom att den förhöjda cellnedbrytningen ökar belast-ningen med puriner som förstadium till urat. Vanligast bland dessa sjukdomar är psoriasis med kraftig plackbildning. Det har dock nyligen ifrågasatts om psoriasis per se är en obe-roende riskfaktor för hyperurikemi, eller om fyndet endast speglar att det metabola syndromet är vanligt vid psoriasis (13). Det är inte visat att intensiv behandling och därmed minskad plackbildning reducerar risken för nya giktattacker.

Ökad uratbildning på grund av vävnadssönderfall med frigjorda proteiner förekommer även vid stor kirurgi och vid cytostatikaterapi av tumörer. Cytostatikaterapi av solida tu-mörer förväntas således ge en kraftig ökning av uratni-vån – tumor lysis syndrome. Här är det indicerat att ge profy-laktisk uratsänkande behandling parallellt med behandling av neoplasmen.

Bör hyperurikemi utan gikt åtgärdas?Typindividen för hyperurikemi är en person som alla läkare träffar, det vill säga en individ med övervikt, hypertoni och ytterligare kardiovaskulär sjukdom som behandlas med något diuretikum samt lågdos acetylsalicylsyra och samtidigt har ett högt alkoholintag. Man bör då överväga om hyper-urikemin ska åtgärdas på annat sätt än att stimulera till långsam viktreduktion, minska alkoholintaget och om möj-ligt byta ordinerade läkemedel till alternativ som inte höjer uratnivån.

Tidigare var inställningen att asymtomatisk hyperurikemi inte behöver behandlas med hänvisning till att incidensen av gikt stiger påtagligt först vid uratnivåer över cirka 550 µmol/l, att njurfunktionen inte skulle påverkas av lång tids hyperurikemi (14) samt att risken för biverkningar av allopurinol inte är försumbar (15). Under senare år har det dock framkommit argument för att hyperurikemi utan gikt

ska åtgärdas med eller utan läkemedel, då hyperurikemi kan ses som markör med möjlig kausal påverkan vid interstitiell njursjukdom och kardiovaskulär sjukdom (16,17).

Renala synpunkterFlera studier har visat att urinsyranivån i serum är en obero-ende riskfaktor för framtida nedsatt njurfunktion (18,19), medan andra studier inte har kunnat bekräfta ett sådant samband (20). Allopurinol har en biverkningsfrekvens på cirka 11 %, varav de flesta biverkningarna är milda, men sam-manställning av terapeutiska vinster och risker med att sänka asymtomatisk hyperurikemi ger motsägelsefulla resultat, var-för det är för tidigt att utfärda några allmänna riktlinjer (21).

Kardiovaskulära synpunkterFlera studier har visat en association mellan hyperurikemi och högt blodtryck, där hög uratnivå är en oberoende risk-faktor för hypertoniutveckling, särskilt hos yngre. Det finns dock ännu inte tillräcklig evidens för att allmänt rekommen-dera uratsänkande terapi vid hypertoni utan gikt (22).

Ateroskleros med perifer kärlsjukdom, hjärtsvikt, liksom förekomsten av stroke, är förhöjd i populationer med de högsta uratnivåerna och bland personer med gikt är preva-lensen för hjärtinfarkt så hög som 14 %. Mekanismen är ännu inte helt klarlagd. Urat kan vara en riskmarkör, en delorsak vid kardiovaskulär sjukdom, eller bådadera (23).

En teoretisk modell är framtagen för att beräkna före-komsten av vaskulära händelser om man i en hypotetisk ko-hort med 50-åriga hyperurikemiska män skulle behandla alla med allopurinol, respektive bara dem med symtom. I modellen behövde man behandla 20 individer för att för-hindra en kardiovaskulär händelse (24). Effekten stöds av en prospektiv fall-kontrollstudie (25) där giktpatienter med uratsänkande terapi reducerade den kardiovaskulära morta-liteten med 71 % och all mortalitet sjönk med 50 %.

Terapeutiska studier är ännu så länge få och ger inte stöd för en allmän rekommendation att generellt sänka uratnivåerna vid kardiovaskulär sjukdom. Däremot kan hänsyn tas till höga uratnivåer vid val av läkemedel mot kardiovaskulär sjukdom.

Losartan kan vara ett alternativ till tiazider hos hyperto-nipatienter med hyperurikemi. Det är visat att angiotensin-II-antagonisten losartan till skillnad från tiazider och ACE-hämmaren enalapril har en mild urinsyrasänkande effekt (26). Spironolakton sänker den renala uratutsöndringen men hämmar samtidigt den endogena uratbildningen, var-för nettoeffekten blir att serumnivån inte påverkas (27).

En hög andel av individer med hyperurikemi och kardio-vaskulär sjukdom har farmakologisk behandling mot hyperli-pidemi. För dessa kan det vara en fördel att välja atorvastatin eller fenofibrat. Båda substanserna har en känd uratsänkande effekt vilket inte är fallet för simvastatin (28–30).

”Sjukdomar med en ökad cellomsättning är associerade med gikt”



Referenser1. Perez-Ruiz F, Lioté F. Lowering serum uric acid levels: what is the

optimal target for improving clinical outcomes in gout? Arthritis Rheum 2007;57:1324–38.

2. Khanna D, et al. 2012 American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout. Part 1: Systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia. Arthritis Care Res 2012;64:1431–46.

3. Neogi T, et al. Alcohol quantity and type on risk of recurrent gout attacks, an internet-based case-crossover study. Am J Med 2014;127:311–18.

4. Caspi D, et al. The effect of minidose aspirin on renal function and uric acid handling in elderly patients. Arthritis Rheum 2000;43:103–8.

5. Muti M, et al. Serum uric acid levels and different phases of illness in bipolar I patients treated with lithium. Psychiatry Res 2015;225:604–8.

6. Marcén R, et al. Impairment of tubular secretion of urate in renal transplant patients on cyclosporine. Nephron 1995;70:307–13.

7. Gruberg L, et al. Acute myopathy induced by colchicine in a cyclospo-rine treated heart transplant recipient: possible role of the multidrug resistance transporter. Transplant Proc 1999;31:2157–8.

8. Emmerson BT. The use of xanthine oxidase inhibitor, allopurinol, in the control of hyperuricaemia, gout and uric acid calculi. Aust Ann Med 1969;16:205–14.

9. Kedar E, Simkin PA. A perspective on diet and gout. Adv Chronic Kidney Dis 2012;19:392–7.

10. Stamp LK, et al. Clinically insignificant effect of supplemental vitamin C on serum urate in patients with gout: a pilot randomized controlled trial. Arthritis Rheum 2013;65:1636–42.

11. Chen JH, et al. Impact of obesity and hypertriglyceridemia on gout development with or without hyperuricemia: a prospective cohort study. Arthritis Care Res 2013;65:133–40.

12. Lamina S, Okoye G. Effects of aerobic exercise training on psychoso-cial status and serum uric acid in men with essential hypertension: a randomized controlled trial. Ann Med Health Sci Res 2012;2:161–8.

13. Lai YC, Yew YW. Psoriasis and uric acid: a population-based cross-sec-tional study. Clin Exp Dermatol. 2015 Dec 8. doi: 10.1111/ced.12781 [Epub ahead of print]

14. Berger L, Yü T-F. Renal function in gout. IV. An analysis of 524 gouty subjects including long-term follow-up studies. Am J Med 1975;59:605–13.

15. Hande KR, et al. Severe allopurinol toxicity. Am J Med 1984;76:47–56.

16. Sattui SE, et al. Comorbidities in patients with crystal diseases and hyperuricemia. Rheum Dis Clin N Am 2014;40:251–78.

17. Johnson RJ, et al. Reappraisal of the pathogenesis and consequences of hyperuricemia in hypertension, cardiovascular disease and renal disease. Am J Kidney Dis 1999;33:225–34.

18. Bose B, et al. Effects of uric acid-lowering therapy on renal outcomes: a systematic review and meta-analysis. Nephrol Dial Transplant 2014;29:406–13.

19. Wang H, et al. Effects of urate-lowering therapy in hyperuricemia on slowing the progression of renal function: a meta-analysis. J Ren Nutr 2013;23:389–96.

20. Nacak H, et al. Uric acid is not associated with decline in renal fun-ction or time to renal replacement therapy initiation in a referred co-hort of patients with Stage III, IV and V chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2015;30:2039–45.

21. Dousdampanis P, et al. Hyperuricemia and chronic kidney disease: an enigma yet to be solved. Ren Fail 2014;36:1351–9.

22. Gois PH, Souza ER. Pharmacotherapy for hyperuricemia in hyper-trensive patients. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(1):CD008652.

23. Wu AH, et al. Relation of serum uric acid to cardiovascular disease. Int J Cardiol. 2015 pii: S0167-5273(15)30343-0. doi: 10.1016/j.ij-card.2015.08.110. [Epub ahead of print]

24. Akkineni R, et al. Treatment of asymptomatic hyperuricemia and prevention of vascular disease: a decision analytic approach. J Rheu-matol 2014;41:739–48.

25. Jiunn-Horng C, et al. Effect of urate-lowering therapy on the risk of cardiovascular disease and all-cause mortality in patients with gout: a case-matched cohort study. J Rheumatol 2015;42:1694–701.

26. Lacourciere Y, et al. Long-term comparison of losartan and enalapril, alone and with a diuretic, on kidney function in hypertensive type 2 diabetics with early nephropathy. Kidney Int 2000;58:762–69.

27. Roos JC, et al. Changes in intrarenal uric acid handling during chro-nic spironolactone treatment in patients with essential hypertension. Nephron 1982;32:209–13.

28. Harvengt C, et al. Hypolipidemic and hypouricemic action of fenofi-brate in various types of hyperlipoproteinemias. Artery 1980;7:73–82.

29. De Rosa G, et al. Plasma uric acid concentrations are reduced by feno-fibrate: A systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Pharmacol Res 2015;102:63–70.

30. Milionis HJ, et al. Effect of statin treatment on uric acid homeostatis in patients with primary hyperlipidemia. Am Heart J 2004;148:635–40.




Klinisk bild och bilddiagnostik vid giktMeliha C. Kapetanovic, Mats Geijer

SammanfattningEn akut giktattack utlöses av utfällning av uratkristaller i eller kring en led. Typiskt börjar en giktartrit plötsligt, ofta nattetid, med en intensiv värk i stortåns grundled (podager, ”portvinstå”). Leden och vävnaden kring leden är röd, varm, svullen och kraftigt ömmande. Vanligen drabbas leder i de nedre extremiteterna. Upp-repade giktattacker kan komma i intervall om några veckor till månader och år. Hyperurikemi är den största riskfaktorn för gikt. Utfällning av uratkristaller leder så småningom till bildning av giktknutor (tofi) som är pa-tognomona för gikt. ”Gold standard” för giktdiagnos är identifiering av intracellulära, nålformade urinsyrakri-staller i ledvätska. När aspiration av ledvätska inte är möjlig kan diagnosen misstänkas på typiska kliniska symtom som podager, förekomst av tofi, snabbt svar på kolkicin eller karakteristiska fynd vid bilddiagnostik. Röntgenundersökning uppvisar ofta typiska föränd-ringar men dessa tar lång tid att utveckla. För tidig diagno-stik kan ultraljudsundersökning eller datortomografi med dubbelenergiteknik användas, och båda dessa metoder kan användas för terapikontroll och undersök-ning av regress av urinsyrautfällningar.

Klinisk bildAkut giktUtfällning av urinsyra i kristallin form i leder eller mjukdelar kring lederna utlöser en akut giktattack. Risken att detta sker ökar när urinsyranivåerna i blodet stiger över mättnads-punkten (1,2). En typisk giktartrit börjar plötsligt, ofta nattetid, med en intensiv vilovärk i stortåns grundled (poda-ger, ”portvinstå”). Leden och vävnaden kring leden är röd, varm, svullen och kraftigt ömmande. Smärtan förvärras påtagligt vid rörelse. Den kliniska bilden förklaras av en

kraftig inflammatorisk reaktion utlöst av uratkristaller (Figur 1) (2). Gikt kan drabba vilken synovial struktur i kroppen som helst, men är vanligast i de nedre extremite-terna där kroppstemperaturen är lägre. Vid en giktattack kan många leder engageras samtidigt (polyartikulär gikt). Hög feber och påverkat allmäntillstånd förekommer ibland. Patienter med akut gikt har oftast höga inflammatoriska parametrar. Högt CRP och leukocytos i kombination med plötsligt påkommen ilsken artrit misstänks ofta vara en sep-tisk artrit. Vid en typisk giktattack klingar ledinflammatio-nen av spontant inom 1–2 veckor. Upprepade giktattacker kan komma i intervall om några veckor till månader och år (1–3). I primärvården eller när ledpunktion inte är möjlig kan giktdiagnostiken underlättas genom användning av en så kallad giktkalkylator (4). Principen är att man poängsätter de symtom som patienten uppvisar och räknar ut summan av alla poäng. Sannolikheten för att patienten har gikt ökar med stigande poängtal.

Kronisk gikt med tofiKronisk gikt utvecklas efter i medeltal tio år och drabbar en mindre andel patienter (3,5–6). Höga uratnivåer i serum (hyperurikemi) är den största riskfaktorn. Utfällning av urinsyrakristaller leder till bildning av giktknutor, så kallade tofi, som är patognomona för gikt. Tofi kan bildas inuti leder, i närheten av leder; oftast på sträcksidor, samt i huden eller i subkutana vävnader. Klassiska lokaler är olekranonbursan, utmed ytterörats kant eller fingerpulpan (Figur 2–4), men tofi kan bildas i närheten av alla leder. Tofi är ofta oömma och mjuka i konsistensen. Om de spricker tömmer sig vitt, tandkrämsliknande innehåll. Sår uppstår lätt och kan vara svårläkta. Nivåerna av urinsyra i blodet är ofta förhöjda vid kronisk obehandlad gikt. Män har i allmänhet högre urinsy-ranivåer än kvinnor, och urinsyranivåerna i blodet stiger med åldern.

Återkommande akuta giktartriter, kroniska ledbesvär, tofi med återkommande sår i kombination med vanliga ko-morbiditeter och suboptimal behandling påverkar både funktion och livskvalité hos patienter med gikt (6–7).

”En giktattack börjar i typfallet plötsligt nattetid, med intensiv värk i stortåns grundled”

Figur 1. Akut giktartrit i stortåns grundled (podager).

Foto: James Heilman, MD (eget arbete) [CC BY-SA 3.0 (http://creativecom-mons.org/licenses/by-sa/3.0)], via Wikimedia Commons



Figur 2. Tofi i olekranonbursan vid kronisk gikt.

Foto: en:User:NJC123 (en:Image:Bursitis_Elbow_WC.JPG) [Public domain], via Wikimedia Commons.

Figur 3. Tofi i ytteröra och pekfingrets DIP led.

Foto: Herbert L. Fred, MD and Hendrik A. van Dijk (http://cnx.org/content/m14895/latest/), via Wikimedia Commons .

Figur 4. Tofi på insidan av tummen och pekfingret.

Foto: Meliha C. Kapetanovic.

Figur 5. Nålformade uratkristaller (polarisationsmikroskop).

Foto: Bobjgalindo (Eget arbete) [CC BY-SA 4.0-3.0-2.5-2.0-1.0 (http://creati-vecommons.org/licenses/by-sa/4.0-3.0-2.5-2.0-1.0)], via Wikimedia Commons

DiagnostikDe första klassifikationskriterierna för gikt kom 1963 och nyligen publicerades gemensamma kriterier av American College of Rheumatology (ACR) och European League Against Rheumatism (EULAR) (8). Klassifikationskrite- rierna är framtagna primärt för att förbättra epidemiologiska studier och för att kunna jämföra resultat från olika kliniska studier, men har använts som hjälp vid diagnostik av gikt. Förekomst av uratkristaller i ledvätska har länge betraktats som ”gold standard” för giktdiagnos. Om aspiration av vätska från den inflammerade leden eller bursan inte är möjlig kan diagnosen misstänkas på typiska kliniska symtom som podager, förekomst av tofi, snabbt svar på kolkicin eller karakteristiska fynd vid bilddiagnostik (3,8). En nyligen publicerad svensk studie visar att i endast 27 % av alla gikt-fall vid en reumatologisk klinik och i 2 % av fallen inom primärvården fastställdes diagnosen genom mikroskopisk analys av ledvätska (9).

Vid en typisk akut giktattack (podager) kan diagnosen misstänkas utifrån den kliniska bilden och förekomst av riskfaktorer. Förhöjt CRP och leukocytos är vanliga fynd och stödjer diagnosen. Förhöjda uratnivåer i blod ses ofta men akut giktartrit kan även förekomma vid normala urat-nivåer (7). Detta förklaras med att urat faller ut i vävnaden och att nivån i blodet då sjunker. Analys av urat i plasma i samband med en attack är därför av begränsat värde. Låga nivåer av urinsyra kan kvarstå i månader efter en attack (5).

Med hjälp av polarisationsmikroskop kan nålformade kristaller som har fagocyterats av makrofager identifieras intracellulärt, men de kan även ses extracellulärt (Figur 5). De går oftast lätt att urskilja från mer romboidformade py-rofosfatkristaller och andra kristaller. Totalt antal leukocyter i ledvätskan är förhöjt och ligger inte sällan på nivåer som annars ses vid septisk artrit (5–80 × 109/l) med hög andel (50–70 %) granulocyter (1–3,5,8).



De vanligaste differentialdiagnoserna vid gikt är• septisk artrit: ledvätskan är grumlig, vid mikroskopi ses

bakterier men vid ilsken artrit med högt inflammato-riskt pådrag och allmänna symtom behövs odling av ledvätska för att utesluta en septisk artrit

• lednära mjukdelsinfektioner, exempelvis erysipelas: or-sakar oftast inte rörelsesmärta och inte sällan finns det en hudskada, hudsår eller annan ingång för bakterier

• reaktiv artrit: ofta finns anamnes på genomgången tarm- eller urinvägsinfektion

• pyrofosfatartrit eller annan kristallartrit: utesluts genom undersökning av ledvätska och identifiering av romboid-formade kristaller eller andra typer av kristaller, alterna-tivt kan bilddiagnostik användas

• artrit vid sarkoidos: anamnes på hosta, förekomst av erythema nodosum samt eventuell röntgenundersökning av lungorna som uppvisar bilden av hiluslymfom

• artros: bilddiagnostik, exempelvis röntgen• palindromartrit• reumatoid artrit eller annan kronisk artrit, särskilt vid

polyartikulär, kronisk gikt: anamnes på plötsligt på-komna akuta artriter, avsaknad av reumatoid faktor (RF) och antikroppar mot citrullinerade peptider/pro-teiner (ACPA), bilddiagnostik.

BilddiagnostikBilddiagnostik vid gikt kan ske med hjälp av röntgendia-gnostik, datortomografi (CT), dubbel-energi-CT (DECT), magnetisk resonanstomografi (MRT) eller ultraljudsdia-gnostik (UL). Med dessa modaliteter kan man finna föränd-ringar som hör ihop med ledinflammation, ofta förändringar som är specifika, ibland till och med patognomona för gikt.

RöntgenundersökningRöntgenundersökningar har utförts under mer än 100 år för diagnostik av ledsjukdomar. Den första rapporten gavs av Huber redan 1896, och 1912 sammanställde Alban Köhler den dåvarande kunskapen med orden att ”det är osannolikt att det kommer att ske någon stor utveckling av röntgendia-gnostik av gikt under de närmaste åren” (10). I hans artikel beskrivs röntgenfynd vid gikt: de cirkulära välavgränsade destruktionerna, som ibland utgör tre fjärdedelar av en cirkel och som senare kom att kallas biljettklipp eller ”overhanging edge” (11), övriga leddestruktioner samt tofi med endast mycket svagt röntgentäta uratkristaller, som var svåra att ut-värdera med dåtidens röntgenteknik. Röntgenfynden är idag välkända och ofta typiska (12) (Figur 6), men kan ibland vara mera inkonklusiva. Även om röntgenfynden ofta är typiska är både destruktioner och tofi sena manifestationer av sjuk-domen (13) medan DECT, MRT och ultraljud kan påvisa fynd som diagnostiserar eller stödjer misstanken om gikt betydligt tidigare i sjukdomsförloppet.

Figur 6. Röntgenbild av fot med typiska giktförändringar.

Medialt om caput metatarsale 1 finns ett svagt röntgentätt tofus med uratut-fällningar. I caput metatarsale 1 finns typiska giktdestruktioner med biljett-klippsutseende. Bild: Mats Geijer.

Bild: Ylva Aurell, Röntgenkliniken, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Mölndal.

Figur 7. Ultraljudsbild med dubbelkonturtecken, där uratkristaller fällts ut på ytan av det hyalina ledbrosket och snöstormsliknande bild av uratkristaller i synovial-vätskan.



DatortomografiDatortomografi (CT) med konventionell teknik kan använ-das för att bättre framställa och detektera leddestruktionerna (14). Med CT ses också uratkristallerna som tätare vävnad med högre Hounsfield-värde (HU) på ungefär 160 HU. CT har under det senaste decenniet kommit att utvecklas med dubbelenergiteknik (DECT), där apparater med både ett (15) och två (16) röntgenrör kan användas. Principen är att krop-pen undersöks med två olika energier, oftast 80 och 140 kVp.

Vävnader med olika sammansättning attenuerar röntgen-strålningen olika vid de två energinivåerna och vävnaderna kan på så vis karaktäriseras bättre. Många olika använd-ningsområden finns redan och många tänkbara har före-slagits. För diagnostik av gikt kan man med denna metod enkelt skilja på förkalkningar och uratkristaller och man kan få såväl en tredimensionell bild av skelettet, där uratkristal-lerna har en färg och kalcium en annan (17) (se Figur 3 i behandlingsrekommendationen), som en volymsberäkning av uratkristallerna. Eftersom uratkristallerna har en mycket långsammare fluktuation än S-urat har detta uppenbara implikationer för både diagnostik (18) och behandlingsupp-följning (19) vid gikt.

I litteraturen har diskuterats hur många och vilka leder som är lämpligt att undersöka med DECT för diagnos och för uppföljning av gikt (20). Det är oklart om alla perifera leder bör undersökas (21), enbart symtomatiska leder (22–23) eller bara fötter (24). Något konsensusbeslut finns ännu inte och av hänsyn till kostnader, och delvis även strålbelastning, är det rimligt att antalet leder som under-söks är så få som möjligt (20). Stråldosen vid DECT av perifera leder för diagnostik av gikttofi har beräknats till 0,5 mSv per perifer led (16), det vill säga ungefär 2,5 mSv för undersökning av händer/handleder, armbågar, knän och fotleder/fötter. Detta är i samma storleksordning som den årliga dosen från naturlig bakgrundsstrålning.

MagnetkameraMagnetresonanstomografi (MRT) är utvärderat i betydligt färre studier än övriga modaliteter, troligen på grund av dess höga kostnad och begränsade tillgänglighet jämfört med övriga modaliteter. MRT-fynden vid gikt är annorlunda än vid till exempel reumatoid artrit (RA), där benmärgsödem förebådar usurer. Vid gikt ses benmärgsödem framför allt vid usurer och osteomyelit, medan rena giktdestruktioner har en annan tillkomstmekanism än destruktioner vid RA och normalt omges av lite eller inget benmärgsödem. Tofi har varierande utseende på MRT. Signalen på T1-viktade bilder (där signalen främst kommer från protoner i fett) brukar vara låg, medan signalen på T2-viktade eller andra vattenkäns-liga sekvenser (där signalen främst kommer från protoner i vatten) kan variera från låg till hög. Förmodligen påverkas sig-nalen av mängden förkalkningar och kristallutfällningar samt mängden inflammatorisk granulationsvävnad (19).

UltraljudUltraljudsfynden vid gikt är erosioner, synovit och utgjut-ning, som vid andra artritformer. Ultraljudsundersökning är betydligt känsligare än klinisk undersökning för bedöm-ning av utgjutning och de intraartikulära kringflytande

konglomeraten av giktkristaller har ett typiskt snöstorms-liknande utseende (25). En dubbelkontur, där en högekogen struktur skiljs från högekogent ben av en lågekogen zon har beskrivits som specifik för gikt (26) (Figur 7). Detta har uppfattats som uratkristaller som utfällts på ytan av hyalint brosk utanpå det subkondrala benet. Detta tecken hittades av ursprungsförfattarna hos 92 % av 23 patienter med urat-kristaller i aspirat (26) och har bekräftats i senare studier (27), men ett liknande utseende kan förekomma även vid pyrofosfatsynovit.

Ultraljudsundersökningar bör utföras med en högfre-kvenstransducer på 12 MHz eller högre och är då en bra metod för att utvärdera misstänkt gikt. Ultraljud saknar jo-niserande strålning och är betydligt billigare än MRT. För en van undersökare kan en ultraljudsundersökning av predi-lektionsstället i metatarsofalangealled 1 och eventuella yt-terligare symtomatiska leder utföras på ungefär en kvart (13). Ett begränsat protokoll som omfattar fyra leder (knäna och stortårnas grundleder) har föreslagits (28). Ultraljud hittade typiska förändringar hos 97 % av patienter med artrocentesverifierad gikt och minst en attack under de se-naste tre månaderna. Problemet med ultraljud är att det är operatörsberoende, har en lång inlärningskurva och har en begränsad reproducerbarhet vid uppföljning. Både ultraljud (29) och DECT (19) kan användas för terapikontroll och undersökning av regress av uratutfällningar.

Sammanfattningsvis är enskilda kliniska parametrar av relativt lågt diagnostiskt värde, med undantag för tofi och behandlingssvar på kolkicin (3). Uratkristaller undersökta med DECT och dubbelkontur vid UL har ett högt diagnos-tiskt värde (3). Dock har flertalet studier med DECT och UL utförts på kliniska patientmaterial med långvarig sjuk-dom och ytterligare studier är nödvändiga för att placera de nya undersökningsmetoderna på deras rätta plats i den dia-gnostiska arsenalen, framför allt beträffande tidig diagno-stik av gikt och för att klargöra deras roll i diagnostik och klassifikation av gikt (30–31).

Referenser1. Reuss-Borst MA Cardinal symptom acute monarthritis–The clinical

picture of gout. Der Klin. 2013; 42:472–476.2. Schlesinger N, Radvanski DC, Young TC, et al. Diagnosis and Treat-

ment of Acute Gout at a University Hospital Emergency Department. Open Rheumatol J. 2015;9:21–26.

3. Sivera F, Andrès M, Falzon L, et al. Diagnostic value of clinical, labo-ratory, and imaging findings in patients with a clinical suspicion of gout: a systematic literature review. J Rheumatol Suppl. 2014; 92:3–8.

4. Janssens HJ, Fransen J, van de Lisdonk EH, et al. A diagnostic rule for acute gouty arthritis in primary care without joint fluid analysis. Arch Intern Med. 2010;170:1120-6.

5. Leiszler M, Poddar S, Fletcher A. Clinical inquiry. Are serum uric acid levels always elevated in acute gout? J Fam Pract. 2011;60:618–20.

6. Cottrell E, Crabtree V, Edwards JJ, Roddy E. Improvement in the management of gout is vital and overdue: an audit from a UK primary care medical practice. BMC Fam Pract. 2013;14:170.

7. Chandratre P, Roddy E, Clarson L, et al. Health-related quality of life in gout: a systematic review. Rheumatology (Oxford). 2013; 52:2031–40.

8. Neogi T, Jansen TLTA, Dalbeth N, et al. 2015 Gout classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis. 2015; 74:1789–98.

9. Dehlin M, Stasinopoulou K, Jacobsson L. Validity of gout diagnosis in Swedish primary and secondary care - a validation study. BMC Musculoskelet Disord. 2015;16:149.

10. Köhler A. Typical alterations of the bone in gout. Arch Roentgen Ray. 1912;17:330–333.



11. Martel W. The overhanging margin of bone: a roentgenologic mani-festation of gout. Radiology. 1968; 91:755–6.

12. Watt I, Middlemiss H. The radiology of gout. Review article. Clin Radiol. 1975;26:27–36.

13. Girish G, Glazebrook KN, Jacobson JA. Advanced imaging in gout. AJR Am J Roentgenol. 2013;201:515–25.

14. Johnson PT, Fayad LM, Fishman EK. CT of the foot: selected inflamma-tory arthridites. J Comput Assist Tomogr. 2007;31:961–9.

15. Diekhoff T, Ziegeler K, Feist E, et al. First experience with sin-gle-source dual-energy computed tomography in six patients with acute arthralgia: a feasibility experiment using joint aspiration as a reference. Skeletal Radiol. 2015;44:1573–7.

16. Choi HK, Al-Arfaj AM, Eftekhari A, et al. Dual energy computed to-mography in tophaceous gout. Ann Rheum Dis. 2009; 68:1609–12.

17. Desai MA, Peterson JJ, Garner HW, et al. Clinical utility of dual- energy CT for evaluation of tophaceous gout. Radiographics. 2011; 31:1365–7.

18. Manger B. Dual-Energy-Computertomographie. Lasst sich mit dieser Methode die Diagnostik bei Arthritis urica verbessern? Z Rheumatol. 2013;72:400–1.

19. McQueen FM, Reeves Q, Dalbeth N. New insights into an old dis-ease: advanced imaging in the diagnosis and management of gout. Postgrad Med J. 2013;89:87–93.

20. Dalbeth N, Choi HK. Dual-energy computed tomography for gout diagnosis and management. Curr Rheumatol Rep. 2013;15:301.

21. Choi HK, Burns LC, Shojania K, et al. Dual energy CT in gout: a prospective validation study. Ann Rheum Dis. 2012;71:1466–71.

22. Glazebrook KN, Guimaraes LS, Murthy NS, et al. Identification of Intraarticular and Periarticular Uric Acid Crystals with Dual-Energy CT: Initial Evaluation. Radiology. 2011;261:516–24.

23. Manger B, Lell M, Wacker J, et al. Detection of periarticular urate deposits with dual energy CT in patients with acute gouty arthritis. Ann Rheum Dis. 2012;71:470–2.

24. Dalbeth N, Aati O, Gao A, et al. Assessment of tophus size: a compar-ison between physical measurement methods and dual-energy com-puted tomography scanning. J Clin Rheumatol. 2012;18:23–7.

25. Rettenbacher T, Ennemoser S, Weirich H, et al. Diagnostic imaging of gout: comparison of high-resolution US versus conventional X-ray. Eur Radiol. 2008;18:621–30.

26. Thiele RG, Schlesinger N. Diagnosis of gout by ultrasound. Rheuma-tology. 2007;46:1116–21.

27. Pineda C, Amezcua-Guerra LM, Solano C, et al. Joint and tendon subclinical involvement suggestive of gouty arthritis in asymptomatic hyperuricemia: an ultrasound controlled study. Arthritis Res Ther. 2011;13:R4.

28. Peiteado D, De Miguel E, Villalba A, et al. Value of a short four-joint ultrasound test for gout diagnosis: a pilot study. Clin Exp Rheumatol. 2012;30:830–7.

29. Ottaviani S, Gill G, Aubrun A, et al. Ultrasound in gout: A useful tool for following urate-lowering therapy. Jt Bone Spine. 2015;82:42–4.

30. Ogdie A, Taylor WJ, Weatherall M, et al. Imaging modalities for the classification of gout: systematic literature review and meta-analysis. Ann Rheum Dis. 2015;74:1868–74.

31. Zufferey P, Valcov R, Fabreguet I, et al. A prospective evaluation of ultrasound as a diagnostic tool in acute microcrystalline arthritis. Arthritis Res Ther. 2015;17:188.




Behandling av akut giktanfallLennart Jacobsson

Sammanfattning• Före behandling bör diagnosen säkerställas.• Akut giktartrit kan i första hand behandlas

med antingen icke-steroida antiinflammatori-ska läkemedel (NSAID), prednisolon eller kol-kicin tills symtomfrihet inträtt.

• Dessa behandlingar har ungefär likvärdig ef-fekt men skiljer sig vad gäller biverkningar var-för hänsyn bör tas till patientens ålder, komor-biditeter och till annan medicinering vid val av behandling.

• Om behandlingsalternativen ovan inte bedöms lämpliga kan man i första hand överväga att behandla med kortison intraartikulärt eller in-tramuskulärt.

• Interleukin 1-hämmare kan vara ett alternativ till ovanstående, men bör reserveras för patien-ter där andra behandlingsalternativ inte är möj-liga och sjukdomsaktiviteten är hög.

BakgrundDiagnostiska överväganden vid misstänkt giktanfallNär en patient söker med akut artrit bör man alltid överväga olika diagnosalternativ. De tre vanligaste icke-traumatiska orsakerna till akut ledinflammation är giktanfall och septisk respektive reaktiv artrit, även om man naturligtvis också bör överväga andra mer sällsynta diagnoser (se separat bak-grundsdokument om diagnostik). För att kunna skilja mellan dessa diagnosalternativ krävs ledpunktion med undersökning av ledvätskan, med avseende på grad av inflammation samt förekomst av bakterier eller kristaller (med hjälp av polarisa-tionsmikroskopi). Eftersom ledpunktion inte alltid är möjlig är man i praktiken ofta tvungen att förlita sig på att diagno-sen gikt är den mest sannolika, baserat på tidigare säkerställd giktdiagnos eller på klassisk klinisk bild.

Farmakologisk behandlingFör det akuta giktanfallet finns flera alternativa behand-lingar som alla är effektiva (se nedan). Faktorer som speciellt bör beaktas före val av behandling är bland annat patientens ålder, njurfunktion, annan komorbiditet samt övrig medici-nering.

Vid till exempel högre ålder eller sviktande njurfunktion av annan anledning, ibland subklinisk, kan behandling med exempelvis icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) och kolkicin vara mindre lämplig. Användning av NSAID kan då leda till bland annat försämrad njurfunktion, vätskeretention och utlösande av hjärtsvikt, förutom ökad blödningsbenägenhet från mag-tarmkanalen, och för kolki-cin bör man reducera dosen på grund av risk för toxicitet. Vid aktiv eller svår leversjukdom är också såväl NSAID- som kolkicin-preparat mindre lämpliga. Slutligen kan behand-ling med kortison tillfälligt leda till försämrat sockerläge hos diabetiker.

Läkemedelsinteraktioner att speciellt ta hänsyn till är inter-aktion mellan kolkicin och andra läkemedel som bryts ned via CYP3A4 eller använder samma transportprotein. Exem-pel på sådana läkemedel är ciklosporin, samt vissa makroli-der, antiarytmika, antimykotika och antivirala läkemedel.

Utfall att värdera vid behandling av akut giktVid en internationell genomgång baserad på befintlig litte-ratur samt med användande av fokusgrupper har det identi-fierats ett antal variabler som bör ingå i studier för utvärde-ring av behandling vid akut gikt (1). Utfallsvariabler som definierades med denna process var smärta, ömhet respek-tive ledsvullnad, mätt exempelvis flergradigt med Likert-skalor. Andra relevanta utvärderingsdimensioner är patien-tens globala skattning, funktion, hälsorelaterade livskvalitet samt biverkningar. Smärta och svullnad är i allmänhet det primära utfallsmåttet i utförda studier, men tyvärr föreligger ofta betydande skillnader i sättet att mäta och presentera resultaten, vilket försvårar indirekta jämförelser mellan de olika studierna och de använda läkemedelsgrupperna.

Förstahandsval vid behandling av akut giktFör översikt av förstahandsval vid läkemedelsbehandling av akut gikt, se Tabell I.

NSAID/COX-2-hämmareStudier av NSAID:s effekt vid akut gikt är sammanställda i en nyligen genomförd Cochrane-metaanalys (2). I denna identifierades endast en randomiserad klinisk prövning (RCT) där man jämfört NSAID gentemot placebo vid akut gikt. Denna studie visade att NSAID efter 24 timmar hade god effekt, vilken var signifikant bättre än den för placebo med avseende på smärta och svullnad. Det finns å andra sidan en mängd studier som jämfört effekten mellan olika NSAID samt mellan traditionella NSAID och COX-2-hämmare. Sammantaget kunde man i denna metaanalys inte finna skillnader i effekt vid akut gikt mellan traditionella NSAID och COX-2-hämmare vad gäller reduktion av smärta, svull-nad samt funktionsförbättring. Biverkningar var dock ovan-ligare bland dem som behandlats med COX-2-hämmare. Trots att behandlingstiderna i allmänhet var korta sågs en lägre frekvens behandlingsavbrott på grund av biverkningar vid behandling med COX-2-hämmare jämfört med tradi-tionella NSAID (3 % vs 8 %) (2).

”När en patient söker med akut artrit är giktanfall ett av de diagnosalternativ som bör övervägas”



Doserna av COX-2-hämmare och traditionella NSAID som användes i de flesta studier var de enligt FASS/produktresu-méerna rekommenderade, med en behandlingstid på 5–10 dagar (2), men behandling bör enligt klinisk erfarenhet pågå tills symtomen avklingat. Med tanke på de ofta uttalade in-flammationssymtomen är det rimligt att om möjligt ge den högst rekommenderade dosen enligt FASS/produktresumé.

Andra behandlingsalternativ än NSAID bör övervägas hos till exempel äldre och hos patienter med tecken på hjärt-svikt, njursjukdom, leversjukdom, vätskeretention och tidi-gare gastrointestinala blödningar.

GlukokortikoiderKortisonbehandling, peroralt eller intramuskulärt, är inte jämförd med placebo i någon RCT (3). I två studier har man däremot jämfört systemisk kortisonbehandling med NSAID (naproxen, indometacin, diklofenak) i konventionell dos, och i en tredje studie har man jämfört behandling med adrenokortikotropt hormon (ACTH) gentemot NSAID (indometacin). I de två studierna där man utvärderade per-oral kortisonbehandling (prednisolon 30 mg en gång per dygn i fem dagar) visade man en minst likvärdig effekt för kortison som för NSAID. Liknande resultat sågs också i studien där man jämförde intramuskulärt ACTH med NSAID. Generell kortisonbehandling hade sammantaget signifikant lägre förekomst av biverkningar, såväl lindriga som allvarliga, jämfört med behandling med NSAID. Bi-verkningarna i NSAID-gruppen utgjordes huvudsakligen av gastrointestinala blödningar (3).

Vad gäller alternativa administrationsvägar för kortison, såsom intramuskulära eller intraartikulära injektioner, finns inga randomiserade kontrollerade studier (4). Studier utan

placeboarm tyder dock på att såväl intraartikulära (5) som intramuskulära injektioner (3) har god effekt. Dessutom finns dokumenterad effekt av dessa behandlingssätt vid andra kroniska inflammatoriska ledsjukdomar som reuma-toid artrit och artros (6). Vid dessa sjukdomar utgör intraar-tikulära injektioner och ibland även intramuskulära injektio-ner (vid reumatoid artrit) av olika kortisonberedningar en del av den vardagliga behandlingstraditionen. Hos patienter där andra behandlingar bedöms mindre lämpliga ur främst biverkningssynpunkt kan därför detta vara behandlingsal-ternativ. En ytterligare fördel med detta behandlingsalterna-tiv är att man i samband med ledinjektion också kan aspirera ledexsudat för polarisationsmikroskopi och bekräftande av diagnosen.

Kort tids behandling med kortison har få biverkningar men kan leda till stegrade glukosnivåer vid diabetes och är inte lämpligt vid misstänkt pågående infektion.

KolkicinBehandling med kolkicin peroralt är utvärderad i två rando-miserade kontrollerade studier där man jämfört detta gent-emot placebo och i den ena dessutom jämfört hög dos (4,8 mg under sex timmar i delade doser) mot låg dos (1,8 mg under en timme i delade doser) av kolkicin (7). Uppfölj-ningstiden i studierna var 24–48 timmar. Både hög och låg dos visades ha en god och jämförbar effekt på smärtlindring vid akut gikt jämfört med placebo inom 24 timmar. Biverkningsfrekvensen, speciellt vad gäller gastrointestinala biverkningar, var dock signifikant högre vid behandling med högre dos av kolkicin. Vid behandling med lägre dos var biverkningsfrekvensen jämförbar med den för placebo.

Läkemedel Dosering Behandlingslängd Försiktighet/kontraindikation Kommentar

Behandlingsalternativ med god vetenskaplig dokumentation

NSAID Maximal dos enligt FASS

5–10 dagar Äldre, komorbiditeter (njure, kardiovaskulära, gastrointestinal blödning)

Jämfört med placebo i studier

Kortison Prednisolon 30 mg

5 dagar Okontrollerad diabetes eller infektion Jämfört med NSAID i studier

Kolkicin 0,5 mg × 3 5 dagar Nedsatt njurfunktion, leversjukdom, vissa läkemedel

Jämfört med placebo i studier

Kanakinumab 150 mg i.m. Engångsbehandling Pågående infektion Jämfört med kortison i.m. i studierHög kostnad

Behandlingsalternativ med svag vetenskaplig dokumentation

Metylprednisolon/triamcinolon intra-artikulärt

Enligt FASS Engångsbehandling Septisk artrit Inga kontrollerade studier

Metylprednisolon/triamcinolon i.m.

Enligt FASS Engångsbehandling Okontrollerad diabetes eller infektion Inga kontrollerade studier

Anakinra 100 mg s.c. dagligen

Tills symtomfrihet Okontrollerad infektion Ingen specifik dokumen-tation för gikt

i.m. = intramuskulärt, s.c.=subkutant

Tabell I. Behandlingsalternativ av akut giktartrit.



Den nu rekommenderade behandlingsregimen utgår från lågdosbehandling och innebär en startdos på 1 mg följt av 0,5 mg efter en timme, och efter 12 timmar en underhålls-behandling med 0,5 mg 1–3 gånger per dygn. Maximal total dos under en behandlingssekvens är 6 mg, varefter tre dagars behandlingsuppehåll rekommenderas.

Försiktighet med kolkicinbehandling bör iakttas bland annat vid njursjukdom (halvering av dos om estimerad glo-merulär filtrationshastighet [eGFR] < 50 ml/min/1,73m2 och kontraindikation vid eGFR < 10 ml/min/1,73m2) och signifikant leversjukdom (se produktresumé). På grund av smalt terapeutiskt fönster ska kolkicin inte ges samtidigt som läkemedel som konkurrerar om samma transportpro-tein (ciklosporin, verapamil, kinidin) eller samma nedbryt-ningsväg via CYP3A4 (exempelvis vissa makrolider, antimy-kotika och antivirala läkemedel) (5).

Det finns inga kontrollerade studier som jämför kolkicin med NSAID eller systemisk kortisonbehandling.

Andrahandsval vid behandling av akut giktFör översikt av andrahandsval vid läkemedelsbehandling av akut gikt, se Tabell I.

Interleukin 1-hämmareDet finns två registrerade läkemedel inom denna grupp i Sverige, anakinra och kanakinumab, varav endast kanakinu-mab är godkänt för indikationen giktartrit. Kanakinumab är enligt produktresumén indicerat för symtomatisk be-handling av vuxna patienter med frekventa attacker av giktartrit (minst tre attacker under de senaste tolv måna-derna) hos vilka NSAID och kolkicin är kontraindicerade, inte tolereras, eller inte ger adekvat respons och hos vilka upprepade kurer med kortikosteroider inte är lämpliga. Detta godkännande grundar sig på att man i tre studier jämfört effekt och biverkningar av 150 mg kanakinumab gentemot 40 mg triamcinolon, där båda preparaten gavs som engångsinjektion intramuskulärt. I en metaanalys (8) förelåg inga signifikanta skillnader mellan de två behand-lingarna även om effekten tenderade att vara bättre och biverkningarna mindre frekventa vid behandling med kanakinumab. Kanakinumab är för närvarande inte inkluderat i högkostnadsskyddet (hösten 2015).

I klinisk praxis används ofta istället interleukin 1-α/β-hämmaren anakinra av kostnadsskäl. Denna behandling saknar dock indikationen giktartrit och det finns inga publi-cerade RCT som stöder effekt vid denna diagnos. Anakinra har som godkända indikationer reumatoid artrit och en del sällsynta periodiska febersyndrom. Baserat på den korta halveringstiden är den godkända dosen vid till exempel reumatoid artrit 100 mg subkutant en gång dagligen.

ÖvrigtHur hantera uratsänkande läkemedel?Uratsänkande behandling (ULT) (vanligen allopurinol) ska inte sättas ut i samband med giktanfall. Om patienten inte står på sådan behandling ska det tas ställning till om sådan är indicerad. Det finns inga hinder att starta ULT-behand-ling i samband med ett akut giktanfall, i motsats till vad som

tidigare hävdats (10). Parallellt med insättande av ULT bör man dock ge antiinflammatorisk behandling (NSAID, kor-tison i låg dos eller kolkicin i låg dos) under 3–6 månader. Detta görs för att minimera risken för anfall framprovoce-rade av den insatta ULT-behandlingen.

Tidigt recidivTidigt recidiv av akuta giktsymtom beror ofta på för kort behandling av den akuta attacken. Återinsätt tidigare be-handling och överväg att förlänga behandlingsperioden. Vad gäller kolkicin kan kuren upprepas efter tre dagars tera-piuppehåll. Vid primär terapisvikt (mer än 5–7 dagars sym-tom) överväg annan diagnos eller läkemedel med annan verkningsmekanism eller kombinationsbehandling.

”Tidigt recidiv av akuta giktsymtom beror ofta på för kort behandling av den akuta attacken”Behandling av barn samt vid graviditet och amningSjukdomen är extremt sällsynt hos barn och det finns inga specifika studier av behandling i dessa åldersgrupper. Ur praktisk synpunkt torde dock behandling med NSAID eller systemisk kortisonbehandling under kort tid, med dosjuste-ring efter kroppsvikt, vara rimliga alternativ.

Sjukdomen är även sällsynt hos kvinnor i menstruerande ålder och det förligger inte heller specifika studier för denna grupp. Behandling med hänsynstagande till den försiktig-het som rekommenderas i produktresumén rekommenderas.

Referenser1. Singh JA, Taylor WJ, Dalbeth N, et al. OMERACT endorsement of

measures of outcome for studies of acute gout. J Rheumatol. 2014;41(3):569–73.

2. van Durme CM, Wechalekar MD, Buchbinder R, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for acute gout. Cochrane Database Syst Rev. 2014;9:CD010120.

3. Wechalekar MD, Vinik O, Moi JH, et al. The efficacy and safety of treatments for acute gout: results from a series of systematic literature reviews including Cochrane reviews on intraarticular glucocorticoids, colchicine, nonsteroidal antiinflammatory drugs, and interleukin-1 inhibitors. J Rheumatol Suppl. 2014;92:15–25.

4. Wechalekar MD, Vinik O, Schlesinger N, et al. Intra-articular glucocor-ticoids for acute gout. Cochrane Database Syst Rev. 2013;4:CD009920.

5. Khanna D, Khanna PP, Fitzgerald JD, et al. American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 2: therapy and antiinflammatory prophylaxis of acute gouty arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64:1447–61.

6. Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar – stöd för styrning och ledning. 2012. https://www.socialstyrelsen.se/publikationer2012/2012-5-1.

7. van Echteld I, Wechalekar MD, Schlesinger N, et al. Colchicine for acute gout. Cochrane Database Syst Rev. 2014;8:CD006190.

8. Sivera F, Wechalekar MD, Andrés M, et al. Interleukin-1 inhibitors for acute gout. Cochrane Database Syst Rev. 2014;9:CD009993.

9. Zhang W, Doherty M, Bardin T, et al. EULAR evidence based recom-mendations for gout. Part II: Management. Report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2006;65:1312–24.

10. Taylor TH, Mecchella JN, Larson RJ, et al. Initiation of allopurinol at first medical contact for acute attacks of gout: A randomized clinical trial. Am J Med. 2012;125:1126–34.



När ska uratsänkande behandling startas?Uratsänkande behandling rekommenderas vid giktdiagnos då något av följande föreligger: ålder under 40 år, urat över 480 µmol/l, upprepade attacker, komorbiditeter (njursvikt, hypertoni, ischemisk hjärtsjukdom, hjärtsvikt), tofös gikt, förekomst av uratnjursten, röntgenpåvisade erosioner och multipelt ledengagemang. I övriga fall rekommenderas åt-gärder mot livsstilsfaktorer. Detta är i samstämmighet med de rekommendationer EULAR (the European League Against Rheumatism) presenterat vid EULAR 2014 (1,2) men som ännu inte är publicerade (hösten 2015). För en sammanfattning av detta resonemang se Figur 1. Det finns inte tillräckligt med evidens för att uttala sig om vilken uratsänkande behandling som är mest kostnadseffektiv eller i vilken ordning de olika preparaten ska prövas (3). För en sammanfattning av var de olika uratsänkande läkemedlen utövar sin effekt i urinsyrametabolismen se Figur 2. Patien-ten bör göras delaktig i sin giktsjukdom och dess behand-ling, något som i högsta grad också gäller den förebyggande behandlingen.

TofiTofi är nodulära förändringar som innehåller ansamlingar av monosodiumurat. Förekomst av tofi är vanligt hos indivi-der med obehandlad eller underbehandlad gikt. Vanliga lo-kalisationer för tofi, som kan påvisas genom sedvanlig fysi-kalisk undersökning, är olekranonbursan, akillessenan, vid metatarsofalangealled (MTP) I, ytterörat och fingerpulpan. Tofi kan bli infekterade och vara smärtsamma och resultera i

försämrad funktion. Komplikationer kan också uppstå om tofi är lokaliserade på mer ovanliga ställen såsom hjärtklaf-far, karpaltunnel, larynx och i kotpelaren (4). I en Cochrane-rapport från 2014 studerades om behandling mot gikt på-verkade tofi. Randomiserade kontrollerade prövningar (RCT) och kontrollerade kliniska prövningar (CCT) eftersöktes (4). Endast en sexmånaders RCT kunde identifieras där peglotikas jämfördes med placebo. Aktiv behandling resulterade i att minst ett tofi försvann hos fler patienter jämfört med i placebogruppen (5). I litteraturen finns även öppna studier samt fallrapporter. Patienter som inkluderats i ett par fas III-prövningar som jämförde febuxostat med allopurinol (6,7) fortsatte att följas i en öppen studie, fEbu- Xostat/allopurinol Comparative Extension Long-term study (EXCEL), i upp till 40 månader. Långvarig minskning av serumurat < 357 µmol/l resulterade i att tofistatus förbätt-rades (8). I en prospektiv observationell studie jämfördes reduktion i storlek av tofi vid behandling med allopurinol, bensbromaron och kombination av båda preparaten. Re-duktionstakten av tofi var högst i kombinationsbehand-lingsgruppen (9).

Med hjälp av bild- och funktionsdiagnostiska metoder såsom ultraljud och dual-energy datortomografi (CT) har det visats att deponering av uratkristaller är mer omfattande än vad klinisk fysikalisk undersökning identifierar. På grund av att ”mikrotofi” nu kan visualiseras väcks frågan om vid vilken tidpunkt uratsänkande behandling bör initieras (10).

Målsättning med behandlingenMålsättning med behandlingen är att erhålla en bestående minskning av urinsyranivån i serum till < 360 µmol/l för att motverka utfällning av nya uratkristaller och för att redu-cera befintliga ansamlingar av kristaller (1). Hos patienter med svårare sjukdom och omfattande uratbörda såsom påvisande av tofi vid fysikalisk undersökning kan målnivån för urinsyra i serum reduceras till < 300 µmol/l för att kunna uppnå bättre sjukdomskontroll (11,12). Det råder ingen konsensus om vilken urinsyranivå i serum som är den mer långsiktigt optimala eftersom långvarig mycket låg se-rumnivå av urinsyra tycks kunna öka risken för neurodege-nerativa sjukdomar (10).

AllopurinolXantinoxidashämmaren allopurinol är i svensk klinisk praxis förstahandsval vid profylaktisk behandling av gikt. Den ini-tiala dosen allopurinol bör vara låg, 100 mg, för att minska frekvens av akuta attacker och överkänslighetsreaktioner (13). Dosen av allopurinol ska sedan ökas med 100 mg per

Behandling av återkommande giktbesvär och tofiMats Dehlin, Helena Forsblad d’Elia

SammanfattningPatienten med gikt bör göras delaktig i sin sjukdom och dess behandling.

Farmakologisk uratsänkande behandling rekom-menderas vid giktdiagnos då något av följande förelig-ger: ålder under 40 år, urat över 480 µmol/l, upprepade attacker, komorbiditeter (njursvikt, hypertoni, ische-misk hjärtsjukdom, hjärtsvikt), tofös gikt, förekomst av uratnjursten, röntgenpåvisade erosioner och multipelt ledengagemang.

Allopurinol är förstahandspreparat vid uratsänkande behandling.

Behandlingsmål är att minska uratnivån i serum till < 360 µmol/l. Vid svårare sjukdom och omfattande uratbörda kan målnivån för urat i serum reduceras till < 300 µmol/l.

I samband med insättning av uratsänkande terapi bör profylax mot giktanfall ges med akutbehandling såsom cyklooxygenas (COX)-hämmare eller kolkicin. Vid in-tolerans mot dessa kan kortison ges.

Uratsänkande behandling ska inte avslutas vid recidi-verande giktattacker men kan då behöva kompletteras med akutbehandling enligt ovan.

”Patienten bör göras delaktig i sin giktsjukdom och dess behandling”



3–4 veckor tills målvärde på serumurat uppnåtts. Maxdos för allopurinol anges till 900 mg per dag i FASS/produktre-sumé (14).

Traditionellt har initiering av behandling med allopurinol rekommenderats efter att den akuta giktattacken har klingat av, men det saknas evidens för detta. Behandling med allopurinol kan möjligen inledas i det akuta skedet förutsatt att det finns tillräcklig symtomlindrande akutbehandling (11,15,16). Före-byggande behandling ska inte avslutas vid recidiverande attacker, dock kan den behöva kompletteras med kontinuer-lig behandling med COX-hämmare, kolkicin eller kortison över längre tid (15).

Allopurinol bryts ned till oxypurinol vilket utsöndras via urin, varför njurfunktion ska beaktas vid dosering. Normal dosering kan ges vid GFR > 20 ml/minut (14). Vid uttalad njurfunktionsnedsättning rekommenderas en startdos på 1,5 mg allopurinol per enhet estimerad glomerulär filtra-tionshastighet (eGFR) (mg/ml/minut) (13). I enstaka stu-dier har upptitrering av allopurinol till doser högre än de rekommenderade hos individer med njurfunktionsnedsätt-ning visat sig fungera (17,18). I ACR:s (the American College of Rheumatology) rekommendationer från 2012 rekommen-deras, om indicerat av serumuratnivåer, doser över 300 mg per dag även hos individer med uttalad njurfunktionsned-sättning förutsatt monitorering av blod- och leverstatus (11).

Den allvarligaste biverkan av allopurinol är hypersensiti-vitetsreaktion som består av olika hud- och systemreaktioner, med Stevens-Johnsons syndrom som den allvarligaste for-men med en hög mortalitet. Följande riskfaktorer har identi-

fierats i en systematisk översikt av alla publicerade fall från 1950–2012: samtidig diuretikaanvändning, njurfunktions-nedsättning och HLA-B*5801-allelen som främst förekom-mer i asiatisk population. Vidare noterades att 90 % av de 802 fallen med hypersensitivitetsreaktion hade startat behandling med allopurinol inom 60 dagar och någon koppling till storlek av allopurinol-dos kunde inte påvisas (19).

Allopurinol ska inte kombineras med azatioprin eller mer-kaptopurin på grund av risken för benmärgspåverkan. Om det inte kan undvikas måste dosen av azatioprin/merkaptopurin minskas. Det har förekommit enstaka rapporter om ökad ef-fekt av warfarin och andra antikoagulantia av kumarintyp vid samtidig administrering med allopurinol (14).

FebuxostatFebuxostat är en icke-purinselektiv hämmare av xantinoxidas som godkändes av den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA 2008. Tillgängligheten för detta läkemedel är osäker i Sverige men det kan på särskild begäran anskaffas av apotek. Läkemedlet är godkänt till vuxna för behandling av kronisk hyperurikemi då uratutfällning redan har skett och för före-byggande och behandling av tumörlyssyndrom. Den rekom-

Figur 1. Flödesschema över behandling av kronisk gikt.

Gikt (minst en attack)

Lätt förhöjt uratvärde

Något av följande:• Tofi• Uratsten

Minst ett av följande:• < 40 år• Urat > 480 µmol/l• ≥ 1 attack• Skelettpåverkan• Multipelt ledengagemang• Komorbiditeter

• icke-farmakologiska åtgärder*

• Uratsänkande läkemedel• Icke-farmakologiska

åtgärder*

• Uratsänkande läkemedel• Icke-farmakologiska

åtgärder*

Urat < 360 µmol/l Urat < 360 µmol/l Urat < 300 µmol/l

Svårighetsgrad

Behandling

Mål

*Effekten av icke-farmakologiska åtgärder utvärderas förslagsvis efter 3–6 månader, inför ställningstagande till uratsänkande läkemedel.

”Tofi är vanliga hos individer med obehandlad eller underbehandlad gikt”



menderade dosen är 80 mg dagligen som kan ökas till 120 mg dagligen om inte urinsyranivån i serum minskat till < 357 µmol/l efter 2–4 veckor. Profylax mot giktanfall med COX-hämmare eller kolkicin rekommenderas i minst sex månader efter insättning av febuxostat. Om en giktattack uppstår under behandling med febuxostat bör läkemedlet inte sättas ut, men vid den primära insättningen bör den akuta giktattacken ha klingat av. Febuxostat rekommenderas inte till patienter som behandlas med merkaptopurin/azatio-prin. Om kombinationen inte kan undvikas tillrådes dos-minskning av merkaptopurin/azatioprin för att undvika hematologisk biverkan. Behandling med febuxostat rekom-menderas inte heller till patienter med ischemisk hjärtsjuk-dom eller kronisk hjärtinsufficiens då det i fas III-studier rapporterats en högre incidens, men inte signifikant högre, av kardiovaskulära händelser jämfört med allopurinol (6,7). En studie pågår där den kardiovaskulära säkerheten mellan allopurinol och febuxostat jämförs, the Febuxostat versus Allopurinol Streamlined Trial (FAST) (20). Effekt och sä-kerhet har inte heller utvärderats fullständigt hos patienter med kreatininclearence < 30 ml/minut. I sällsynta fall har överkänslighetsreaktioner mot febuxostat inträffat inklusive Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys och anafylaktisk reaktion. Halveringstiden för febuxostat ligger på 5–8 timmar och preparatet elimineras via lever och njurar.

I en Cochrane-rapport från 2012 som inkluderade RCT, CCT och öppna prövningar (OLT) jämfördes behandling

med febuxostat hos patienter med gikt med kontrollgrupp eller placebo under minst tre månader. Fyra RCT och två OLT inkluderas i sammanställningen (21). Patienter med febuxostat 80 mg eller 120 mg hade 1,8 respektive 2,2 gånger högre sannolikhet att uppnå serumuratnivå < 357 µmol/l jämfört med allopurinol 300 mg. Vid jämfö-relse mellan antalet giktskov under 24–52 veckor vid be-handling med febuxostat eller allopurinol uppvisades inte signifikant skillnad förutom för febuxostat 240 mg där det var mer frekvent. Risken för någon biverkning var lägre för febuxostat jämfört med allopurinol (relativ risk [RR] 0,93; 95 % konfidensintervall [KI] 0,87–0,99). Allopurinol-dosen i de inkluderade studierna översteg inte 300 mg/dag. Efter tre års uppföljning sågs inga signifikanta skillnader i effekt eller biverkningar mellan febuxostat 80 och 120 mg och allopurinol-grupperna. I en systematisk översikt och meta-analys av säkerhet och effekt av febuxostat jämfört med allopurinol vid kronisk gikt från 2013 drogs likartade konklusioner som i Cochrane-rapporten (22). Det saknas jämförande studier mellan högre doser av allopurinol, > 300 mg/dag, och febuxostat (1). Patienter som inklude-rats i ett par fas III-prövningar (6,7) fortsatte att följas i en öppen studie i upp till 40 månader. Långvarig minskning av serumurat < 357 µmol/l resulterade i att giktskov i det när-maste försvann och att tofistatus förbättrades (8).

I ACR guidelines från 2012 rekommenderas xantin- oxidashämmarna allopurinol eller febuxostat som första-

Figur 2. Urinsyrametabolisering, var olika preparat kommer in.

Ökad cellomsättning:

cancer

Skaldjur, kött, öl, fruktos

Purin-omsättning

Xantin

Urinsyra

Xantin- oxidashämmare

Urikas

Löslig urinsyra, I överflöd

Inflammation

Urokosuriska läkemedel och föda

Alkohol, diuretika, gener

Anti-inflammatoriska läkemedel

Extern tillgång Intern tillgång

+

++

–

–+

–

> 420 µmol/l

Njur-avsöndring

Urikosuri

Gastrointestinal avsöndring Allantoin

Urat-deposition, tofi



handsval vid behandling av kronisk gikt (11) medan brittiska National Institute for Health and Care Excellence (NICE), som också väger in kostnadsaspekter, i första hand rekom-menderar allopurinol bland xantinoxidashämmarna. Febuxo- stat rekommenderas i andra hand vid biverkningar av allo-purinol, vid kontraindikation eller otillräcklig effekt av allopurinol (23).

ProbenecidProbenecid verkar genom att hämma reabsorptionen av urinsyra i njurtubuli varvid utsöndringen av urinsyra på-skyndas. Härigenom sänks urinsyrahalten i blodet. Probene-cid tillhör således gruppen urikosuriska läkemedel. Läke-medlet är registrerat för behandling av kronisk giktartrit och för att förlänga doseringsintervallet för och få högre serum-koncentration av penicilliner. Det första godkännandet för probenecid var 1954.

Rekommenderad dosering enligt FASS/produktresumé är 0,5 tablett à 500 mg två gånger dagligen första veckan och därefter 1 tablett två gånger dagligen, vilket är den normala underhållsdosen. Dosen kan höjas till 1 tablett fyra gånger dagligen om inte nedsatt njurfunktion föreligger. Läkemed-let är enligt FASS/produktresumé kontraindicerat vid ”svåra njurskador” och bör/ska inte ges vid njurstenssjukdom. För att motverka utfällning av urinsyra i urinvägarna kan urinen också alkaliseras och diuresen hållas hög. Efter insättning på probenecid bör profylax mot giktanfall ges med COX-hämmare eller kolkicin.

Probenecid interagerar med en del läkemedel, såsom me-totrexat vars tubulära sekretion hämmas. Halveringstiden för COX-hämmare och paracetamol förlängs. En studie på friska försökspersoner visade 50 % högre plasmakoncentra-tion av naproxen vid samtidig behandling med probenecid (24). Probenecid ökar också plasmakoncentrationen av det antivirala läkemedlet zidovudin varför dosen av zidovudin bör halveras vid samtidig behandling.

I en Cochrane-rapport om urikosurisk behandling av kronisk gikt från 2014 som inkluderade RCT och CCT, identifierades fem studier varav en mindre CCT (37 delta-gare) där effekten av probenecid och allopurinol jämfördes. Incidensen av nya giktattacker studerades under 18–20 månaders behandling. Ingen signifikant skillnad noterades mellan grupperna vad gäller incidensen av akuta attacker, som var 53 % i probenecid-gruppen och 55 % i allopurinol-gruppen (25). I en öppen okontrollerad studie av 51 patienter med allopurinol (200–300 mg/dag) rapporterades att tillägg av probenecid till patienter hos vilka serumurat inte reducerats tillräckligt ytterligare minskade nivån av serumurat (26).

I EULAR:s rekommendationer från 2006 för behandling av gikt anges probenecid som ett alternativ till allopurinol till patienter med normal njurfunktion utan njurstenspro-blematik (27). I ACR:s guidelines från 2012 rekommenderas

probenecid som ett möjligt förstahandsval vid kontraindika-tion eller biverkan av minst en xantinoxidashämmare, såvida kreatininclearence ligger > 50 ml/minut. Om inte tillräcklig urinsyrasänkning uppnås vid behandling med en xantinoxi-dashämmare rekommenderades också tillägg av urikosuriskt läkemedel såsom probenecid (11).

Kolkicin som profylax vid uratsänkande behandlingTillägg av kolkicin som profylax har visat sig minska frekvens av akuta giktattacker i samband med uppstart av uratsän-kande behandling hos individer med gikt (15). Anfallsprofy-laxen bör ges under längre tid, upp till sex månader (15). Rekommenderad dos är 500 µg två gånger dagligen. Dos-reduktion är nödvändigt vid nedsatt njur- och leverfunktion, men ålder i sig har inte visats påverka farmakokinetiken hos kolkicin (28).

Övriga läkemedelPeglotikasPeglotikas är godkänt för behandling av svår, handikappande kronisk tofös gikt där behandlingsmålet inte uppnåtts med xantinoxidashämmare i adekvata doser eller då xantin- oxidashämmare inte kunnat användas. Läkemedlet tillhan-dahålls för närvarande inte i Sverige (mars 2016). Peglotikas innehåller enzymet urikas som bryter ner urat till allantoin som elimeras via njurarna och effektivt sänker serumurat (5). Infusionsrelaterade biverkningar inklusive anafylaktiska reak-tioner förekommer.

BensbromaronBensbromaron är ett urikosurikum (3) men finns inte för närvarande i något godkänt läkemedel i Sverige (mars 2016).

SulfinpyrazonSulfinpyrazon är ett urikosurikum (3) men finns inte för närvarande i något godkänt läkemedel i Sverige (mars 2016).

LesinuradLesinurad ökar utsöndringen av urinsyra genom att selektivt hämma URAT1, en transportör i njurens proximala tubuli. Läkemedlet godkändes i början av 2016 men tillhandahålls för närvarande inte i Sverige (mars 2016). Indikationen är tilläggsterapi till xantinoxidashämmare (29,30).

Referenser1. Richette P, Pascual E, Doherty M, et al. Updated eular evidence-based

recommendations for the diagnosis of gout. Ann Rheum Dis. 2014 (suppl):SAT0532.

2. Richette P, Doherty M, Pascual E, et al. Updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout. Ann Rheum Dis. 2014 (suppl):SAT0531.

3. Kydd AS, Seth R, Buchbinder R, et al. Urate-lowering therapy for the management of gout: a summary of 2 Cochrane reviews. J Rheumatol Suppl. 2014;92:33–41.

4. Sriranganathan MK, Vinik O, Falzon L, et al. Interventions for tophi in gout: a Cochrane systematic literature review. J Rheumatol Suppl. 2014;92:63–9.

”Probenecid interagerar med en del läkemedel, såsom metotrexat”



5. Sundy JS, Baraf HS, Yood RA, et al. Efficacy and tolerability of peglo-ticase for the treatment of chronic gout in patients refractory to con-ventional treatment: two randomized controlled trials. JAMA. 2011;306(7):711–20.

6. Becker MA, Schumacher HR Jr., Wortmann RL, et al. Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout. N Engl J Med. 2005;353(23):2450–61.

7. Schumacher HR Jr., Becker MA, Wortmann RL, et al. Effects of febuxostat versus allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia and gout: a 28-week, phase III, ran-domized, double-blind, parallel-group trial. Arthritis Rheum. 2008;59(11):1540–8.

8. Becker MA, Schumacher HR, MacDonald PA, et al. Clinical efficacy and safety of successful longterm urate lowering with febuxostat or allopurinol in subjects with gout. J Rheumatol. 2009;36(6):1273–82.

9. Perez-Ruiz F, Calabozo M, Pijoan JI, et al. Effect of urate-lowering therapy on the velocity of size reduction of tophi in chronic gout. Arthritis Rheum. 2002;47(4):356–60.

10. Rees F, Hui M, Doherty M. Optimizing current treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2014;10(5):271–83.

11. Khanna D, Fitzgerald JD, Khanna PP, et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 1: systema-tic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64(10):1431–46.

12. Jordan KM, Cameron JS, Snaith M, et al. British Society for Rheu-matology and British Health Professionals in Rheumatology guideline for the management of gout. Rheumatology (Oxford). 2007;46(8):1372–4.

13. Stamp LK, Taylor WJ, Jones PB, et al. Starting dose is a risk factor for allopurinol hypersensitivity syndrome: a proposed safe starting dose of allopurinol. Arthritis Rheum. 2012;64(8):2529–36.

14. FASS. Produktresumé allopurinol. 2015. www.fass.se.15. Seth R, Kydd AS, Falzon L, et al. Preventing attacks of acute gout

when introducing urate-lowering therapy: a systematic literature re-view. J Rheumatol Suppl. 2014;92:42–7.

16. Taylor TH, Mecchella JN, Larson RJ, et al. Initiation of allopurinol at first medical contact for acute attacks of gout: a randomized clinical trial. Am J Med. 2012;125(11):1126–34. e7.

17. Stamp LK, O’Donnell JL, Zhang M, et al. Using allopurinol above the dose based on creatinine clearance is effective and safe in patients with chronic gout, including those with renal impairment. Arthritis Rheum. 2011;63(2):412–21.

18. Vazquez-Mellado J, Morales EM, Pacheco-Tena C, et al. Relation between adverse events associated with allopurinol and renal function in patients with gout. Ann Rheum Dis. 2001;60(10):981–3.

19. Ramasamy SN, Korb-Wells CS, Kannangara DR, et al. Allopurinol hypersensitivity: a systematic review of all published cases, 1950-2012. Drug Saf. 2013;36(10):953–80.

20. MacDonald TM, Ford I, Nuki G, et al. Protocol of the Febuxostat versus Allopurinol Streamlined Trial (FAST): a large prospective, randomised, open, blinded endpoint study comparing the cardiovas-cular safety of allopurinol and febuxostat in the management of symptomatic hyperuricaemia. BMJ open. 2014;4(7):e005354.

21. Tayar JH, Lopez-Olivo MA, Suarez-Almazor ME. Febuxostat for treating chronic gout. Cochrane Database Syst Rev. 2012;11:CD008653.

22. Faruque LI, Ehteshami-Afshar A, Wiebe N, et al. A systematic review and meta-analysis on the safety and efficacy of febuxostat versus allo-purinol in chronic gout. Semin Arthritis Rheum. 2013;43(3):367–75.

23. The National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Febuxostat for the management of hyperuricaemia in people with gout. NICE technology appraisal guidance [TA164]. Published date: December 2008. http://www.nice.org.uk/guidance/TA164

24. Runkel R, Mroszczak E, Chaplin M, et al. Naproxen-probenecid inter-action. Clin Pharmacol Ther. 1978;24(6):706–13.

25. Kydd AS, Seth R, Buchbinder R, et al. Uricosuric medications for chronic gout. Cochrane Database Syst Rev. 2014;11:CD010457.

26. Reinders MK, van Roon EN, Houtman PM, et al. Biochemical effecti-veness of allopurinol and allopurinol-probenecid in previously benzbro-marone-treated gout patients. Clin Rheumatol. 2007;26(9):1459–65.

27. Zhang W, Doherty M, Bardin T, et al. EULAR evidence based re-commendations for gout. Part II: Management. Report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2006;65(10):1312–24.

28. Wason S, Faulkner RD, Davis MW. Are dosing adjustments required for colchicine in the elderly compared with younger patients? Adv Ther. 2012;29(6):551–61.

29. Dalbeth N, Jones G, Terkeltaub R, et al. Efficacy and safety in patients with tophaceous gout receiveing lesinurad and febuxostat combination therapy: interim analysis of an extension study. Abstract ACR 2015.

30. Perez-Ruiz F, Sundy JS, Miner JN, et al. RDEA594-203 Study Group. Lesinurad in combination with allopurinol: results of a phase 2, randomised, double-blind study in patients with gout with an in-adequate response to allopurinol. Ann Rheum Dis. 2016 Jan 7. pii: annrheumdis-2015-207919. doi: 10.1136/annrheumdis-2015- 207919. [Epub ahead of print]


läkemedelsbehandling av gikt - bakgrundsdokument

Documents