lmu no mgica ˘ ˛ (þ!.$3 c ,< ,!) '!*û(3ø,; ø( ) d) ,; (ø ......tcr t-cell receptor td...

สพน.024

หลกวทยาภมคมกนlmmunological Concepts


กาญจนา อสวรรณทม

หนงสอเลมนมสาระสำคญเกยวกบบทบาทหนาท ลกษณะของเซลล

ท ทำงานรวมกน ในระบบภมค มกน กลไกการทำงานของเซลลในรางกาย

ท ประกอบดวยระบบภม ค มก นโดยกำเน ดและภม ค มก นแบบจำเพาะ

ซงตอบสนองและปองกนสงแปลกปลอมทเขามาทำลายรางกายและปองกน

การเกดโรค โดยมเนอหาครอบคลมถงลกษณะและโครงสรางของแอนตเจน

แอนตบอด การสรางโมโนโคลนาลแอนตบอด การกระตนภมคมกน นอกจากน

ย งกลาวถงโรคท เก ยวของ กบระบบภมค มกนของรางกาย เช น มะเรง

ภมตานทานเน อเย อตวเอง ภาวะภมไวเกน ภมค มกนตอจลชพ-----------

ดงน น จงเหมาะสมสำหรบนสต นกศกษา อาจารย และผ ท สนใจ

ทบทวนความรเกยวกบระบบภมคมกนของรางกาย ผอานสามารถนำความร

ทไดจากการศกษาไปประยกตใชตอไป-------------------------------------------

ISBN 978-616-426-025-2

ตวอยาง

Naresuan University Publishing Housewww.nupress.grad.nu.ac.th



ตวอยาง

ขอมลทางบรรณานกรมของสานกหอสมดแหงชาต National Library of Thailand Cataloging in Publication Data กาญจนา อสวรรณทม.

หลกวทยาภมคมกน = lmmunological concepts.-- พษณโลก: สานกพมพมหาวทยาลยนเรศวร, 2560. 192 หนา. 1. วทยาภมคมกน. I. ชอเรอง.

616.079 ISBN (e-Book) 978-616-426-025-2 สพน. 024 หลกวทยาภมคมกน กาญจนา อสวรรณทม

สงวนลขสทธโดยสานกพมพมหาวทยาลยนเรศวร มกราคม พ.ศ. 2560 ราคา 380 บาท การผลตและการลอกเลยนหนงสอเลมนไมวารปแบบใดทงสน ตองไดรบอนญาตเปนลายลกษณอกษรจากสานกพมพมหาวทยาลยนเรศวร ผจดพมพ สานกพมพมหาวทยาลยนเรศวร มวางจาหนายท 1. บรษท ซเอดยเคชน จากด (มหาชน) อาคารทซไอเอฟ ทาวเวอร ชน 19 เลขท 1858/87-90 ถนนบางนา-ตราด

แขวงบางนา เขตบางนา กรงเทพฯ 10260 เบอรโทรศพท 0-2739-8000 2. บรษท อมรนทร บค เซนเตอร จากด 108 หม 2 ถนนบางกรวย-จงถนอม ตาบลมหาสวสด อาเภอบางกรวย

นนทบร 11130 โทร. 0-2423-9998, 02-423-9999 กด 4 3. ศนยหนงสอแหงจฬาลงกรณมหาวทยาลย อาคารวทยกตต ชน 14 ซอยจฬาลงกรณ 64 ถนนพญาไท แขวงวงใหม

เขตปทมวน กรงเทพฯ 10330 โทร. 0-2218-9884-7 กองบรรณาธการ กองบรรณาธการจดทาเอกสารสงพมพทางวชาการของสานกพมพมหาวทยาลยนเรศวร ออกแบบปก สรญา แสงเยนพนธ ตว

อยาง

ขอมลทางบรรณานกรมของสานกหอสมดแหงชาต National Library of Thailand Cataloging in Publication Data กาญจนา อสวรรณทม.

หลกวทยาภมคมกน = lmmunological concepts.-- พษณโลก: สานกพมพมหาวทยาลยนเรศวร, 2559. 192 หนา. 1. วทยาภมคมกน. I. ชอเรอง.

616.079 ISBN 978-616-426-009-2 สพน. 024 หลกวทยาภมคมกน กาญจนา อสวรรณทม

สงวนลขสทธโดยสานกพมพมหาวทยาลยนเรศวร พมพครงท 1 ธนวาคม พ.ศ. 2559 จานวนพมพ 500 เลม ราคา 380 บาท การผลตและการลอกเลยนหนงสอเลมนไมวารปแบบใดทงสน ตองไดรบอนญาตเปนลายลกษณอกษรจากสานกพมพมหาวทยาลยนเรศวร ผจดพมพ สานกพมพมหาวทยาลยนเรศวร มวางจาหนายท 1. ศนยหนงสอแหงจฬาลงกรณมหาวทยาลย อาคารวทยกตต ชน 14 ซอยจฬาลงกรณ 64 ถนนพญาไท แขวงวงใหม

เขตปทมวน กรงเทพฯ 10330 สาขา ศาลาพระเกยว กรงเทพฯ โทร. 0-2218-7000-3

สยามสแควร กรงเทพฯ โทร. 0-2218-9881, 0-2255-4433 มหาวทยาลยนเรศวร จงหวดพษณโลก โทร. 0-5526-0162-5 มหาวทยาลยเทคโนโลยสรนาร จงหวดนครราชสมา โทร. 044-216131-2 มหาวทยาลยบรพา จงหวดชลบร โทร. 0-3839-4855-9 โรงเรยนนายรอยพระจลจอมเกลา (รร.จปร.) จงหวดนครนายก โทร. 037-393-023, 037-393-036 จตรสจามจร กรงเทพฯ โทร. 0-2160-5301 รตนาธเบศร จงหวดนนทบร โทร. 0-2950-5408-9 มหาวทยาลยพะเยา โทร. 0-5446-6799, 0-5446-6800 มหาวทยาลยเทคโนโลยราชมงคลอสาน โทร. 044-922662-3 สาขายอยคณะครศาสตรจฬาฯ โทร. 0-2218-3979

2. ศนยหนงสอมหาวทยาลยเกษตรศาสตร อาคารวทยบรการ มหาวทยาลยเกษตรศาสตร 50 ถนนงามวงศวาน แขวงลาดยาว เขตจตจกร กรงเทพฯ 10900 โทร. 0-2579-0113

3. ศนยหนงสอมหาวทยาลยธรรมศาสตร อาคารอเนกประสงค ชน 1 มหาวทยาลยธรรมศาสตร ถนนพระจนทร แขวงพระบรมมหาราชวง เขตพระนคร กรงเทพฯ 10200 โทร. 0-2613-3899, 0-2623-6493 สาขา ศนยหนงสอมหาวทยาลยเชยงใหม จงหวดเชยงใหม โทร. 0-5394-4990-1

ศนยหนงสอมหาวทยาลยสงขลานครนทร จงหวดสงขลา โทร. 0-7428-2980, 0-74282981 4. ศนยหนงสอมหาวทยาลยขอนแกน 123 หม 16 ถนนมตรภาพ ตาบลในเมอง อาเภอเมอง จงหวดขอนแกน 40000

โทร. 0-4320-2842 5. พ.บ.ฟอร บคส (ปทมธาน) จากด 54/3 ตาบลบานกระแชง ถนนศลปาชพ-บางไทร อาเภอเมอง จงหวดปทมธาน 12000

โทร. 0-2977-9600-4 6. บรษท เจนเนอรล บคส เซอรวส จากด 99/89 ถนนรชดาภเษก แขวงลาดยาว เขตจตจกร กรงเทพมหานคร 10900

โทร. 0-2938-0793 กองบรรณาธการ กองบรรณาธการจดทาเอกสารสงพมพทางวชาการของสานกพมพมหาวทยาลยนเรศวร ออกแบบปก สรญา แสงเยนพนธ พมพท รตนสวรรณการพมพ 3 30-31 ถนนพญาลไท อาเภอเมอง จงหวดพษณโลก 65000 โทร. 0-5525-8101

คานา

หนงสอหลกวทยาภมคมกน (Immunology Concepts) ผเขยนไดรวบรวมมาจาก

ประสบการณการเรยนการสอน และการศกษาคนควาจากตารา และวารสารทงภาษาไทย

และองกฤษ มวตถประสงคเพอใชประกอบการเรยนการสอนเกยวกบระบบภมคมกนของรางกาย

สาหรบนสตนกศกษาสาขาวชาเทคนคการแพทย นกเทคนคการแพทย และสาขาวชาทเกยวของ

โดยมใจความสาคญกลาวถงหนาท ลกษณะของเซลลททางานรวมกนในระบบภมคมกน หลกของ

วทยาภ มคมกนทควรเขาใจ อธบายกลไกการทางานของเซลล ในรางกายทประกอบดวย

ระบบภ มคม กนโดยกาเนด และภ มคม กนแบบจาเพาะ ในการตอบสนอง และปองกน

สงแปลกปลอมทเขามาทาลายรางกาย และปองกนการเกดโรค นอกจากนยงกลาวถงโรคทเกดจาก

ภมคมกน หากมขอเสนอแนะ แกไข ผ เขยนยนดเปนอยางยงท จะนาคาแนะนาไปพฒนา

และปรบปรงใหหนงสอเลมนมคณภาพมากยงขน


คำ�นำ�

หนงสอหลกวทยาภมคมกน (lmmunologicalConcepts)ผเขยนไดรวบรวมมาจาก

ตวอยาง

กตตกรรมประกาศ

ผเขยนขอขอบคณภาควชาเทคนคการแพทย คณะสหเวชศาสตร มหาวทยาลยนเรศวร

ทเปนแหลงศกษาคนควาขอมล และถายทอดวชาความรแกนสต กราบขอบพระคณ คร อาจารย

ทสอนใหความรมาโดยตลอด โดยเฉพาะอยางย ง ศาสตราจารย ดร.วนเพญ ชยคาภา

อาจารยผสอน ทปรกษา และแรงบนดาลใจในการเขยนหนงสอหลกวทยาภมคมกนเลมน

กราบขอบพระคณบดามารดา และขอบคณครอบครวทใหการสนบสนนตลอดมาทจะลมไมได

และมความสาคญทสดคอ ขอบคณนสตท เปนเปาหมายหลกของการสอนหนงสอ ซงสะทอน

การสอน และตชม ใหขอมลเสนอแนะเนอหาทตองการศกษา จงทาใหผเขยนไดแนวคดในการ

เขยนหนงสอเลมน ขอบคณเพอนคณาจารยสาหรบกาลงใจ และคาแนะนาทมคณคา


กตตกรรมประกาศ

ตวอยาง

TCR T-cell Receptor

TD T-dependent

TFH Follicular Helper T-cell

TGF Transforming Growth Factor

TH1 T Helper 1 Cell

TH17 T Helper 17 Cell

TH2 T Helper 2 Cell

TI T-independent

TK Thymidine Kinase

TLR Toll-like Receptor

TNF Tumor Necrosis Factor

TReg Regulatory T-cell

TSA Tumor-specific Antigen

TSH Thyroid Stimulating Hormone

TSHR Thyroid Stimulating Hormone Receptor

α Alpha

β Beta

γ Gamma

δ Delta

ε Epsilon

ζ Zeta

θ Theta

κ Kappa

λ Lamda

μ Mu

สารบญ

บทท 1 บทนำ�สวทย�ภมคมกน 1 ความหมายของวทยาภมคมกน 2

สวนประกอบของระบบภมคมกน 2

บทบาทและหนาทของระบบภมคมกน 4

ความแตกตางของระบบภมคมกนโดยกำาเนดและภมคมกนแบบจำาเพาะ 6

คำาถามทายบทเรยน 9

บทท 2 ภมคมกนโดยกำ�เนด 11 ความหมายของภมคมกนโดยกำาเนด 12

กลไกการตอบสนองทางภมคมกนโดยกำาเนด 13

เซลลและหนาทในภมคมกนโดยกำาเนด 17


ตวอยาง

บทท 3 แอนตเจน และแอนตบอด 25 แอนตเจน 26

แอนตบอด 29

โครงสรางของแอนตบอด 30

Heavy (H) Chain 31

Light (L) Chain 31

Variable (V) Region Domain 31

ชนดของแอนตบอด 32


บทท 4 ระบบคอมพลเมนท 37 ความหมายของคอมพลเมนท 38

Classical Pathway 39

AlternativePathway 40

Mannose-bindingLectinPathway 40

Complement Receptor 42

การควบคมการทำางานของคอมพลเมนท 43


บทท 5 ไซโตไคน 47 ความหมายของไซโตไคน 48

ชนดและหนาทของไซโตไคน 49

Cytokine Receptor 53


บทท 6 ภมคมกนแบบจำ�เพ�ะ 57 ความหมายของภมคมกนแบบจำาเพาะ 58

ขนตอนการเกดการตอบสนองทางภมคมกนแบบจำาเพาะ 58

Humoral Immune Response 59

กลไกการเกดการตอบสนองแบบHIR 60

Cell-mediated Immune Response 63

กลไกการกระตนTcell 64

การกระตนCD4+Tcell 65

การกระตนCD8+Tcell 67


ตวอยาง

บทท 7 ก�รควบคมก�รตอบสนอง และก�รไมตอบสนองของภมคมกน 71 ความหมายของการควบคมการตอบสนองและการไมตอบสนอบ

ของภมคมกน 72

Central Tolerance 72

Central T cell Tolerance 73

Central B cell Tolerance 75

Peripheral Tolerance 75

Peripheral T cell Tolerance 75

Peripheral B cell Tolerance 77


บทท 8 ภ�วะภมไวเกน 81

ความหมายของภาวะภมไวเกน 82

ชนดของภาวะภมไวเกน 82

TypeIHypersensitivity 82

การวนจฉยทางหองปฏบตการ 85

TypeIIHypersensitivity 86

ตวอยางโรคในกลมtypeIIhypersensitivity 88

TypeIIIHypersensitivity 88

Type IV Hypersensitivity 91


บทท 9 โรคภมต�นท�นเนอเยอตวเอง 97

ความหมายของภมตานทานเนอเยอตวเอง 98

กลไกการเกดโรคภมตานเนอเยอตวเอง 100

ปฏกรยาทางภมคมกนทเกดในโรคภมตานทานเนอเยอตวเอง 102

กลมของโรคภมตานทานเนอเยอตวเอง 105

AutoimmuneAnemia 105

โรคภมตานทานตอมไทรอยด 109

โรคภมตานทานตอไตและปอด 111

โรคเบาหวานชนดพงอนซลน 111

โรคmyastheniagravis 111

โรคลปส 112

ตวอยาง

โรคขออกเสบรมาตอยด 115

การวนจฉยทางหองปฏบตการ 116

การรกษาโรคautoimmune 117


บทท 10 ภมต�นท�นมะเรง 125 ความหมายของมะเรง 126

สาเหตการเกดมะเรง 126

แอนตเจนของมะเรง 127

กลไกการตอบสนองทางภมคมกนตอเซลลมะเรง 128

การหลบหลกภมคมกนของเซลลมะเรง 132

Immunotherapy 133

การตรวจวนจฉยทางหองปฏบตการดวยการตรวจtumormarker 135


บทท 11 ก�รสร�งโมโนโคลน�ลแอนตบอด 139 ความหมายของโมโนโคลนาลแอนตบอด 140

HybridomaTechnique 140

การฉดกระตนหนทดลองดวยแอนตเจน 140

การเชอมตอเซลล 141

ววฒนาการของแอนตบอด 144

ประโยชนและการนำาโมโนโคลนาลแอนตบอดไปใช 144


บทท 12 ก�รกระตนภมคมกน 147 ความหมายของการกระตนภมคมกน 148

Active Immunization 149

กลไกการสรางภมคมกนแบบactiveimmunization 149

ชนดของวคซนแบบactiveimmunization 150

PassiveImmunization 150

การกระตนเพอใหเกดการสรางภมคมกนในสตวทดลอง 151

Adjuvants 151

Route of Immunization 152


ตวอยาง

บทท 13 ภมคมกนตอจลชพ 155 ภมคมกนตอจลชพ 156

ภมคมกนตอแบคทเรย 156

ภมคมกนตอเชอรา 158

ภมคมกนตอเชอไวรส 159

ภมคมกนตอปรสต 161


ดชน 163

ตวอยาง

(Introduction to Immunology)

บทนำ�สวทยาภมคมกนบทท

11

บทท 1

บทนาสวทยาภมคมกน


วตถประสงค

1. เพอใหผอานเขาใจความหมายของวทยาภมคมกน

2. เพอใหผอานไดรจกเซลล และอวยวะในรางกายทเกยวของกบระบบภมคมกน

3. เพอใหผอานเขาใจบทบาทหนาท และชนดของภมคมกนของรางกาย

หวขอ

1. ความหมายของวทยาภมคมกน

2. สวนประกอบของระบบภมคมกน

3. บทบาท และหนาทของระบบภมคมกน

4. ชนดของระบบภมคมกน

5. ความแตกตางของระบบภมคมกนโดยกาเนด และภมคมกนแบบจาเพาะ

6. ประโยชนของภมคมกน


หวขอ ตวอยาง


บทนำ�สวทยาภมคมกนบทท

1

2

3

Human Blood Leukocytes

ปรมาณทพบใน

กระแสเลอด

ลกษณะของ

นวเคลยสอาย หนาท เซลลเปาหมาย

Neutrophil รอยละ

40 – 75 หลายกอน

6 ชวโมง –

หลายวน

· กาจดเซลล

เปาหมายดวย

กระบวนการ

ฟาโกไซโตซส

· เชอแบคทเรย

· เชอรา

Lymphocyteรอยละ

20 – 40

ตดสเขม

เยองจาก

ศนยกลาง

หลายสปดาห –

หลายป

· ตอบสนองทาง

ภมคมกนแบบ

จาเพาะ

· ทาลายเซลล

เปาหมาย

· เชอแบคทเรย

ภายในเซลล

· เซลลทตดเชอ

ไวรส

· เซลลมะเรง

Monocyte รอยละ

2 – 6 รปไต

หลายชวโมง –

หลายวน

· เปลยนแปลง

เปนแมคโคร

ฟาจ และ

เซลลเดนดร

ตรก

· หลากหลาย

Eosinophil รอยละ

1 – 6 รปเกอกมา

8 – 12 วน

(4 – 5 ชวโมง

ในกระแสเลอด)



· หลงเอนไซม

· หลงไซโตไคน

· เชอปรสต

· เนอเยอทเกด

การแพ

Basophil นอยกวา

รอยละ 1 2 หรอ 3 กอน

ไมแนนอน

(หลายชวโมง –

หลายวน)



· หลงฮสตามน

เอนไซม และ

ไซโตไคน

· เนอเยอทเกด

การแพ

Macrophage ไมแนนอน หลากหลายหลายเดอน –

หลายป

· กาจดเซลล

เปาหมายดวย

กระบวนการ

ฟาโกไซโตซส

· นาเสนอ

แอนตเจน

· หลากหลาย

รปท 1.1 ลกษณะ และหนาทของเซลลเมดเลอดขาวในระบบภมคมกนของรางกาย

2

ความหมายของวทยาภมคมกน

ภมคมกน (Immunity) คอ กระบวนการปองกนรางกายจากสงแปลกปลอมหรอแอนตเจน

ทเขามาสมผสหรอเขามาในรางกาย เชน เชอโรคชนดตาง ๆ ไดแก แบคทเรย ไวรส เชอรา ปรสต โดยเปน

การทางานรวมกนของเซลล และอวยวะในรางกายซงมบทบาทหนาทแตกตางกน

วทยาภมคมกน (Immunology) คอ วชาทศกษาเกยวกบระบบภมคมกนของรางกาย และ

การตอบสนองทางภมคมกน

สวนประกอบของระบบภมคมกน

รางกายมกระบวนการตอบสนองทางภมคมกนตอสงแปลกปลอมทเขามา โดยเปนกระบวนการ

ทางานรวมกนของเซลล และอวยวะตาง ๆ เพอกาจดสงแปลกปลอม และเซลลทตายแลว เพอคมครอง

ใหรางกายปลอดภยจากการคกคามของเชอโรค ทงนการตอบสนองทางภมคมกนขนกบหลายปจจย

เชน พนธกรรม อาย สงแวดลอม โครงสรางทางสรระของรางกาย เชอจลชพประจาถน (normal flora)

เซลล และอวยวะ ทเปนสวนประกอบสาคญในระบบภมคมกนซงทางานรวมกนเพอตอบสนอง

ตอเชอโรค และสงแปลกปลอมทเขามาในรางกาย ไดแก เซลลตนกาเนดซงทาหนาทสรางเซลลตาง ๆ

ในรางกายรวมทงสรางเมดเลอดทมความสาคญในระบบภมคมกนของรางกาย เชน ลมโฟไซต (lymphocyte)

นวโทรฟล (neutrophil) โมโนไซต (monocyte) แมคโครฟาจ (macrophage) เมดเลอดขาวแตละชนด

ทพบในรางกายมหนาท และปรมาณทแตกตางกนซงมบทบาทสาคญในระบบภมคมกนของรางกาย

(รปท 1.1) อวยวะทสาคญไดแก ไขกระดก ไทมส (thymus) ตอมนาเหลอง มาม mucosa lymphoid

tissue (MALT) ซงเปนแหลงสราง และเจรญเตบโตของเซลลภมคมกนเหลาน

ความหมายของวทยาภมคมกน

สวนประกอบของระบบภมคมกน

ตวอยาง

(Innate Immunity)

ภมคมกนโดยกำ�เนดบทท

211

บทท 2

ภมคมกนโดยกาเนด

(Innate Immunity)


1. เพอใหผอานเขาใจความหมายของภมคมกนโดยกาเนด

2. เพอใหผอานเขาใจกลไกการตอบสนองทางภมคมกนโดยกาเนด

3. เพอใหผอานเขาใจบทบาทของเซลล และหนาทในระบบภมคมกนโดยกาเนด

หวขอ

1. ความหมายของภมคมกนโดยกาเนด

2. กลไกการตอบสนองทางภมคมกนโดยกาเนด

3. เซลล และหนาทในภมคมกนโดยกาเนด

10

เอกสารอางอง

อรวด หาญววฒนวงศ. (2551). วทยาภมคมกนพนฐาน และคลนก. กรงเทพฯ: ภาพพมพ.

Abbas, A.K., Lichtman, A.H.H., and Pillai, S. (2015). Cellular and Molecular Immunology.

Philadelphia, PA: Elsevier Saunders.

Janeway, C.J., Travers, P., Walport, M., and Shlomchik, M.J. (2001). Immunobiology:

The Immune System in Health and Disease. New York, NY: Garland Science.

Kindt, T.J., Goldsby, R.A., Osborne, B.A., and Kuby, J. (2007). Kuby Immunology.

New York, NY: W. H. Freeman.

Leo, O., Cunningham, A., and Stern, P.L. (2011). Vaccine immunology. Perspectives in

Vaccinology, 1(1), 25-59.

Male, D., Brostoff, J., Roth, D., and Roitt, I. (2012). Immunology. Philadelphia, PA: Elsevier

Saunders.

Murphy, K.M. (2011). Janeway's Immunobiology. New York, NY: Taylor & Francis Group.

Underhill, D.M., and Goodridge, H.S. (2012). Information processing during phagocytosis.

Nature Reviews Immunology, 12(7), 492-502.

Warrington, R., Watson, W., Kim, H.L., and Antonetti, F.R. (2011). An introduction to

immunology and immunopathology. Allergy, Asthma, and Clinical Immunology,

7(Suppl 1), S1-S1. วตถประสงค


(Innate Immunity)

ภมคมกนโดยกำ�เนดบทท

2

12

13

รปท 2.1 การทางานในระบบภมคมกนโดยกาเนด

กลไกการตอบสนองทางภมคมกนโดยกาเนด

สวนประกอบสาคญของภมคมกนโดยกาเนด คอ เซลลเมดเลอดขาว ซงมบทบาทสาคญในการ

ดกจบทาลายเชอโรคทผานเขามาในรางกาย โดยเซลลเหลานมตวรบแอนตเจน ซงเปนโมเลกลทอยบนเซลล

เมดเลอดขาวจาพวกฟาโกไซต เชน นวโทรฟล โมโนไซต สามารถรบรสวนประกอบ และโมเลกลทเปน

โครงสรางของเชอโรคเรยกวา pathogen-associated molecular pattern (PAMPs) เปนสวนประกอบท

อยบนผวของเชอโรค ซงเชอโรคกลมเดยวกนจะมลกษณะของโมเลกลคลายคลงกน ตวอยางเชน

lipopolysaccharide (LPS), peptidoglycans, flagellin, pilin, mannose sugar, N-formylmethionine,

unmethylated CpG DNA sequence, double-stranded RNA, single stranded RNA ซ ง เ ร ย ก ว า

PAMPs

ตวรบของ PAMPs ทอยบนผวเซลลฟาโกไซต ซงทาหนาทรบรแอนตเจนจากเชอโรค และ

ตอบสนองแบบ innate immunity เรยกวา pattern recognition receptor (PRRs) ตวอยางเชน toll-like

receptors (TLRs), scavenger receptors, C-type lectin-like receptors (CLRs), mannose receptor

เปนตน โมเลกลพวกนจะอยบนผวของเซลลจาพวกฟาโกไซต ไดแก นวโทรฟล โมโนไซต แมคโครฟาจ

เดนดรตรก (รปท 2.2) เมอ PAMPs จบกบ PRRs จะทาใหเซลลฟาโกไซตสามารถจบกน และกาจดเชอโรค

ดวยกระบวนการทเกดขนตอมาภายในเซลล เรยกวา ฟาโกไซโตซส (phagocytosis) นอกจากนยงกระตน

ใหเกดการสงสญญาณเขาสนวเคลยสของเซลลซงจะไปกระตนทรานสครปชนแฟคเตอร (transcription

12

ความหมายของภมคมกนโดยกาเนด

รางกายมกระบวนการตอบสนองทางภมคมกนตอสงแปลกปลอมทเขามา โดยเปนกระบวนการ

ทางานรวมกนของเซลลตาง ๆ เพอกาจดสงแปลกปลอมออกไปจากรางกายเพอใหรางกายปลอดภยจากการ

คกคามของเชอโรค ระบบภมคมกนของรางกายมสองแบบ คอ ภมคมกนแบบธรรมชาตหรอภมคมกน

โดยกาเนด (innate immunity) เกดขนไดในขนตอนแรกเมอมสงแปลกปลอมหรอเชอโรคเขามาในรางกาย

ภมคมกนชนดนมลกษณะการทาลายอยางไมจาเพาะนก เปนปราการดานแรกทปองกนการเขามาของเชอโรค

ซงไดแก สรระของรางกาย เชน ผวหนง นาตา เยอเมอกในบรเวณทางเดนหายใจ และในทางเดนอาหาร

นอกจากนยงมเซลลจาพวกเมดเลอดขาวทสามารถเขามากาจด และทาลายเชอโรคไดอยางรวดเรวดวย

กระบวนการฟาโกไซโตซส (phagocytosis) จากนนจะพฒนาสขนตอนการตอบสนองทางภ มคมกน

แบบจาเพาะ (adaptive immunity) ซงเกดขนในระยะเวลาตอมาหลงจากเกดการทาลายเชอโรคดวยเมด

เลอดขาว ลกษณะทสาคญของภมคมกนแบบจาเพาะคอ มการตอบสนองตอเชอโรคอยางจาเพาะเจาะจง

มประสทธภาพ และมความสามารถจดจาสงแปลกปลอมหรอเชอโรคท เคยเขามาในรางกายแลว ดงนน

จงสามารถตอบสนองตอสงแปลกปลอมทเคยรจกมากอนอยางรวดเรว และรนแรงกวาครงแรก ตวอยางเชน

การสรางแอนตบอด

ภมคมกนโดยกาเนดเปนภมคมกนชนดแรกทเกดขนมาเปนดานแรกในการปองกน และทาลาย

เชอโรคทเขามาในรางกายซงสามารถควบคมเชอโรคไดในระยะแรก และกระตนภมคมกนแบบจาเพาะ

ใหสามารถทาลายเชอโรคไดอยางมประสทธภาพตอไป หากเกดความเสยหายของภมคมกนโดยกาเนดจะ

ทาใหรางกายตดเชอโรคไดงาย และอาจกลายเปนโรคทรนแรงได องคประกอบทสาคญของภมคมกน

โดยกาเนด คอ สรระของรางกายซงเปนปราการแรกททาหนาทปองกนการเขามาของเชอโรค ไดแก ผวหนง

เยอบทางเดนอาหาร และเยอบทางเดนหายใจ ซงบรเวณเหลานมเซลลเยอบ (epithelial cell) ปกคลมยาว

ตอเนองเพอปองกนไมใหเชอโรคเขามาในรางกายได นอกจากนยงมสารทชวยปองกนการรกรานของเชอโรค

เชน เหงอ เอนไซมในนาตา และนาลาย ขนจมก เมอก (mucus) รวมทงเชอจลชพประจาถน (normal flora)

ทพบไดทวไปในรางกาย และสารสาคญทสรางจากเซลลเยอบผว บรเวณทางเดนหายใจ และทางเดนอาหาร

ไดแก defesins และ cathelicin มฤทธสามารถทาลายเชอจลชพจาพวก แบคทเรย รา และไวรส นอกจากน

มเซลลเมดเลอดขาวท เปนสวนสาคญของภ มคม กนโดยมบทบาทสาคญในการจบทาลายเชอโรค

ทผานเขามาในรางกายโดยกระบวนการตาง ๆ การฆาภายในเซลล (intracellular killing) และการปลอย

สารออกมาทาลายเชอโรคเหลานนไดโดยตรง (รปท 2.1)

ความหมายของภมคมกนโดยกำาเนด

ตวอยาง

(Antigen and Antibody)

แอนตเจน�และแอนตบอดบทท

3


25

บทท 3

แอนตเจน และแอนตบอด



1. เพอใหผอานเรยนร และเขาใจความหมายของแอนตเจน และแอนตบอด

2. เพอใหผอานเรยนรโครงสรางของแอนตเจน และแอนตบอด

3. เพอใหผอานเรยนรบทบาทหนาทของแอนตเจน และแอนตบอด

หวขอ

1. แอนตเจน

2. แอนตบอด

3. โครงสรางของแอนตบอด

4. ชนดของแอนตบอด

24

Vivier, E., Raulet, D.H., Moretta, A., Caligiuri, M.A., Zitvogel, L., Lanier, L.L., Yokoyama, W.M.,

and Ugolini, S. (2011). Innate or adaptive immunity? The example of natural killer

cells. Science, 331(6013), 44-49.



แอนตเจน และแอนตบอดบทท

3

26

27

ทางใตผวหนง (subcutaneous route) ทางเสนเลอด (intravenous route) ทางชองทอง (intraperitoneal

route) เปนตน

Epitope หรอ antigenic determinant เปนสวนสาคญทอยบนอมมโนเจนมขนาดเลกสามารถ

กระตนหรอทาปฏกรยากบแอนตบอด หรอ T cell receptor ได epitope หรอ antigenic determinant

ประกอบดวย 15 – 22 กรดอะมโน หรออาจเปน side chain ของสารจาพวกคารโบไฮเดรท โดยทวไป

epitope จะม 2 รปแบบ คอ ชนดทเรยงตอกนเปนสายหรอเสนตรง (linear epitope) และแบบทเรยงตว

ซบซอน (discontinuous epitope) ดงรปท 3.1

นอกจากนยงมสารทเกยวของกบการกระตนภมคมกนทควรรจก ไดแก hapten, mitogen

และ superantigen โดยสาร hapten หมายถง สารทไมสามารถกระตนใหเกดการตอบสนองทางภมคมกน

ของรางกายไดดวยตวเอง แตหากรวมตวกบสารอน (carrier) เชน โปรตนแลวทาใหมขนาดโมเลกลใหญขน

เปน hapten-carrier complex จะสามารถกระตนใหเกดการตอบสนองทางภมคมกนของรางกายได

ซงภมคมกนทเกดขนน อาจตอบสนองไดทง 3 สวนประกอบของโมเลกล คอ สวนของ hapten หรอ

สวนของ carrier หรอสวนประกอบทงหมดของ hapten-carrier complex ขณะทสาร mitogen หมายถง

สารทสามารถกระตนอยางไมจาเพาะตอเซลลจาพวกลมโฟไซต ทาใหเกดการแบงตวเพมจานวนได ตวอยาง

ของ mitogen ไดแก concavalin A (con A) และ phytohemagglutinin (PHA) ท สามารถกระต น

T lymphocyte ใหแบ งตวได รวมท ง lipopolysaccharide (LPS) ทสามารถกระตนการแบงตวของ

B lymphocyte ได นอกจากน ยงมสารบางชนดทกระตนการแบงตวไดทง T และ B lymphocytes

เชน pokeweed mitogen ซงสาร mitogen เหลานมกใชในงานวจยทศกษาเกยวกบ lymphocyte

Superantigen หมายถงสารทสามารถกระตน T lymphocyte ไดโดยสามารถจบกบสวนนอก

ของ MHC ตาแหนง α-chain และจบอยกบสวน β-chainของ TCR (รปท 3.2) จงทาใหเกดการกระตน

T lymphocyte ไดรนแรง แตกระตนอยางไมจาเพาะ ทาให T lymphocyte แบงตวเพมจานวน และ

หลงไซโตไคนออกมาจานวนมาก ตวอยางของ superantigen ไดแก สารพษจากเชอ Staphylococcus

aureues

26


แอนตเจน (antigen, Ag) หรอสงแปลกปลอม มความสามารถทาปฏกรยากบภมคมกนของ

รางกายได เชน สามารถทาปฏกรยาไดกบแอนตบอด นอกจากนยงสามารถทาปฏกรยาไดกบ T cell

receptor (TCR) เรยกคณสมบต นวา antigenicity โดยทวไปแอนตเจนท เขาสรางกายแลวมคณสมบต

กระตนภมคมกนของรางกายใหตอบสนองได เรยกวา อมมโนเจน (immunogen) เชน กระตนใหรางกาย

มการตอบสนองแบบ cell mediated immunity ทสามารถทาใหเกดกระบวนการสรางแอนตบอด และ

สามารถกระตนเซลลในระบบภมคมกนใหมการตอบสนอง เรยกคณสมบตนวา immunogenicity ตวอยาง

ของแอนตเจน เชน เชอแบคทเรย สารพษทเชอโรคสรางขนมา ในขณะเดยวกนสารอมมโนเจนจะทาปฏกรยา

ไดกบผลผลตของภมคมกน เชน แอนตบอดจงเรยกวาม antigenicity ซงอมมโนเจนมกเปนแอนตเจน

แตขณะทแอนตเจนบางชนดไมมคณสมบตเปนอมมโนเจน

คณสมบตของสารทสามารถกระตนภมคมกนของรางกายหรอเปนอมมโนเจนทดควรมลกษณะ

ดงน

1. เปนสงแปลกปลอม คอ เปนสงทภมคมกนของรางกายไมรจก ไมมลกษณะเหมอนเซลลของ

รางกายหรอเรยกวาเปน non-self จงจะสามารถกระตนภมคมกนของรางกายใหเกดการตอบสนองได

2. ขนาดโมเลกล ควรเปนสารทมโมเลกลใหญจงจะม immunogenicity สง เชน มขนาดโมเลกล

ใหญตงแต 10,000 ดาลตน หากมโมเลกลทเลกลง ความเปนอมมโนเจนจะลดลงดวย

3. โครงสรางของโมเลกลทสลบซบซอนมากจะยงม immunogenicity มาก เชน โปรตน มความ

ซบซอนของโมเลกล ซงประกอบดวยกรดอะมโนทเชอมตอกนดวยพนธะเปปไทดเกดเปนสายโพลเปปไทด

มวนทบกนไปมา นอกจากนยงพบวาสารประกอบอน เชน โพลแซคคาไรด ไลโปโพลแซคคาไรด ไกลโคโปรตนฯ

มความสามารถเปนอมมโนเจนได

4. เปนสารทสามารถยอยให มขนาดเลกลงได เนองจาก antigen presenting cell (APC)

สามารถยอยสารโมเลกลใหญใหเลกลง แลวนาเสนอชนสวนยอยเหลานให T lymphocyte

เพอใหเกดการตอบสนองทางภมคมกนของรางกาย จะตองคานงคณสมบตของสารทใชกระตน

คอ ตองมคณสมบตเปนอมมโนเจนทด นอกจากนแลวยงตองคานงถงพนธกรรม เนองจากสารบางชนด

สามารถกระตนใหเกดการตอบสนองในสตวแตละชนดไดไมเหมอนกน เพราะระบบภมคมกนเปนระบบ

ทควบคมดวยสารพนธกรรม เชน กลมยน major histocompatibility complex (MHC) ปรมาณสาร และ

วธการทใหสารเขาไปในรางกาย (route) เปนสงสาคญในการกระตนใหเกดการตอบสนองของภมคมกน

เนองจากการใหสารในปรมาณทมากหรอนอยเกนไปอาจทาใหเกดการตอบสนองทางภมคมกนทแตกตางกน

หรออาจไมเกดการตอบสนองทางภมคมกนเลย จงจาเปนตองใหสารในปรมาณทเหมาะสม เชนเดยวกบ

เสนทางหรอวธการทใหสารเขาสรางกาย ซงมหลายชนด เชน การใหทางผวหนง (intradermal route)


ตวอยาง

(Complement System)

ระบบคอมพลเมนทบทท

437

บทท 4

ระบบคอมพลเมนท

(Complement System)


1. เพอใหผอานเรยนร และเขาใจความหมายของระบบคอมพลเมนท

2. เพอใหผอานเรยนรลกษณะ ความสาคญ และหนาทการทางานของคอมพลเมนท

3. เพอใหผอานจาแนกระบบ และชนดของคอมพลเมนท

หวขอ

1. ความหมายของคอมพลเมนท

2. Classical Pathway

3. Alternative Pathway

4. Mannose-binding Lectin Pathway

5. Complement Receptor

6. การควบคมการทางานของคอมพลเมนท


หวขอ

36

Usuwanthim, K., Pootong, A., Chaisri, U., Tongtawe, P., Tapchaisri, P., Chongsa-Nguan, M.,

and Chaicumpa, W. (2008). Murine monoclonal antibodies neutralizing the

cytotoxic activity of diphtheria toxin. Asian Pacific Association of Allergology and

Clinical Immunology, 26(1), 47-55.

37

บทท 4

ระบบคอมพลเมนท

(Complement System)


1. เพอใหผอานเรยนร และเขาใจความหมายของระบบคอมพลเมนท

2. เพอใหผอานเรยนรลกษณะ ความสาคญ และหนาทการทางานของคอมพลเมนท

3. เพอใหผอานจาแนกระบบ และชนดของคอมพลเมนท

หวขอ

1. ความหมายของคอมพลเมนท

2. Classical Pathway

3. Alternative Pathway

4. Mannose-binding Lectin Pathway

5. Complement Receptor

6. การควบคมการทางานของคอมพลเมนท

ตวอยาง

(Complement System)

ระบบคอมพลเมนทบทท

4

38

39

รปท 4.1 โครงสรางของโมเลกล C1 ประกอบดวย C1q, C1r และ C1s

Classical Pathway

การกระตนการทางานของระบบคอมพลเมนทใน classical pathway เกดจากการจบกนของ

แอนตเจน และแอนตบอด โดยชนดของแอนตบอดท เปนตวกระตนระบบคอมพลเมนทใน classical

pathway ไดแก IgM, IgG1, IgG2 และ IgG3 สวนของคอมพลเมนทจะเรมตนจาก C1q ซงมลกษณะคลาย

กานดอกทวลป และม 6 อน จบกบสวนของสารประกอบเชงซอนของแอนตเจน และแอนตบอด โดย C1q

เปนสวนประกอบของ C1 ซง C1 ประกอบดวย 3 สวนคอ C1q จานวน 1 โมเลกล และ C1r, C1s อยางละ

2 โมเลกล สามารถเขยนสญลกษณของ C1 ไดเปน C1qr2s2 (รปท 4.1) ขณะท C1q จบบรเวณ CH2

38

ความหมายของคอมพลเมนท

คอมพลเมนท (complement, C) เปนโปรตนทพบในรางกายมมากกวา 30 ชนด โดยมคณสมบต

เป น proenzyme เมอไดรบการกระตนจะเกดเปน active enzyme เปนโปรตนท ไมทนความรอน

โดยสามารถถกทาลายดวยความรอนท 56 องศาเซลเซยส เปนเวลาตงแต 30 นาทขนไป คอมพลเมนท

เปนสวนสาคญของภมคม กนโดยกาเนด (innate immunity) สามารถตอบสนองตอเชอโรคท เขามา

ในรางกายโดยทนท และมสวนชวยทาหนาทในภมคมกนแบบจาเพาะ (adaptive immunity) จงทาใหเกด

การทาลายเชอโรคไดอยางมประสทธภาพ

เนองจากคอมพลเมนทมอยหลายชนดดงนนจงใชสญลกษณแทน โดยใชอกษรภาษาองกฤษพมพ

ใหญ “C” แทนคอมพลเมนท และตามดวยตวเลขอารบก ไดแก C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 และ C9

องคประกอบทสาคญในระบบคอมพลเมนทเขยนแทนดวยภาษาองกฤษเชน factor B, factor D, factor I

เปนตน หากมการกระตนเกดเปน active enzyme อาจเขยนแทนดวยเครองหมายขดไวดานบน (bar)

เมอคอมพลเมนทถกยอยใหเปนชนสวนเลกลง จะใชตวอกษรภาษาองกฤษพมพเลกแทนชนสวนยอยเหลานน

เชน C3a, C3b เปนตน

ระบบคอมพลเมนทในรางกายม 3 ระบบ ประกอบดวย classical pathway, alternative

pathway และ mannose-binding lectin pathway การทางานในระบบคอมพลเมนทแบงเปน 3 ขนตอน

หลกดงน

1. Initiation phase เปนขนตอนแรกของการเรมกระตนคอมพลเมนท ในแตละระบบ

ซงมตวกระตนทตางกน แตไดผลผลตเปน C3 convertase เหมอนกนทง 3 ระบบ

2. Amplification phase เปนขนตอนการเพมจานวนของ C3b ท เกดจากการทางานของ

C3 convertase

3. Terminal phase เปนขนตอนสดทายททาใหเกดการแตกของเซลลเปาหมายโดยทาใหเกด

membrane attack complex (MAC) ซงเกดขนเหมอนกนทง 3 ระบบ

ความหมายของคอมพลเมนท

ตวอยาง

46

Trouw, L.A., and Daha, M.R. (2011). Role of complement in innate immunity and host

defense. Immunology Letters, 138(1), 35-37.

Varela, J.C., and Tomlinson, S. (2015). Complement: An overview for the clinician.

Hematology/Oncology Clinics of North America, 29(3), 409-427.

(Cytokines)

ไซโตไคนบทท

5


หวขอ

47

บทท 5


(Cytokines)


1. เพอใหผอานเรยนร และเขาใจความหมายของไซโตไคน

2. เพอใหผอานเรยนรคณสมบต และบทบาททสาคญของไซโตไคน

หวขอ

1. ความหมายของไซโตไคน

2. ชนด และหนาทของไซโตไคน

3. Cytokine Receptor

47

บทท 5


(Cytokines)


1. เพอใหผอานเรยนร และเขาใจความหมายของไซโตไคน

2. เพอใหผอานเรยนรคณสมบต และบทบาททสาคญของไซโตไคน

หวขอ

1. ความหมายของไซโตไคน

2. ชนด และหนาทของไซโตไคน

3. Cytokine Receptor

ตวอยาง

(Cytokines)

ไซโตไคนบทท

5

48

49

รปท 5.1 รปแบบการทาหนาทของไซโตไคน

ชนด และหนาทของไซโตไคน

หนาทหลกของไซโตไคนคอ การกระตน และควบคมการตอบสนองของภมคมกนโดยกาเนด

(innate immunity) เชน TNF, IL-1, IL-12, IFN-γ, chemokines (รปท 5.2) และไซโตไคนทมฤทธกระตน

และควบคมการตอบสนองของภมคมกนแบบจาเพาะ (adaptive immunity) เชน IL-2, IL-4, IL-5, IFN-γ,

IL-13 (รปท 5.2) รวมทงไซโตไคนทกระตนใหมการเจรญ และพฒนาของเซลลตนกาเนดหรอเซลลตวออน

ในไขกระดก (hematopoiesis) เชน GM-CSF, G-CSF, IL-3, IL-6, IL-7 นอกจากนไซโตไคนยงมคณสมบต

48

ความหมายของไซโตไคน

ไซโตไคนเปนสารในระบบภมคมกนทใชในการสอสารระหวางเซลลใหทางานรวมกน ไซโตไคน

แตละชนดมคณสมบตทแตกตางกน ไซโตไคนเปนโปรตนหรอไกลโคโปรตนมขนาดของโมเลกลเลก และ

มชอเรยกตามเซลลทสราง เชน สรางมาจาก lymphocyte เรยกวา lymphokine ขณะทสรางจากโมโนไซต

เรยกวา monokine สรางจากเมดเลอดขาวเรยกวา interleukin ขณะทไซโตไคนซงทาหนาทกระตนใหเกด

การเคลอนทของเซลลอน เรยกวา chemokine การทางานของไซโตไคนจาเปนตองมตวรบ (cytokine

receptor) ท จาเพาะเหมาะสมจงจะสามารถออกฤทธสงสญญาณเขาส นวเคลยสของเซลลทาใหเกด

การเปลยนแปลง และมการแสดงออกของยน และโปรตนในรปแบบตาง ๆ ลกษณะการทางานของไซโตไคน

ม 3 แบบ คอ หลงออกจากเซลลชนดเดยวกนกบเซลลทไซโตไคนออกฤทธ เรยกวา autocrine หลงจาก

เซลลหนงแลวออกฤทธกบเซลลขางเคยง เรยกวา paracrine และหลงจากเซลลหนงแลวไปออกฤทธกบ

เซลลทอยไกลออกไป เรยกวา endocrine นอกจากนพบวาไซโตไคนมลกษณะของการทางานหลายรปแบบ

(รปท 5.1) ดงน

1. Pleiotrophy เปนคณสมบตของไซโตไคนท มฤท ธทางชวภาพมากกวา 1 อยาง เชน

interleukin (IL)-4 ทสรางมาจาก CD4+ มหนาทกระตนให เกด IgE class switching ของ B cell และ

มฤทธทาใหเกดการเปลยนแปลงของเซลลเปน TH2

2. Redundancy เปนคณสมบตของไซโตไคนตางชนดกนแตมฤทธทางชวภาพเหมอนกน เชน

IL-2 และ IL-4 มฤทธทาใหเกดการเพมจานวนของ B cell

3. Synergy เปนคณสมบตของไซโตไคนตางชนดกนแตมฤทธทางชวภาพสงเสรมกน เชน

interferon (IFN)-γ และ tumor necrotic factor (TNF) กระตนใหมการแสดงออก MHC class I ในเซลล

ตางๆ

4. Antagonism เปนคณสมบตของไซโตไคนตางชนดกนท มฤท ธตรงกนขาม เชน IFN-γ

และ IL-4 ซง IFN-γ ทาหนาทกระตนการทางานของแมคโครฟาจแต IL-4 จะทาหนาทลดการทางานของ

แมคโครฟาจ

ความหมายของไซโตไคน

ตาง ๆ ตวอยาง

(Adaptive Immunity)

ภมคมกนแบบจำ�เพาะบทท

6


หวขอ

55




Kindt, T.J., Goldsby, R.A., Osborne, B.A., and Kuby, J. (2007). Kuby Immunology. New York,

NY: W. H. Freeman.


Saunders.


Scheller, J., Chalaris, A., Schmidt-Arras, D., and Rose-John, S. (2011). The pro- and anti-

inflammatory properties of the cytokine interleukin-6. Biochimica et Biophysica

Acta (BBA) - Molecular Cell Research, 1813(5), 878-888.

Zhang, J.-M., and An, J. (2007). Cytokines, inflammation and pain. International

Anesthesiology Clinics, 45(2), 27-37. 57

บทท 6

ภมคมกนแบบจาเพาะ

(Adaptive Immunity)


1. เพอใหผอานเขาใจความหมายของการตอบสนองทางภมคมกนแบบจาเพาะ

2. เพอใหผอานเขาใจกลไกการตอบสนองทางภมคมกนแบบจาเพาะ

3. เพอใหผอานเขาใจบทบาทของเซลล และหนาทในระบบภมคมกนแบบจาเพาะ

หวขอ

1. ความหมายของภมคมกนแบบจาเพาะ

2. ขนตอนการตอบสนองทางภมคมกนแบบจาเพาะ

3. Humoral Immune Response

4. Cell-mediated Immune Response

5. กลไกการกระตน T cell

57

บทท 6

ภมคมกนแบบจาเพาะ

(Adaptive Immunity)


1. เพอใหผอานเขาใจความหมายของการตอบสนองทางภมคมกนแบบจาเพาะ

2. เพอใหผอานเขาใจกลไกการตอบสนองทางภมคมกนแบบจาเพาะ

3. เพอใหผอานเขาใจบทบาทของเซลล และหนาทในระบบภมคมกนแบบจาเพาะ

หวขอ

1. ความหมายของภมคมกนแบบจาเพาะ

2. ขนตอนการตอบสนองทางภมคมกนแบบจาเพาะ

3. Humoral Immune Response

4. Cell-mediated Immune Response

5. กลไกการกระตน T cell

ตวอยาง

(Adaptive Immunity)

ภมคมกนแบบจำ�เพาะบทท

6

58

59

(CTL) ทสามารถทาลายเซลลท มแอนตเจนอยภายในเซลลรวมทงเซลลมะเรง และเซลลทไมมคณภาพ

นอกจากนจะม T cell บางสวนจะเปลยนแปลงเปน memory T cell

3. Effector phase คอ ระยะท เซลลทาหนาท กาจดแอนต เจน โดยการตอบสนองแบบ

humoral immunity (HIR) จะมแอนตบอดทาหนาทเปนโมเลกลทาลายแอนตเจน (effector molecule)

ในขณะทการตอบสนองแบบ cell-mediated immunity จะม activated T lymphocyte และ cytotoxic T

lymphocyte (CTL) ทาหนาทเปน effector cells ทาลายเซลลทมเชอโรคอยภายในเซลล และเซลลมะเรง

Humoral Immune Response

Humoral immune response (HIR) คอ การตอบสนองทางภมคมกนดวยการสรางแอนตบอด

มาทาลายแอนตเจน โดย B cell จะแบงตวเพมจานวนเปลยนแปลงเปน plasma cell ซงจะสราง และ

หลงแอนตบอดออกมากาจดแอนตเจน และบางสวนจะแบงตวพฒนาเปน memory B cell ทจาเพาะตอ

แอนตเจน และตอบสนองอกครงเมอแอนตเจนเดมเขามาเรยกวา secondary response โดยการตอบสนอง

จะรวดเรว และรนแรงสามารถกาจดแอนตเจนไดอยางมประสทธภาพ (รปท 6.2) แอนตบอดทสรางจาก

B cell จะทาหนาททาลายแอนตเจนโดยกระบวนการดงน

1. Neutralization เปนการทางานของแอนตบอดทไปทาลายฤทธของแอนตเจนไมใหเขาไปจบ

กบตวรบบนเซลลเพอปองกนการทาลายเซลล เชน แอนตบอดไปจบสารพษของเชอจลชพปองกนไมให

สารพษไปจบไดกบตวรบซงอยบนผวเซลล จงยบยงสารพษไมใหทาลายเซลล

2. Opsonization เปนการทางานของแอนตบอดทสามารถจบไดกบเชอจลชพแลวกระตนให

ฟาโกไซตทาลายตอไปเนองจากบนผวเซลลของฟาโกไซตมตวรบตอสวน Fc (Fc receptor) ของแอนตบอด

ดงนนเมอแอนตบอดไปจบกบแอนตเจนจงสามารถนาแอนตเจนเขาส เซลลฟาโกไซต ไดโดยอาศยสวน

Fc receptor ท สามารถ จบ ได กบส วน Fc ของแอนตบอดท เค ลอบแอนต เจนอย จงชก นาให เกด

กระบวนการฟาโกไซโตซสเพอทาลายแอนตเจนภายในเซลลฟาโกไซต

3. Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) ซง NK cell จะม FcγRIII

จบไดหลวม ๆ กบแอนตบอดท เคลอบแอนตเจนอย ทาให NK cell สามารถปลอยเอนไซม perforine

และ granzyme มาทาลายแอนตเจนนน

4. การกระตนระบบคอมพลเมนทใน classical pathway เมอแอนตเจนถกจบดวยแอนตบอด

จะสามารถกระตนให C1q มาจบ Fc ของแอนตบอดทบรเวณ CH2 แลวเกดการกระตนคอมพลเมนทอน ๆ

ตอไปเปนลาดบจนถง C9 จงทาใหเซลลแอนตเจนแตก และถกทาลายไป

58

ความหมายของภมคมกนแบบจาเพาะ

รางกายมกระบวนการตอบสนองทางภมคมกนตอสงแปลกปลอมทเขามา ซงเปนกระบวนการ

ทางานรวมกนของเซลลตาง ๆ เพอกาจดสงแปลกปลอมใหหมดไปเพอใหรางกายปลอดภยจากการคกคาม

ของเชอโรค ระบบภมคมกนของรางกายประกอบดวยสองชนด คอ ภมคมกนแบบธรรมชาตหรอเรยกวา

ภมคมกนโดยกาเนด (innate immunity) เกดขนไดในขนตอนแรกของการตอบสนองอยางไมจาเพาะ และ

ตอมาพฒนาเปนการตอบสนองทางภมคมกนแบบจาเพาะ (adaptive immunity) เพอทาลายสงแปลกปลอม

ไดอยางมประสทธภาพ และมความสามารถจดจาแอนตเจน ดงนนจงตอบสนองตอเชอโรคหรอแอนตเจน

ทเคยรจกมากอนแลวอยางรวดเรว และรนแรงมประสทธภาพ โดยกระบวนการตอบสนองทางภมคมกน

แบบจาเพาะนแบงออกเปนสองชนด คอ การตอบสนองทางสารนา (humoral immune response, HIR)

และการตอบสนองดานเซลล (cell-mediated immune response, CMIR) ซงเซลลทมความสาคญของ

ภมคมกนแบบจาเพาะคอ เซลลจาพวกลมโฟไซต

ขนตอนการตอบสนองทางภมคมกนแบบจาเพาะ

1. Recognition phase คอ ขนตอนแรกของการกระตนซงมการจบกนระหวางแอนตเจนกบ

receptor ทจาเพาะบนผวเซลล ทง B และ T cells แอนตเจนทกระตน B cell โดยตรงผาน surface

immunoglobulin (sIg) จะเปน ไขมน polysaccharide และสารโมเลกลใหญท มลกษณะซาซอนกน

เรยกแอนตเจนนวา T-independent antigen ซงจะกระตน B cell ไดโดยไมผานการยอย และนาเสนอดวย

antigen presenting cell (APC) และการชวยเหลอจาก T cell ขณะทแอนตเจนอกชนดหนงทสามารถ

กระตน T cell จะม T cell receptor (TCR) ทาหนาทรบร และตอบสนองแอนตเจนท เปนเปปไทด

สายสน ๆ บน major histocompatibility complex (MHC) ซงตองผานการยอย และนาเสนอดวย APC

เรยกแอนตเจนนวา T-dependent antigen (รปท 6.1)

2. Activation phase คอ ขนตอนการกระตนใหเกดการเปลยนแปลงภายในเซลลหลงจากเซลล

รบรแอนตเจนแลวทาใหมการแบงตวเพมจานวนของเซลล (proliferation) และการเปลยนแปลงรปรางของ

เซลล (differentiation) ใหเปนเซลลทจาเพาะตอแอนตเจนสามารถทาหนาทตอบสนองได (effector cell)

และพฒนาเปนเซลลทสามารถจดจาสงแปลกปลอม (memory cell) เชน B cell จะแบงตวเพมจานวน และ

เปลยนแปลงเปน plasma cell ท าหนาท ส ราง และห ลงแอนตบอด ออกมากาจดแอนต เจนหรอ

สงแปลกปลอม ซงเซลลบางสวนจะเปลยนแปลงเปน memory B cell ท จาเพาะตอแอนตเจน และ

ตอบสนองอกครงเมอมแอนตเจนชนดเดมเขามาในรางกาย เรยกวา secondary response เชนเดยวกบ

T cell ถาเปน CD4+ T cell จะเปลยนเปน activated CD4+ T lymphocyte ทสามารถหลงไซโตไคน

ไปกระตนเซลลอนได ขณะท CD8+ T cell เมอรบรแอนตเจนจะเปลยนเปน cytotoxic T lymphocyte

ความหมายของภมคมกนแบบจำาเพาะ

ขนตอนการตอบสนองทางภมคมกนแบบจำาเพาะ

ตวอยาง

(Immunoregulation and Immunological Tolerance)

การควบคมการตอบสนอง�และการไมตอบสนองของภมคมกน

บทท

7


หวขอ

71

บทท 7

การควบคมการตอบสนอง และการไมตอบสนองของภมคมกน



1. เพอใหผอานทราบเกยวกบเซลลตาง ๆ ในรางกายท เกยวกบการควบคมการตอบสนอง

ทางภมคมกน

2. เพอใหผอานสามารถอธบายการควบคมการตอบสนองทางภมคมกน

3. เพอใหผอานสามารถอธบายประโยชนของการควบคมการตอบสนองทางภมคมกน

หวขอ

1. ความหมายของการควบคมการตอบสนอง และการไมตอบสนองของภมคมกน

2. Central Tolerance

3. Peripheral Tolerance

71

บทท 7

การควบคมการตอบสนอง และการไมตอบสนองของภมคมกน



1. เพอใหผอานทราบเกยวกบเซลลตาง ๆ ในรางกายท เกยวกบการควบคมการตอบสนอง

ทางภมคมกน

2. เพอใหผอานสามารถอธบายการควบคมการตอบสนองทางภมคมกน

3. เพอใหผอานสามารถอธบายประโยชนของการควบคมการตอบสนองทางภมคมกน

หวขอ

1. ความหมายของการควบคมการตอบสนอง และการไมตอบสนองของภมคมกน

2. Central Tolerance

3. Peripheral Tolerance

ตวอยาง


การควบคมการตอบสนอง และการไมตอบสนองของภมคมกนบทท

7

72

73

รปท 7.1 Central Tolerance and Peripheral Tolerance

Central T cell Tolerance

กระบ วนการพ ฒ นาของ T lymphocyte ท เ กด ข นภ าย ใน central lymphoid organ

จะคดเลอกเอาเฉพาะ T lymphocyte (thymocyte) ทม T cell receptor (TCR) ซงสามารถทาปฏกรยา

กบโมเลกล MHC ของ thymic epithelial cell ไดเทานน หาก T lymphocyte ทไมสามารถทาปฏกรยาได

กจะตายไป (apoptosis) เรยกกระบวนการนวา positive selection ซงกระบวนการนเกดขนทชน cortex

ของไทมส ทาให T lymphocyte ร จก MHC ของรางกายตวเอง ขนตอนตอจากระยะของ positive

selection เปนขนตอน negative selection ซงเปนกระบวนการกาจด T lymphocyte ททาปฏกรยาตอ

แอนต เจนของตวเอง เพราะวา T lymphocyte เหลาน ม TCR ท จาเพาะตอแอนต เจนของตวเอง

โดยนาเสนอผาน MHC บน thymic stromal cell ขณะเดยวกนม T lymphocyte บางเซลลททาปฏกรยา

ตอแอนตเจนของตวเองจะเปลยนเปน regulatory T lymphocyte (TReg) ซงจะทาหนาทยงยงการทางาน

ของเซลลอน เพอควบคมสมดลในระบบภมคมกนตอไป (รปท 7.2)

72

ความหมายของการควบคมการตอบสนอง และการไมตอบสนองของภมคมกน

การทางานของระบบภมคมกนของรางกายซงมหนาทตอบสนองการกระตนจากแอนตเจน

เพอคมครองใหรางกายปลอดภยจากการคกคามของเชอโรค นอกจากนระบบภมคมกนของรางกายยงมหนาท

ควบคมการตอบสนองของระบบภมคมกนไมใหเกดโทษตอรางกาย เปนการรกษาสมดลการทางานของระบบ

ภมคมกนใหเหมาะสมซงเปนประโยชนตอรางกาย เรยกวา immunoregulation นอกจากนรางกายจะไม

ตอบสนองทางภมคมกนตอแอนตเจนบางชนด ซงเมอรางกายไดรบแอนตเจนหรอสงแปลกปลอมทมาจาก

ภายนอกบางอยางเขามา แทนทจะเกดการกระตนใหมการตอบสนองของระบบภมคมกนตอแอนตเจน

แตกลบไมมการตอบสนองทางภมคมกน เรยกแอนตเจนน วา tolerogen ในขณะทใหแอนตเจนอนเขาไป

ในรางกาย ระบบภมคมกนยงคงมการตอบสนองไดปกต เรยกกระบวนการไมตอบสนองตอแอนตเจนน

ว า immunologic tolerance ซ ง ล กษณ ะการ ไม ต อบสน องต อแอนต เจนท เข าม าใน ร างกาย น

เกด ได เช นเดยวกบการไมตอบสนองทางภ มค ม กนต อเซลลของรางกายตวเอง (self tolerance)

หากกระบวนการนสญเสยไปอาจทาใหเกดพยาธสภาพในรางกายไดเนองมาจากภมคมกนทาลายเนอเยอ

ของตวเอง เรยกโรคกลมนวาโรคภมตานทานเนอเยอตวเอง (autoimmune disease) กระบวนการ

ทภมคมกนของรางกายไมตอบสนองตอเซลลของรางกายตวเอง (self-antigen) ประกอบดวยสองขนตอน คอ

central tolerance และ peripheral tolerance (รปท 7.1)

Central Tolerance

เปนกระบวนการท เกดขนภายในบรเวณอวยวะตนกาเนดของเซลลภ มคม กน (central

lymphoid organ) ไดแก ตอมไทมส และไขกระดก เปนกระบวนทสาคญของระบบภมคมกนเพอกาจด

ลมโฟ ไซต (lymphocyte) ตวออนของ T และ B lymphocyte ท ท าปฏ ก รยาต อ เน อเย อต วเอง

โดย lymphocyte ททาลายเซลลรางกายตวเองจะถกกาจดไป (clonal selection) ดวยกระบวนการ

apoptosis หรออาจมการปรบตวรบ (receptor) ใหเหมาะสมเพอไมใหทาปฏกรยากบเซลลของรางกาย

ตวเอง โดยกระบวนการนแยกออกเปน central T cell tolerance และ central B cell tolerance

ความหมายของการควบคมการตอบสนอง และการไมตอบสนองของภมคมกน

Central Tolerance

ตวอยาง

(Hypersensitivity)

ภาวะภมไวเกนบทท

8


หวขอ

81

บทท 8

ภาวะภมไวเกน

(Hypersensitivity)


1. เพอใหผอานเขาใจกลไกการเกดภาวะภมไวเกน

2. เพอใหผอานสามารถแยกชนดของภาวะภมไวเกน

3. เพอใหผอานรจกโรคตาง ๆ ทเกดจากภาวะภมไวเกน

4. เพอใหผอานเรยนรวธการตรวจวนจฉยโรคทเกดจากภาวะภมไวเกน

หวขอ

1. ความหมายของภาวะภมไวเกน

2. ชนดของภาวะภมไวเกน

3. การวนจฉยทางหองปฏบตการ

80





NY: W. H. Freeman.

Kronenberg, M., and Rudensky, A. (2005). Regulation of immunity by self-reactive T cells.

Nature, 435(7042), 598-604.


Saunders.

Mackay, I.R. (2001). Tolerance and autoimmunity. Western Journal of Medicine, 174(2),

118-123.

Murphy, K.M. (2011). Janeway's Immunobiology. New York, NY: Taylor & Francis Group. 81

บทท 8

ภาวะภมไวเกน

(Hypersensitivity)


1. เพอใหผอานเขาใจกลไกการเกดภาวะภมไวเกน

2. เพอใหผอานสามารถแยกชนดของภาวะภมไวเกน

3. เพอใหผอานรจกโรคตาง ๆ ทเกดจากภาวะภมไวเกน

4. เพอใหผอานเรยนรวธการตรวจวนจฉยโรคทเกดจากภาวะภมไวเกน

หวขอ

1. ความหมายของภาวะภมไวเกน

2. ชนดของภาวะภมไวเกน


ตวอยาง

(Hypersensitivity)

ภาวะภมไวเกนบทท

8

82

83

ไซโตไคน (IL-4) มากระตน B cell ใหพฒนาเปน plasma cell และสราง specific IgE ตอ allergen

ดงกลาวขณะเดยวกนจะม memory cell เกดขนมาดวย

ในภาวะปกตรางกายม IgE ปรมาณนอยซง IgE ทสรางขนมามคณสมบตพเศษ คอ สามารถจบ

ได แนนกบ Fc receptors (IgE-specific Fc receptors, FcεRI) บนผวของ mast cell และ basophil

ซงเรยกเซลลทม IgE เกาะอยทผววา “sensitized mast cell” หรอ “sensitized basophil”

เมอม allergen เดมเขามาในรางกาย allergen จะถกจบดวย IgE ทลองลอยอย และ IgE ทเกาะ

อยบนผวเซลลแลวซงเมอมการ cross-links ของ IgE 2 โมเลกลทจบกบ allergen อยบนผวของ mast cell

หรอ basophil จะสงผลใหเกดการสงสญญาณเขาสนวเคลยสของเซลล และทาใหเกดการกระตนแกรนล

ภายในเซลลใหเกด degranulation ปลอยสาร mediators ออกมาจากแกรนลซงสารจะออกฤทธบรเวณ

รอบเนอเยอตาง ๆ เชน ทาใหเกด หลอดเลอดขยายตว (vasodilation) ทาใหความดนเลอดตา และ

อาจทาใหหมดสต กลามเนอเรยบหดตว (smooth muscle contraction) เพมการเขาผานของสาร

ภายในเซลล (increased vascular permeability) ทาใหเกดการรวซมของ intravascular fluid ทาให

เนอเยอบวมโดยผลทเกดขนอาจเปนไดเฉพาะอวยวะหรอเปนไดทงระบบ ตวอยางสารทหลงออกมา เชน

histamine, leukotriens, prostaglandins, cytokines เปนตน

สารทหลงออกมาจาก mast cell แบงออกไดดงน

1. สารท ม อย แลวภ ายใน เซลล (preformed mediator) ได แก histamine, eosinophil

chemotactic factor, heparin, serotonin, neutrophil chemotactic factor และ proteolytic

enzyme ซงไดแก tryptase เมอเกดการกระตนเซลลสารพวกนจะถกปลอยออกมาจากแกรนล และสงผลตอ

เนอเยอตางๆของรางกาย

2. สารทสรางขนภายหลงจากมการกระตนเซลล (newly synthesized mediator) ไดแก

leukotriens, prostaglandins, platelet activating factor และ kinin สารพ วก น จะ เกดข นช ากว า

กลมแรก และจะปลอยออกมาภายหลง สงผลตอเนอเยอของรางกายในเวลาตอมา

อาการของภมไวเกนชนดท 1 มทงแบบรนแรง เชน อาการชอคหมดสต (systemic anaphylaxis)

หอบหด (severe asthma) หายใจลาบาก อาจทาใหเสยชวต และทาใหมอาการอกเสบ คนในบรเวณ

ตาแหนงของอวยวะตาง ๆ ในรางกาย โดยอาการทเกดจากภาวะภมไวเกนชนดท 1 สามารถจาแนกออกเปน

2 ประเภทดงน

1. Localized reaction เป นอาการของภ าวะภ ม ไว เก นช น ด ท 1 ท พ บ ได ท ผ วห น ง

ทางเดนอาหาร ทางเดนหายใจ ตวอยางเชน ลมพษ (urticaria) แพอาหาร (food allergy) ไขละอองฟาง

(hay fever) หอบหด (asthma) แพอากาศ (allergic rhinitis) ตาอกเสบ (allergic conjunctivitis)

2. Systemic reaction เปนอาการของภมไวเกนชนดท 1 ทพบไดกบอวยวะในหลายระบบ

พรอมกน โดยเกดเฉยบพลน และอาการรนแรง ถารกษาไมทนอาจเสยชวตได เชน อาเจยน ความดนเลอดตา

82

ความหมายของภาวะภมไวเกน

ภาวะภมไวเกน (hypersensitivity) คอ ภาวะทรางกายตอบสนองทางภมคมกนอยางจาเพาะ

ตอสงเราหรอแอนตเจนทเขามาในรางกายซงสงผลเสยตอเนอเยอของตนเองทาใหเกดโรค และพยาธสภาพ

ตามมา จดเปนการตอบสนองทางภมคมกนอยางจาเพาะ (specific immune response) ตอสงแปลกปลอม

หรอแอนตเจน หรอ allergen ซงเขามากระตนรางกายไดหลายวธ เชนการสดดม การกน การสมผส การฉด

ซงการตอบสนองของรางกายอยางจาเพาะนสามารถเปนไดทงแบบการสรางแอนตบอด (humoral mediate

immune response) และการตอบสนองโดยอาศยเซลล ( cell-mediated immune response)

โดยจาแนกตวกระตนททาใหเกดการตอบสนองแบบภมไวเกนนออกเปน

1. Exogenous antigen คอ แอนตเจนทมาจากภายนอก เชน ฝนละออง เกสรดอกไม ยา

2. Allogeneic antigen คอ แอนตเจนทรบมาจากผอน เชน การปลกถายอวยวะ ไขกระดก

การรบเลอด

3. Endogenous antigen คอ แอนตเจนทเปนของตนเองตงแตเกด แตมภาวะผดปกตทเกดจาก

ระบบภมคมกนของรางกายทาหนาทตอบสนองตอแอนตเจนตนเองเปนสาเหตของโรคภมตานทานเนอเยอ

ตนเอง (autoimmune disease)

ชนดของภาวะภมไวเกน

ปฏ ก ร ย าของภ าวะภ ม ไว เก นแบ งออก เป น ส ช น ด ด ง น ภ ม ไว เก นช นด ท 1 (type I

hypersensitivity, immediate type), ภมไวเกนชนดท 2 (type II hypersensitivity, antibody-mediate

type), ภ ม ไว เ ก น ช น ด ท 3 (type III hypersensitivity, immune complex-mediate type) แ ล ะ

ภมไวเกนชนดท 4 (type IV hypersensitivity, delayed type)

Type I Hypersensitivity

ภมไวเกนชนดท 1 หรอ immediate hypersensitivity หรอ anaphylactic hypersensitivity

หรอ IgE-mediated type คอ ภาวะภมไวเกนท มตวกระตนเปนแอนตเจนอาจเรยกวาสารกอภมแพ

(allergen) ซ งจะทาใหรางกายตอบสนองเปนแบบ humoral mediate immune response (HMIR)

โดยรางกายจะสรางแอนตบอดชนด IgE ตอบสนองอยางจาเพาะตอ allergen ตวอยางสารกอภมแพ

เชน ขนแมว เกสรดอกไม ยาปฏชวนะ กง พษของแมลงเชน ผง ตอ แตน ฯลฯ โดยปฏกรยาตอบสนอง

จะเกดขนทนทในเวลาระดบนาทถงชวโมง และมความรนแรงอาจเสยชวต

กลไกการตอบสนองทางภมคมกนของภาวะภมไวเกนชนดท 1 (รปท 8.1) เกดขนไดโดยเมอ

allergen เขาสรางกายจะไปกระตนระบบของภมกนแบบ HMIR เรมตนจาก antigen presenting cell

(APC) เขาไปจบ allergen แลวนาสกระบวนการยอย และนาเสนอใหกบ CD4+ T cell (TH2) ซงจะปลอย

ความหมายของภาวะภมไวเกน

ชนดของภาวะภมไวเกน

Type I Hypersensitivity

ปฏกรยาของภาวะภมไวเกนแบงออกเปนสชนด ดงน ภมไวเกนชนดท 1 (type I hypersensitivity,

immediate type), ภมไวเกนชนดท 2 (type II hypersensitivity, antibody-mediate type),

ภมไวเกนชนดท 3 (type III hypersensitivity, immune complex-mediate type) และภมไวเกนชนดท 4

(type IV hypersensitivity, delayed type)

เชน ขนแมว เกสรดอกไม ยาปฏชวนะ กง พษของแมลง ไดแก ผง ตอ แตน ฯลฯ โดยปฏกรยาตอบสนอง

ตวอยาง

(Autoimmune Disease)

โรคภมตานทานเนอเยอตวเองบทท

9


หวขอ

97

บทท 9

โรคภมตานทานเนอเยอตวเอง



1. เพอใหผอานเรยนร และเขาใจการเกดโรคภมตานทานเนอเยอตวเอง

2. เพอใหผอานเขาใจ และรจกโรคในกลมโรคภมตานทานเนอเยอตวเอง

3. เพอใหผอานรวธการทางหองปฏบตการเพอการวนจฉยโรคภมตานทานเนอเยอตวเอง

หวขอ

1. ความหมายของภมตานทานเนอเยอตวเอง

2. กลไกการเกดโรคภมตานเนอเยอตวเอง

3. กลมของโรคภมตานทานเนอเยอตวเอง


96




Janeway, C.J., Travers, P., Walport, M., and Shlomchik, M.J. (2001). Immunobiology:

The Immune System in Health and Disease. New York, NY: Garland Science.


NY: W. H. Freeman.

Kumar, V., Abbas, A.K., and Aster, J.C. (2012). Robbins Basic Pathology. Philadelphia,

PA: Elsevier Saunders.


Saunders.


Pigatto, P.D. (2015). Conctact dermatitis: some important topics. European Annals of

Allergy and Clinical Immunology, 47(6), 188-191.

Potiwat, R., and Sitcharungsi, R. (2015). Ant allergens and hypersensitivity reactions in

response to ant stings. Asian Pacific Journal of Allergy and Immunology,

33(4), 267-275.

University of Hawai‘i. Immunopathology – The Hypersensitivities. from

www2.hawaii.edu/~johnb/micro/micro161/immunopath_chap15and16/

Chapter15,16-Ab,%20cell%20hyp.htm

Vichyanond, P. (2011). Omalizumab in allergic diseases, a recent review. Asian Pacific

Journal of Allergy and Immunology, 29(3), 209-219.

97

บทท 9

โรคภมตานทานเนอเยอตวเอง



1. เพอใหผอานเรยนร และเขาใจการเกดโรคภมตานทานเนอเยอตวเอง

2. เพอใหผอานเขาใจ และรจกโรคในกลมโรคภมตานทานเนอเยอตวเอง

3. เพอใหผอานรวธการทางหองปฏบตการเพอการวนจฉยโรคภมตานทานเนอเยอตวเอง

หวขอ

1. ความหมายของภมตานทานเนอเยอตวเอง

2. กลไกการเกดโรคภมตานเนอเยอตวเอง

3. กลมของโรคภมตานทานเนอเยอตวเอง


ตวอยาง


โรคภมตานทานเนอเยอตวเองบทท

9

98

99

รปท 9.1 Central and Peripheral Tolerance to Self-antigens

Central tolerance เปนกระบวนการคดเลอกลมโฟไซตตวออนทง B และ T cells เกดขนท

ตอมไทมส และไขกระดก โดยเซลลลมโฟไซตตวออนทไมรจกเซลลของรางกายตวเอง (self-antigen-

specific lymphocytes) จะถกกาจดไป เรยกวา negative selection ดวยกระบวนการ apoptosis

โดยเกดไดทง B และ T cells นอกจากนเซลลชนด CD4+ T cell ยงพฒนาไปเปน regulatory T cell

ขณะท B cell ทจดจาเซลลของรางกายไมได และทาลายเซลลของรางกายจะมขบวนเปลยนแปลง

98

ความหมายของภมตานทานเนอเยอตวเอง

ภมตานทานเนอเยอตวเอง (autoimmunity) คอ ภาวะการตอบสนองของระบบภมคมกนตอ

แอนตเจนของตวเอง หรอการตานเนอเยอตวเองซงเกดจากภาวะท ระบบภมคมกนของรางกายมความ

บกพรองในความสามารถจดจาแยกแยะ และไมตอบสนองตอเซลลของตวเอง (self-tolerance) โดยเซลล

ในระบบภมคมกนทสรางขนมาจะทาหนาททาลายเซลลของรางกายตวเอง โดยเซลลเหลาน คอ เซลลจาพวก

ลมโฟไซต นอกจากนยงมความสามารถกระตนใหเกดการสรางแอนตบอด และการทาลายเซลล อน

ไดดวยตวเอง ผลลพธ คอ ทาใหเกดพยาธสภาพทาลายเนอเยอของตวเอง และเกดการอกเสบเรอรง

จงเรยกวา โรคภมตานเนอเยอตวเอง ซงโรคทเกดขนน แบงออกเปน 2 กลม คอ กลมโรคทเกดภมตานทาน

เฉพาะอวยวะ (organ-specific autoimmune disease) และกลมโรคทเกดภมตานทานตอเนอเยอ และ

อวยวะหลายระบบของรางกาย (systemic autoimmune disease)

กอนจะกลาวถงโรคภมตานทานเนอเยอตนเอง จะทบทวนความรเรองระบบภมคมกนทไมทาลาย

แอนตเจนของรางกายตวเอง (self-tolerance) ซงเปนกลไกสาคญของระบบภมคมกนตงแตกาเนดทมระบบ

การคดเลอกเซลลของภมคมกนทไมทาลายเซลลตนเองใหอยรอด และสามารถพฒนาไปเปนเซลลภมคมกน

ทมคณภาพเพอทาหนาทคมกน และทาลายสงแปลกปลอมทเขามาในรางกาย ในขณะเดยวกนเซลลในระบบ

ภมคมกนททาลายเซลลตวเองจะถกกาจดไปตงแตเปนเซลลตวออน เพอควบคมไมใหเกดการพฒนาแลว

ทาลายเซลลของรางกายตวเองตอไป โดยกระบวนการนเกดกบเซลลตวออน และเซลลทพฒนาเปนตวเตมวย

ของลมโฟไซต มสองขนตอน เรยกวา central tolerance และ peripheral tolerance (รปท 9.1)

ความหมายของภมตานทานเนอเยอตวเอง

ตวอยาง

(Tumor Immunology)

ภมตานทานมะเรงบทท

10


หวขอ

125

บทท 10

ภมตานทานมะเรง

(Tumor Immunology)


1. เพอใหผอานเรยนร และเขาใจสาเหตการเกดโรคมะเรง

2. เพอใหผอานเรยนรกลไกการตอบสนองของภมคมกนตอเซลลมะเรง

3. เพอใหผอานเขาใจการหลบหลกของเซลลมะเรงตอภมคมกน

4. เพอใหผอานเรยนรการตรวจวนจฉยโรคมะเรงทางหองปฏบตการ

หวขอ

1. ความหมายของมะเรง

2. สาเหตการเกดมะเรง

3. แอนตเจนของมะเรง

4. กลไกการตอบสนองทางภมคมกนตอเซลลมะเรง

5. การหลบหลกภมคมกนของเซลลมะเรง

6. Immunotherapy

7. การตรวจวนจฉยทางหองปฏบตการดวยการตรวจ tumor marker

124

Winter, W.E. What was the significance of insulin antibodies detected in an insulin-treated

patient? , from www.aacc.org/community/national-academy-of-clinical-

biochemistry/scientific-shorts/2012/what-was-the-significance-of-insulin-

antibodies-detected-in-an-insulin-treated-patient.aspx

125

บทท 10

ภมตานทานมะเรง

(Tumor Immunology)


1. เพอใหผอานเรยนร และเขาใจสาเหตการเกดโรคมะเรง

2. เพอใหผอานเรยนรกลไกการตอบสนองของภมคมกนตอเซลลมะเรง

3. เพอใหผอานเขาใจการหลบหลกของเซลลมะเรงตอภมคมกน

4. เพอใหผอานเรยนรการตรวจวนจฉยโรคมะเรงทางหองปฏบตการ

หวขอ

1. ความหมายของมะเรง

2. สาเหตการเกดมะเรง

3. แอนตเจนของมะเรง

4. กลไกการตอบสนองทางภมคมกนตอเซลลมะเรง

5. การหลบหลกภมคมกนของเซลลมะเรง

6. Immunotherapy

7. การตรวจวนจฉยทางหองปฏบตการดวยการตรวจ tumor marker

ตวอยาง

(Tumor Immunology)

ภมตานทานมะเรงบทท

10

126

127

ตวเอง (self-antigen) นอกจากนเซลลมะเรงยงมกระบวนการหลบหลกภมคมกนจงทาใหเซลลมะเรงสามารถ

เจรญเตบโต และแพรกระจายไปยงสวนตาง ๆ ของรางกาย

แอนตเจนของมะเรง

มะเรงมเซลลตนกาเนดมาจากเซลลรางกาย จงมลกษณะคลายคลงกบเซลลของรางกาย

ซงสามารถจาแนกตามลกษณะการแสดงออกของแอนตเจนเปนสองชนด คอ tumor-specific antigen

(TSA) ซงเปนแอนตเจนทพบเฉพาะบนเซลลมะเรงเทานนโดยไมพบบนเซลลปกต แตแอนตเจนนสามารถ

พบไดในมะเรงหลายชนดจงไมสามารถแยกไดวาเปนมะเรงชนดใด แอนตเจนอกชนดหนง คอ tumor-

associated antigens (TAA) ซงพบไดทงเซลลมะเรง และเซลลปกตอาจเนองมาจากมการกลายพนธของยน

บางชนด นอกจากนอาจพบวามปรมาณแอนตเจนทแตกตางกนในระยะของการเจรญเตบโตของรางกาย

ปจจบนมการจาแนกชนดแอนตเจนของมะเรงตามโครงสราง และแหลงทพบแอนตเจนเหลานน

โดยแบงออกดงน

1. Products of mutated genes เปนแอนตเจนท เกดจากการกลายพนธของยนบางชนด

ในกลม proto-oncogenes เชน Ras, Bcr-Abl และ tumor suppressor genes เชน p53 เ มอมการ

กลายพนธหรอมความผดปกตของยนเหลาน จะทาใหไดผลผลตเปนโปรตนททางานผดปกตไปจากหนาทเดม

2. Abnormally expressed ของ silent genes เปนแอนตเจนท มการแสดงออกมากกวา

ระดบปกต และไมไดมความผดปกตดานโครงสรางซงโปรตนเหลานในภาวะปกตเซลลจะสรางมาในระดบตา

แตหากมระดบของโปรตนท สงผดปกตหรอสรางมากไป เชนปรมาณการสราง tyrosinase ซงทาหนาท

เกยวกบการสรางเมลานน โดยพบวามะเรงชนด melanoma จะมการสราง tyrosinase ในปรมาณมาก

นอกจากนพบวา โปรตนบางชนดทในภาวะปกตจะไมมการแสดงออก แตจะพบไดเมอเซลลกลายเปน

เซลลมะเรง เชน melanoma antigen (MAGE) gene ซงภาวะปกตจะมการแสดงออกเฉพาะในลกอณฑะ

และรก แตสามารถตรวจเจอไดในมะเรงชนดตาง ๆ เชน melanoma มะเรงปอด ผวหนง กระเพาะปสสาวะ

เปนตน

3. Antigens of oncogenic viruses เปนแอนตเจนท เกดมาจากการกระตนดวยเชอไวรส

บางชนดททาใหเกดมะเรงได เชน EBV พบใน Burkitt’s lymphoma และ nasopharyngeal carcinoma,

Human papillomavirus (HPV) พบในมะเรงปากมดลก human herpesvirus (HSV) พบใน Kaposi

sarcoma แ ล ะ Human T cell leukemia/lymphotropic virus (HTLV) พ บ ใน leukemia แ ล ะ

lymphoma เปนตน

4. Oncofetal antigens เปนแอนตเจนหรอสารทจะมการสราง และพบไดเมอเปนระยะตวออน

เทานนเมอพฒนาเปนระยะทสงขนแอนตเจนนจะหายไป ในกรณทเปนมะเรงบางชนด เซลลมะเรงจะสราง

126

ความหมายของมะเรง

มะเรงเกดจากการเจรญเตบโตทผดปกตของเซลลในรางกาย เซลลมะเรงมตนกาเนดจากเนอเยอ

หรอเซลลในรางกายซงมความคลายคลงกบเซลลปกต แตเซลลมะเรงจะมการแบงตวเพมจานวนเปลยน

รปรางท ผดปกตไปจากเดมจนทาใหมลกษณะเปนกลมกอน สามารถแทรกตวเขาไปในเนอเยอปกต

ของรางกาย อกทงสามารถแพรกระจายไปยงบร เวณอน ซงทาใหเกดพยาธสภาพในรางกายโดยทวไป

การตรวจพบกอนเนอในรางกาย ซงอาจเปนกอนเนอทไมใชมะเรง (benign tumor) มลกษณะเปนกอน

ทไมแพรกระจายไปยงสวนอนของรางกาย และยงสามารถขยายขนาดใหญขนไดทาใหไปรบกวนการทางาน

หรอกดทบอวยวะขางเคยง กอนเนอนตอบสนองตอการรกษา และสามารถกาจดใหหมดไปได เชน ผาตด

แตหากกอนเนอนนเปนกอนเนอมะเรง (malignant tumor) จะเจรญเตบโตไดรวดเรว และรกษายากกวา

กอนเนอท ไมใชมะเรง หากไมไดรบการรกษาทถกตองจะทาใหเซลลมะเรงแพรกระจายไปยงสวนอน

ของรางกาย และเกดพยาธสภาพรนแรงจนควบคมไมได

สาเหตการเกดมะเรง

โดยทวไปมะเรงมกเกดจากความผดปกตของสารพนธกรรมในรางกายทเปลยนแปลงไป และ

สามารถถายทอดไปยงบคคลในครอบครว ในรางกายของมนษยจะมความสมดลของยนกลม proto-

oncogenes และ tumor suppressor genes โดยยนกลม proto-oncogenes ทาหนาทเกยวกบการสราง

โปรตนท สาคญดานการเจรญ เตบโตซ งเปนสวนประกอบสาคญของรางกาย เชน protein kinase,

transcription factors, growth factors, signal transduction และ membrane receptors ขณ ะท

tumor suppressor genes เปนกลมยนททาหนาทควบคมการทางานของ oncogenes เชน p53 ซงถาม

การกลายพนธของยนทเกยวของในกลมดงกลาวหรอมยนของไวรสเขามาแทรก และทาหนาทเปนโปรโมเตอร

แทนจะทาให oncogenes และ tumor suppressor genes สรางโปรตนทผดปกตขนมาซงสงผลใหเกด

การเสยสมดล และเสยการควบคมการสรางโปรตนจงทาใหเซลลพฒนาเปนมะเรงไดในทสด

นอกจากนมะเรงยงมสาเหตจากสงแวดลอม ไดแกการไดรบการกระตนจากสารกอมะเรง

(carcinogen) หรอสารเคมบางชนด เชน รงสอลตราไวโอเลต การสบบหร การตดเชอไวรสบางชนด

เชน Epstein-Barr virus (EBV) หรอการมภาวะเครยดสะสม ซงสงเหลานจะเปนสาเหตสาคญใหเซลล

เกดการแบงตว และทาใหเกดมะเรงได

ระบบภมคมกนของรางกายมบทบาทในการปองกน และเฝาระวงการเกดมะเรง ซงเซลลมะเรง

คอ สงแปลกปลอมของรางกาย หนาทสาคญของระบบภมคมกนของรางกาย คอ การทาลายเซลลมะเรง และ

กาจดใหหมดไปแตในความเปนจรงบางครงภมคมกนไมสามารถทาหนาทดงกลาวไดสมบรณ เนองมาจาก

สาเหตสาคญไดแก ระบบภมคมกนไมสามารถแยกเซลลมะเรงออกจากเซลลปกตของรางกายได เนองจาก

เซลลมะเรงมตนกาเนดมาจากเซลลของรางกายตวเองจงมลกษณะความเปนแอนตเจนเหมอนแอนตเจนของ

ความหมายของมะเรง

สาเหตการเกดมะเรง

ตวอยาง

(Generation of Monoclonal Antibody)

การสรางโมโนโคลนาลแอนตบอดบทท

11


หวขอ

139

บทท 11

การสรางโมโนโคลนาลแอนตบอด



1. เพอใหผอานเรยนร และเขาใจความหมายของโมโนโคลนาลแอนตบอด

2. เพอใหผอานสามารถอธบายวธการสรางโมโนโคลนาลแอนตบอด

3. เพอใหผอานอธบายประโยชน และการนาไปใชของโมโนโคลนาลแอนตบอด

หวขอ

1. ความหมายของโมโนโคลนาลแอนตบอด

2. Hybridoma Technique

3. การฉดกระตนหนทดลองดวยแอนตเจน

4. การเชอมตอเซลล

5. การคดเลอกเซลลลกผสม

6. ววฒนาการของแอนตบอด

7. ประโยชน และการนาโมโนโคลนาลแอนตบอดไปใช

139

บทท 11

การสรางโมโนโคลนาลแอนตบอด



1. เพอใหผอานเรยนร และเขาใจความหมายของโมโนโคลนาลแอนตบอด

2. เพอใหผอานสามารถอธบายวธการสรางโมโนโคลนาลแอนตบอด

3. เพอใหผอานอธบายประโยชน และการนาไปใชของโมโนโคลนาลแอนตบอด

หวขอ

1. ความหมายของโมโนโคลนาลแอนตบอด

2. Hybridoma Technique

3. การฉดกระตนหนทดลองดวยแอนตเจน

4. การเชอมตอเซลล

5. การคดเลอกเซลลลกผสม

6. ววฒนาการของแอนตบอด

7. ประโยชน และการนาโมโนโคลนาลแอนตบอดไปใช

ตวอยาง


การสรางโมโนโคลนาลแอนตบอดบทท

11

140

141

อาจฉดกระตนตอไปดวยแอนตเจนอกครงประมาณกอน 3 วนจงฆาหน เพอใหไดปรมาณ B lymphocyte

ทจาเพาะตอแอนตเจนในปรมาณทมากพอเพอเพมโอกาสใหไดเซลลลกผสมทมประสทธภาพตามตองการ

จากนนนามามมาบด และกรองเอาเฉพาะเซลลเมดเลอดขาวมาทาขนตอนการเชอมตอเซลล

ในขนตอนการกระตนหนดวยแอนตเจน ตองคานงถงชนดของแอนตเจนทใชควรอยในรป

ทเหมาะสมสามารถกระตนภมคมกนของหนไดด เชน ตองอยในรป particle antigen ขนาดของแอนตเจน

ทดควรมขนาดตงแต 10,000 ดาลตนขนไปเพอใหงายตอการกระตนเซลลในระบบภมคมกน นอกจากน

ยงตองคานงถงการเลอกใช adjuvant ท เหมาะสม ปรมาณแอนตเจนท ใช และระยะเวลาความถของ

การกระตน และเสนทางการฉดกระตน (route of immunization) ทเหมาะสม เชน การฉดในตาแหนง

หนาทอง (intraperitoneal, IP) เปนตน

การเชอมตอเซลล

เปนขนตอนการนา B lymphocyte ซงเปนเซลลปกตทมอายขยปกต และมคณสมบตทสราง

แอนตบอด จาเพาะตอแอนต เจนท ตองการ มาเชอมตอกบเซลลมะเร งของห น (myeloma cell)

ซงมคณสมบตสามารถแบงตวไดตลอดเวลาตราบเทาทมอาหาร และสภาวะทเหมาะสม ซงเซลลทเชอมตอกน

ระหวาง B lymphocyte และ myeloma cell แลวเทานนทจะอยรอดไดในอาหารพเศษทมสวนผสมของ

hypoxanthine, aminopterin และ thymidine (HAT medium)

โดยทวไปเซลลปกตจะสามารถสราง DNA ได 2 pathway คอ de novo pathway และ

salvage pathway โดยใน salvage pathway ตองการเอนไซม สาคญ 2 ชนดเพอสราง nucleotide

thymidine kinase (TK) แ ล ะ hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase (HGPRT)

แสดงดงรปท 11.2 โดยในทนเซลลปกต คอ B lymphocyte ทมาจากหน ขณะท myeloma cell เปน

เซลลมะเร งทข าดเอนไซม HGPRT ด งนน myeloma cell จะสราง DNA ด วย de novo pathway

เพยงอยางเดยว ซงกลไกนจะสามารถยบยงไดดวยยา aminopterin ในสภาวะทมยานจะทาให myeloma

cell ถกยบยงการสราง DNA ขณะทเซลลปกต (B lymphocyte) จะถกยบยงการสราง DNA จาก de novo

pathway เชนกน แตย งสามารถสราง DNA ไดจาก salvage pathway จงจาเปนตองใชสารอาหาร

hypoxanthine และ thymidine เปนสารตงตน และใชเอนไซม HGPRT และ TK ในปฏกรยา

ดงนน เมอนา myeloma cell มาเลยงใน HAT medium จะทาใหเซลลตายเพราะไมสามารถ

สราง DNA ไดท ง 2 pathway ขณะท เซลลปกตคอ B lymphocyte จะอยรอดดวยการใช salvage

pathway ในการสราง DNA แต เ นองจาก B lymphocyte เปน เซลลปกต จงยอมตายตามอายข ย

เพราะฉะนนเซลลลกผสมทเกดจากการเชอมตอกนของ B lymphocyte และ myeloma cell จะสามารถ

อยรอดได และสามารถสรางแอนตบอดทจาเพาะตอแอนตเจน เรยกเซลลนวา hybridoma cell หรอเซลล

ลกผสม

140

ความหมายของโมโนโคลนาลแอนตบอด

โมโนโคลนาลแอนตบ อด (monoclonal antibody, MAb) คอ แอนตบอดท ส รางข น

จาก B lymphocyte ทมาจากตนกาเนดเพยงเซลลเดยว (clone) และมความจาเพาะกบ epitope เดยว

ของแอนตเจน จงทาใหแอนตบอดทกโมเลกลทสรางออกมาจากเซลลเดยวน มคณสมบตเหมอนกน

โดยมความแตกตางจากโพลโคลนาลแอนตบอด (polyclonal antibody) ซงสรางมาจาก B lymphocyte

หลายเซลล และแอนตบอดมความแตกตางกนสามารถทาปฏกรยาไดกบแอนตเจนหลาย epitope การสราง

โพลโคลนาลแอนตบอดสามารถทาไดงาย และใชเวลาไมนานดวยการฉดแอนตเจนเขาไปในสตวทดลอง เชน

หน กระตาย แพะ แกะ มา เปนตน เมอแอนตเจนเขาสรางกายสตวจะไปกระตน B lymphocytes หลาย

เซลลใหเปลยนแปลงเปน เซลลพลาสมาทสามารถสรางแอนตบอดออกมาได และจาเพาะกบ epitope

ทหลากหลายบนโมเลกลของแอนตเจนจากนนจงเจาะเลอดแลวปนแยกซรมเพอนาแอนตบอดทตองการ

ซงมคณสมบตเปนโพลโคลนาลไปใชงานหรออาจเรยกวา antiserum

การสรางโมโนโคลนาลแอนตบอดมความยงยากกวาการสรางโพลโคลนาล ในปจจบนมการพฒนา

และทาไดงายขน โดยผสรางโมโนโคลนาลแอนตบอดกลมแรก คอ Kohler และ Milstein ในป ค.ศ. 1975

โดยใชเทคนคทเรยกวา “hybridoma technique” ซงใช B lymphocyte สามารถผลตแอนตบอดไดมา

เชอมตอกบเซลลมะเรงจงไดเซลลลกผสมทมความสามารถในการสรางแอนตบอดเหมอน B lymphocyte

และยงสามารถแบงตวไดเหมอนเซลลมะเรง

Hybridoma Technique

การสรางโมโนโคลนาลแอนตบอดดวย hybridoma technique ประกอบดวยขนตอนดงน

1. การฉดกระตนหนทดลองดวยแอนต เจน (immunization) ทตองการ เพอกระตนให

B-lymphocyte ของหนสรางแอนตบอดตอแอนตเจน

2. การนา B lymphocyte ของหนมารวมกบเซลลมะเรง เพอใหไดเซลลลกผสม (hybridoma

cell) ทสามารถสรางโมโนโคลนาลแอนตบอดได

3. การคดเลอกเซลลลกผสมทสามารถผลตโมโนโคลนาลแอนตบอดทตองการ (รปท 11.1)

การฉดกระตนหนทดลองดวยแอนตเจน

ควรเจาะเลอดของหนไวกอนการฉดกระตนหนในครงแรกเพอใชเปนซรมควบคมจากนน

จงฉดแอนตเจน เพอกระตนระบบภมคมกนของหนดวยสารแอนตเจนทตองการ เพอใหได B lymphocyte

ทสามารถสรางแอนตบอดจาเพาะตอแอนตเจน โดยฉดกระตนแอนตเจนจากนน 1– 2 สปดาห จงเจาะเลอด

มาตรวจหาระดบแอนตบอดจาเพาะตอแอนตเจนทหนสรางขนมา หากระดบแอนตบอดยงไมมากพอ

จะตองกระตนดวยการฉดแอนตเจนเขาไปอก และเจาะเลอดเพอวดระดบแอนตบอด หากไดระดบทสงแลว

ความหมายของโมโนโคลนาลแอนตบอด

Hybridoma Technique

การฉดกระตนหนทดลองดวยแอนตเจน

ตวอยาง

(Immunomodulation)

การกระตนภมคมกนบทท

12


หวขอ

145


วชระ กสณฤกษ. (2553). แอนตบอด: ทฤษฎ และการประยกตใช. เชยงใหม: โครงการตารา

คณะเทคนคการแพทย มหาวทยาลยเชยงใหม.



Harlow, E., and Lane, D. (1998). Using Antibodies: A Laboratory Manual. New York,

NY: Cold Spring Harbor Laboratory Press.


NY: W. H. Freeman.

Kohler, G., and Milstein, C. (1975). Continuous cultures of fused cells secreting antibody of

predefined specificity. Nature, 256(5517), 495-497.

Liu, J.K. (2014). The history of monoclonal antibody development – Progress, remaining

challenges and future innovations. Annals of Medicine and Surgery, 3(4), 113-116.


Saunders.


Prescott, L.M., Harley, J.P., and Klein, D.A. (2004). Microbiology. New York, NY: McGraw-Hill

Education.

Tomita, M., and Tsumoto, K. (2011). Hybridoma technologies for antibody production.

Immunotherapy, 3(3), 371-380.

Trikha, M., Corringham, R., Klein, B., and Rossi, J.F. (2003). Targeted anti-interleukin-6

monoclonal antibody therapy for cancer: a review of the rationale and clinical

evidence. Clinical Cancer Research, 9(13), 4653-4665.



cytotoxic activity of diphtheria toxin. Asian Pacific Association of Allergology

and Clinical Immunology, 26(1), 47-55.

147

บทท 12

การกระตนภมคมกน

(Immunomodulation)


1. เพอใหผอานเขาใจ และทราบวธการกระตนภมคมกนของรางกาย

2. เพอใหผอานเขาใจ และเรยนรเกยวกบการสรางภมคมกนแบบตาง ๆ

3. เพอใหผอานเขาใจ และเรยนรเกยวกบการใชสตวทดลองเบองตน

หวขอ

1. ความหมายของการกระตนภมคมกน

2. Active Immunization

3. Passive Immunization

4. การกระตนเพอใหเกดการสรางภมคมกนในสตวทดลอง

5. Adjuvants

6. Route of Immunization

147

บทท 12

การกระตนภมคมกน

(Immunomodulation)


1. เพอใหผอานเขาใจ และทราบวธการกระตนภมคมกนของรางกาย

2. เพอใหผอานเขาใจ และเรยนรเกยวกบการสรางภมคมกนแบบตาง ๆ

3. เพอใหผอานเขาใจ และเรยนรเกยวกบการใชสตวทดลองเบองตน

หวขอ

1. ความหมายของการกระตนภมคมกน

2. Active Immunization

3. Passive Immunization

4. การกระตนเพอใหเกดการสรางภมคมกนในสตวทดลอง

5. Adjuvants

6. Route of Immunization

ตวอยาง

(Immunomodulation)

การกระตนภมคมกนบทท

12

148

149

Active Immunization

Active immunization คอ การนาสารหรอเชอโรคเขาไปในรางกายเพอกระตนใหรางกาย

สรางสารนาหรอเซลลในระบบภมคมกนใหมาทาลายโมเลกลเปาหมาย โดยกระบวนการกระตนภมคมกน

จะเรมตงแตการกระตนเซลล เชน ฟาโกไซตในระบบ innate immunity ซงจะทาหนาทเขาไปจบยอยทาลาย

แอนตเจนแลวจงนาเสนอเปปไทดแอนตเจนใหกบเซลลใน adaptive immunity ไดแก T cell จากนน

จงกระตน B cell ใหสรางแอนตบอดทจาเพาะตอแอนตเจนหรอเชอโรคนน ทงนขนกบชนดของแอนตเจน

ทนาเขามากระตนรางกายซงแอนตเจนบางชนดสามารถกระตน B cell ใหสรางแอนตบอดทจาเพาะได

โดยตรงไมตองผานกระบวนการทอาศย T cell ภมคมกนทเกดจากการกระตนแบบนทาใหเกด memory

cell ทสามารถจดจาแอนตเจนเดม โดยเมอมแอนตเจนชนดเดมเขามาในรางกายอกครงจะทาใหมการ

ตอบสนองทรวดเรว และรนแรงเพอกาจดแอนตเจนนใหหมดไป กลไกการกระตนภมคมกนเหลานสามารถ

เกดไดตามธรรมชาตดวยการทรางกายไดสมผส จลชพ หรอสงแปลกปลอมตาง ๆ ทอยตามธรรมชาต

(natural immunization) ทาใหรางกายมภมคมกนตอเชอโรคเหลานน และสามารถเพมประสทธภาพของ

ภมคมกนดวยการสมผสในครงตอมาหรอปองกนการตดเชอได เนองจากเกดการจดจาของระบบภมคมกน

(immunologic memory)

การทาใหเกดภมคมกนแบบนสามารถสรางขนได (artificial immunity) ดวยการนาชนสวนของ

จลชพ เชน โปรตน ผนงเซลล สารพษ หรอเซลลของจลชพเหลานนมาทาใหออนฤทธกอนดวยกระบวนการ

ตาง ๆ เชน ผานความรอน การใชสารเคม การเปลยนแปลงลาดบกรดอะมโน จากนนจงฉดกระตนเขาไป

ในรางกายเพอใหเกดการตอบสนองของภมคมกน

กลไกการสรางภมคมกนแบบ active immunization

Active immunization เปนการกระตนการสรางภ มคม กนแบบจาเพาะ ซงกระตน ไดท ง

humoral และ cell mediated immunity เมอรางกายไดรบสงแปลกปลอมหรอแอนตเจน จะกระตน B

cell ใหเพมจานวน และสรางแอนตบอดตอแอนตเจนนนใหมากขน โดยปกตแลวแอนตเจนนจะกระตนให

antigen presenting cells (APC) จบกนเขาไปในเซลล และยอยทาใหเปนเปปไทดสายสน ๆ แลวนาเสนอ

ตอ T cell ซงขนอยกบชนดของแอนตเจน โดยนาเสนอผาน MHC class II ให CD4+ T cell หรอนาเสนอ

ตอ CD8+ T cell ผาน MHC class I จากนนจะมการหลงไซโตไคนท มฤทธสามารถกระตนให B cell

สรางแอนตบอดชนดตาง ๆ ออกมา และไซโตไคนบางชนดจะไปกระตนให T cell, NK cell แมคโครฟาจ

และเซลล อน ๆ ใหทาหนาท กาจดสงแปลกปลอมไดอก กลไกการกระตนภมคม กนยงขนกบชนดของ

แอนตเจนทนาเขามากระตนรางกายซงแอนตเจนบางชนดสามารถกระตน B cell ใหสรางแอนตบอด

ทจาเพาะไดโดยตรง โดยไมตองผานกระบวนการทอาศย T cell โดยภมคมกนท เกดจากการกระตน

แบบ active immunization นมขอด คอ ทาใหเกด memory cell ทสามารถจดจาแอนตเจนชนดเดมไดด

148

ความหมายของการกระตนภมคมกน

Immunomodulation หมายถงกระบวนการกระตนรางกายใหเกดการตอบสนองทางภมคมกน

ดวยการนาสารหรอสงกระตน ให เขาไปในรางกาย เชน ยา สารเคมบางอยาง เรยกสารเหลานน

วา “immunomodulator” ซงประกอบดวย

1. Immuno suppression เปนสาร หรอยา ทใหเขาไปในรางกายแลวทาใหลดการทางานของ

ระบบภมคมกน โดยใหรางกายสรางภมคมกนลดลงหรอกดระบบภมคมกนไว เชน ในกรณปองกนการปฏเสธ

อวยวะใหมเมอมการปลกถายอวยวะบางอยางของผบรจาคเขาไปในรางกายผปวย การรกษาโรคภมตานทาน

เนอเยอตวเอง (autoimmune disease) เชน rheumatoid arthritis, SLE

2. Immuno stimulation คอ การกระตนภมคมกนในรางกายดวยการใสสารบางอยางเขาไป

ไดแก การฉดวคซน เชน BCG ซงจะทาใหรางกายสามารถสรางภมคมกนเพอการตอบสนองสงกระตน

หรอเชอโรคทเขามาในรางกาย ภมคมกนทตอบสนองอาจเปนไดทงการสรางแอนตบอดหรอการทางานของ

เซลลในระบบภมคมกนอน ๆ เชน T cell เรยกการกระตนใหเกดภมคมกนในรางกายวา immunization

ซงภมคมกนเปนประโยชนสามารถปองกน และทาลายเชอโรคทเขามาในรางกาย การทาใหเกดภมคมกน

สามารถทาได โดยการฉดวคซนเพอกระตนใหเกดการตอบสนองโดยการสรางภมคมกนทจาเพาะตอเชอโรค

เชน การสรางแอนตบอด นอกจากนภมคมกนสามารถเกดไดเองโดยธรรมชาต ซงเกดไดจากการสมผสเชอ

อาจเกดหลงจากการตดเชอ การสงผานภมคมกนจากแมสลกทางรก และนานม

เปาหมายของการกระตนภมคมกนของรางกายคอ การกระตนใหรางกายมการตอบสนองตอ

แอนตเจนทฉดเขาไปโดยเซลลท สาคญตองการให เกดการตอบสนอง คอ T และ B lymphocytes

ซงมบทบาทสาคญของเซลลในระบบภมคมกนของรางกาย ซงการกระตนใหเกดภมคมกน (immunization)

ตองใชสารทเปนตวกระตนระบบภมคมกนใหมการตอบสนองเรยกวาอมมโนเจน (immunogen) ซงอาจเปน

สงแปลกปลอมหรอเชอโรคทรางกายไมร จกมากอน (non-self) เมอเขาสรางกายจะกระตนใหมการ

ตอบสนองของเซลลในระบบภมคมกน โดยเรมจากการท เซลล จาพวกฟาโกไซตเขามาจบทาลาย และ

ยอยแอนตเจนใหเปนเปปไทดสายสน ๆ และนาเสนอใหกบ T cell ซงจะหลงไซโตไคนไปกระตน B cell

ใหสรางแอนตบอด ขณะทเซลลอน ๆ ในระบบภมคมกนจะถกกระตนใหทางานมากขนเชนกน นอกจากน

B และ T cell สามารถพฒนาเปน memory B cell และ memory T cell เพอจดจา และตอบสนอง

เมอสงแปลกปลอมหรอเชอโรคเดมเขามาในรางกายอก ซงกระบวนการเหลานมกทาไดในรปแบบของการฉด

วคซนเพอกระตนภมคมกนของรางกายใหสรางขนมาตอบสนองตอเชอโรค โดยปจจบนนวคซนมหลายชนด

ดวยกน และมประสทธภาพทแตกตางกนขนกบวตถประสงคทตองการ

กระบวนการสรางภมคมกนใหรางกายมสองแบบ คอ active immunization และ passive

immunization

ความหมายของการกระตนภมคมกน

ตวอยาง

(Immunity to Microbe)

ภมคมกนตอจลชพบทท

13


หวขอ

155

บทท 13

ภมคมกนตอจลชพ



1. เพอใหผอานเขาใจความหมายของการตอบสนองทางภมคมกนตอเชอจลชพ

2. เพอใหผอานเขาใจกลไกการตอบสนองทางภมคมกนตอเชอจลชพ

หวขอ

1. ภมคมกนตอแบคทเรย

2. ภมคมกนตอเชอรา

3. ภมคมกนตอเชอไวรส

4. ภมคมกนตอปรสต

154


อรวด หาญววฒนวงศ. (2551). วทยาภมคมกนพนฐาน และคลนก. กรงเทพมหานคร: หางหนสวนจากด

ภาพพมพ.



Centers for Disease Control and Prevention. (2013). Understanding MMR Vaccine Safety.

Atlanta, GA: Centers for Disease Control and Prevention.


NY: W. H. Freeman.


Saunders.






155

บทท 13




1. เพอใหผอานเขาใจความหมายของการตอบสนองทางภมคมกนตอเชอจลชพ

2. เพอใหผอานเขาใจกลไกการตอบสนองทางภมคมกนตอเชอจลชพ

หวขอ

1. ภมคมกนตอแบคทเรย

2. ภมคมกนตอเชอรา

3. ภมคมกนตอเชอไวรส

4. ภมคมกนตอปรสต

ตวอยาง


ภมคมกนตอจลชพบทท

13

156

157

การตอบสนอง extracellular bacteria โดยภมคมกนโดยกาเนด ไดแก คอมพลเมนทจะถก

กระตนโดยแบคทเรยแกรมบวกซงม peptidoglycan ขณะทแบคทเรยแกรมลบม lipopolysaccharide

(LPS) สามารถกระตนการทางานของระบบคอมพลเมนท เชน alternative pathway และ lectin

pathway จะทาใหเซลลแบคทเรยแตกดวย membrane attack complex (MAC) นอกจากน ชนสวน

คอมพลเมนทยงสามารถเขาไปจบแบคทเรย และเกด opsonization ทาลายแบคทเรยโดยการทางานของ

ฟาโกไซต ขณะเดยวกนแบคทเรยสามารถกระตนกระบวนการฟาโกไซโตซสของเซลลเมดเลอดขาว เชน

นวโทรฟล โมโนไซต แมคโครฟาจ ซงจะใช pattern recognition receptor (PRRs) เปนตวรบทสามารถจบ

กบ pathogen-associated molecular pattern (PAMPs) บนผวของแบคทเรย จงสามารถยอยทาลาย

แบคทเรยได

การตอบสนอง extracellular bacteria โดยภมคมกนแบบจาเพาะ ตอบสนองดวยการสราง

แอนตบอด เชน IgM, IgG, IgA ทสามารถไปจบทผนงเซลล และสารพษของแบคทเรย ซงแอนตบอด

จะทาใหเกด neutralization, opsonization กระบวนการฟาโกไซโตซส และกระตนระบบคอมพลเมนท

classical pathway จงทาใหเกดการทาลายแบคทเรยไดขณะทการตอบสนองดานเซลลไดแก CD4+ T cell

จะสรางไซโตไคนทมากระตนฟาโกไซตใหจบกนแบคทเรยอยางมประสทธภาพ และกระตน B cell ใหสราง

แอนตบอดท จาเพาะตอการทาลายแบคทเรย ไซโตไคนทสรางมาไดแก เชน IFN-γ, IL-12, TNF, IL-17

เปนตน

Intracellular bacteria สามารถเขาไปอย และเพมจานวนไดในเซลลแมคโครฟาจ จงทาให

แอนตบอดไมสามารถเขาไปทาลายแบคทเรยนได แบคทเรยพวกนสามารถกระตนการทางานของ NK cell

ในระยะเรมแรกของการตอบสนองจากนน NK cell จะสรางไซโตไคน IFN-γ ไปกระตนฟาโกไซต

เชน นวโทรฟล แมคโครฟาจ dendritic cell ขณะทเซลลพวกนจะสราง IL-12 กลบมากระตนพวก NK cell

ใหทาลายแบคทเรยทอยในเซลล ตวอยางเชน Listeria monocytogenes ตอมาจะมการตอบสนองของ

ภมคมกนแบบจาเพาะโดย CD8+ T cell (CTL) สามารถทาลายเซลลทตดเชอไดโดยการหลง perforin

และ granzyme ขณะท CD4+ T cell จะเปลยนแปลงเปน TH1 สราง IFN-γ กระตนใหแมคโครฟาจ

สราง ROS, NO และ lysozyme ยอยทาลาย intracellular bacteria เพอกาจดเชอแบคทเรยเหลาน

ใหหมดไป (รปท 13.1) แตยงคงมแบคทเรยทสามารถอยคงทนไดนานในแมคโครฟาจโดยเฉพาะในปอด ไดแก

Mycobacterium tuberculosis จงทาใหมการเพมจานวน และเกดการอกเสบเรอรงมการสะสมของเซลล

ดงกลาวเปนกอนโตเรยกวา granulomatous inflammation ซงกรณนจะใหผลบวกในการทา skin test

โดยการฉดสาร PPD (purified protein derivative) ซงเปนแอนตเจนของตวเชอ

เชนเดยวกบการตอบสนองตอเชอ Mycobacterium leprae ทเขาไปอาศยอยในแมคโครฟาจ

ทาใหเกดกอนสะสมของกลมเซลลแบบ lepromatous และ tuberculoid ลกษณะของ lepromatous

leprosy จะมการตอบสนองจาก TH2 ทสรางไซโตไคนไปกระตน B cell ใหสรางแอนตบอดทจาเพาะตอตว

156


รางกายมกระบวนการตอบสนองทางภมคมกนตอเชอโรคชนดตาง ๆ ทเขามา เชน แบคทเรย

รา ไวรส ปรสต ซงเปนกระบวนการทางานรวมกนของเซลลในระบบภมคมกนโดยกาเนด ( innate

immunity) และภมคมกนแบบจาเพาะ (adaptive immunity) ซงประกอบดวย humoral immune

response และ cell-mediated immune response เพ อท าล าย เช อ โร คอย างม ป ระ สท ธภ าพ

ขณะเดยวกนจลชพแตละชนดมความสามารถในการบกรกรางกายแตกตางกนเพอหลบหลกกลไกของระบบ

ภมคมกนดงกลาว จงทาใหสามารถอยรอด และอาจกออนตรายใหกบรางกายของคน

เมอจลชพเขามาในรางกายจะมกลไกของภมคมกนโดยกาเนดเปนดานแรกในการตอบสนอง

เพอปองกน และทาลายจากนนจงกระตนภมคมกนแบบจาเพาะใหทาลายเชอโรคไดอยางมประสทธภาพ

ตอไป หากเกดความเสยหายของภมคมกนโดยกาเนดจะทาใหรางกายอาจตดเชอไดงาย และสามารถพฒนา

เปนโรคทรนแรงได องคประกอบทสาคญของภมคมกนโดยกาเนดไดแกผวหนง เยอบทางเดนอาหาร และ

เยอบทางเดนหายใจ ซงบรเวณเหลานมเซลลเนอเยอทบตามอวยวะ (epithelial cell) ปกคลมยาวตอเนอง

เพอปองกนไมใหเชอโรคเขามาในรางกายได และมเซลลจาพวกฟาโกไซตทเขามาจบกนยอยทาลาย จากนน

จงนาเสนอเปปไทดของเชอใหกบเซลลในระบบภมคมกนแบบจาเพาะไดแก T และ B cells ซงเปนการ

ตอบสนองทจาเพาะตอจลชพ เชน การสรางแอนตบอด การทาลายเซลลโดย cytotoxic T lymphocytes

(CTL) การหลงไซโตไคนหลายชนดไปกระตนใหเซลลในระบบภมคมกนทางานอยางมประสทธภาพ ถงแม

กระนนยงมจลชพบางชนดทสามารถบกรก และอยรอดในรางกาย เชน แบคทเรยทมแคปซลหอหมเซลล

จงหลบหลกการจบกนจากฟาโกไซต ม pili และ adhesion molecule ชวยยดเกาะเซลล สามารถสราง

เอนไซมยอยแอนตบอด และคอมพลเมนท แบคทเรย และไวรสบางชนดสามารถอาศยอยภายในเซลล

เชน แมคโครฟาจ DC, CD4+ T cell

ภมคมกนตอแบคทเรย

Extracellular bacteria คอ แบคทเรยทเพมจานวนภายนอกเซลล เชน หลอดเลอด เนอเยอ

ชองวางของอวยวะในระบบทางเดนหายใจ และทางเดนอาหาร แบคทเรยพวกนจะทาลายเนอเยอ และ

อวยวะทบกรกเขาไปทาใหเกดการบาดเจบ อกเสบ อกทงแบคทเรยบางชนดสามารถสรางสารพษออกมา

ทาลายเนอเยอไดแก diphtheria toxin ทาลาย และยบยงการสรางโปรตน cholera toxin ทาลายสมดล

ของเกลอแร และนา tetanus toxin ยบยงการทางานของกลามเนอเซลลประสาท anthrax toxin ทาลาย

การสงสญญาณของเซลลเนอเยอ staphylococcus toxin เปน superantigen กระตนการหลงไซโตไคน

ทาใหเกด toxic shock syndrome


ภมคมกนตอแบคทเรย

รางกายมกระบวนการตอบสนองทางภมคมกนตอเชอโรคชนดตาง ๆ ทเขามา เชน แบคทเรย รา

ไวรส ปรสต ซงเปนกระบวนการทำางานรวมกนของเซลลในระบบภมคมกนโดยกำาเนด (innate immunity)

และภมคมกนแบบจำาเพาะ (adaptive immunity) ซงประกอบดวย humoral immune response และ

cell-mediated immune response เพอทำาลายเชอโรคอยางมประสทธภาพขณะเดยวกนจลชพ

แตละชนดมความสามารถในการบกรกรางกายแตกตางกนเพอหลบหลกกลไกของระบบภมคมกนดงกลาว

จงทำาใหสามารถอยรอด และอาจกออนตรายใหกบรางกายของคน

ตวอยาง

ประวตผเขยน

172


การทำางาน

ผลงานตพมพระดบนานาชาต

การศกษา

ผชวยศาสตราจารย ดร.กาญจนา อสวรรณทม

หวหนากลมวจยภมคมกนวทยาระดบเซลลและโมเลกล

อาจารยประจำาภาควชาเทคนคการแพทย

คณะสหเวชศาสตร มหาวทยาลยนเรศวร

Anudit, C., Kooltheat, N., Potup, P., Sranujit, R.P. and Usuwanthim, K. (2016). Nosocomial

infection of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii in Thailand. American

Journal of Infection Control, 44(10), 1161-1163.

Kooltheat, N., Kamuthachad, L., Anthapanya, M., Samakchan, N., Sranujit, R.P., Potup, P.,

Ferrante, A. and Usuwanthim, K. (2016). Kaffir lime leaves extract inhibits biofilm

formation by Streptococcus mutans. Nutrition, 32(4), 486-490.

ปรญญาตร: เทคนคการแพทย คณะสหเวชศาสตร จฬาลงกรณมหาวทยาลย

ปรญญาโท : อายรศาสตรเขตรอน คณะเวชศาสตรเขตรอน มหาวทยาลยมหดล

ปรญญาเอก : ชวเวชศาสตร คณะสหเวชศาสตร มหาวทยาลยธรรมศาสตร

Postdoctoral Research : Immunopathology, SA Pathology, Women’s and

Children’s Hospital, University of Adelaide, Australiaตวอยาง


173

ผชวยศาสตราจารย ดร.กาญจนา อสวรรณทม

Ma, Y*., Usuwanthim, K*., Munawara, U*., Quach, A., Gorgani, N.N., Abbott, C.A., Hii, C.S. and

Ferrante, A. (2015). Protein kinase Cα regulates the expression of complement

receptor Ig in human monocyte-derived macrophages. The Journal of Immunology,

194(6), 2855-2861. *Indicates authors contributed equally to the work.

Kooltheat, N., Sranujit, R.P., Chumark, P., Potup, P., Laytragoon-Lewin, N. and Usuwanthim, K.

(2014). An ethyl acetate fraction of Moringa oleifera Lam. inhibits human

macrophage cytokine production induced by cigarette smoke. Nutrients, 6(2),

697-710.

Usuwanthim, K., Pootong, A., Chaisri, U., Tongtawe, P., Tapchaisri, P., Chongsa-Nguan, M.




Channarong, S., Mitrevej, A., Sinchaipanid, N., Usuwantim, K., Kulkeaw, K. and Chaicumpa,

W. (2007). Cloning, protein expression and immunogenicity of HBs-murine IL-18

fusion DNA vaccine. Asian Pacific Association of Allergology and Clinical

Immunology, 25(4), 233-242.

Kooltheat, N., Jatturat, N., Liamcharoen, U., Sranujit, R., Potup, P., Chaisomboon, C.,

Thongsri, Y. and Usuwanthim, K. (2015). The effect of anti-inflammation drugs on

complement receptor Ig expression and phagocytosis in human monocyte-derived

macrophages. Journal of the Medical Technologist Association of Thailand, 43(3),

5397-5408.

Usuwanthim, K., Othaganont, P., Varapreedee, T., Boontham, P. and Kulabluang, P. (2011).

Surveillance of airborne bacterial in Naresuan University. Journal of the Medical

Technologist Association of Thailand, 39(2), 3779-3788.

Anudit, C. and Usuwanthim, K. (2011). Antimicrobial resistant of Acinetobacter baumannii

in Uthai Thani Hospital. Journal of the Medical Technologist Association of

Thailand, 39(2), 3709-3717.

Usuwanthim, K. (2011). Infective endocarditis. Journal of the Medical Technologist

Association of Thailand, 39(2), 3691-3698.

Usuwanthim, K., Othaganont, P., Timyam, W., Salaibhom, N. and Intu, A. (2010). The

examination of contaminated bacterial in water sources of Muang and around

Naresuan University, Phitsanulok Province. Naresuan University Journal: Science

and Technology, 18(2), 50-56.

ผลงานตพมพระดบชาต

ตวอยาง

สพน.024




หนงสอเลมนมสาระสำคญเกยวกบบทบาทหนาท ลกษณะของเซลล

ท ทำงานรวมกน ในระบบภมค มกน กลไกการทำงานของเซลลในรางกาย

ท ประกอบดวยระบบภม ค มก นโดยกำเน ดและภม ค มก นแบบจำเพาะ

ซงตอบสนองและปองกนสงแปลกปลอมทเขามาทำลายรางกายและปองกน

การเกดโรค โดยมเนอหาครอบคลมถงลกษณะและโครงสรางของแอนตเจน

แอนตบอด การสรางโมโนโคลนาลแอนตบอด การกระตนภมคมกน นอกจากน

ย งกลาวถงโรคท เก ยวของ กบระบบภมค มกนของรางกาย เช น มะเรง

ภมตานทานเน อเย อตวเอง ภาวะภมไวเกน ภมค มกนตอจลชพ-----------

ดงน น จงเหมาะสมสำหรบนสต นกศกษา อาจารย และผ ท สนใจ

ทบทวนความรเกยวกบระบบภมคมกนของรางกาย ผอานสามารถนำความร

ทไดจากการศกษาไปประยกตใชตอไป-------------------------------------------

ISBN 978-616-426-025-2

ตวอยาง

lmu no mgica ˘ ˛ (þ!.$3 c ,< ,!) '!*û(3ø,; ø( ) d) ,; (ø ......tcr t-cell receptor td...

Documents