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Louis Létinier
Immunothérapie anti-cancéreuse
1. Contexte
2. Immunothérapie spécifique Inhibiteurs de points de contrôle Les Anticorps bi-spécifiques Le transfert adoptif de cellules La vaccination thérapeutique
3. Conclusion
Plan
2 DESC/DPC - Pharmacologie Médicale - 2017
Contexte
3 DESC/DPC - Pharmacologie Médicale - 2017
› 1891 : William Coley ₋ érysipèle et guérison de cancer (stimulation du système
immunitaire ?) ₋ « Coley’s toxin » : Streptocoque et autres bactéries
› 1976 : BCG et cancer de la vessie
› 1991 : Interleukine 2 et cancer rein métastatique
› 1997 : Anticorps monoclonaux et Lymphome H
Immunothérapie et cancer : une histoire ancienne
4 DESC/DPC - Pharmacologie Médicale - 2017
› Traitement adapté à la tumeur du patient ₋ sous type de cancer ₋ caractéristiques du patient
› Deux grands types de thérapies actuellement ₋ thérapies ciblées : action directe sur la tumeur ₋ immunothérapie spécifique : action indirecte en stimulant le
système immunitaire
› Un complément aux stratégies thérapeutiques généralistes
Médecine dite personnalisée ou de précision
5 DESC/DPC - Pharmacologie Médicale - 2017
› Pas nouveau mais reggain d’intérêt …
› Article de science
Système immunitaire et K
6 DESC/DPC - Pharmacologie Médicale - 2017
ASCO 2016
7 DESC/DPC - Pharmacologie Médicale - 2017
Les Immunothérapies « spécifiques »
8 DESC/DPC - Pharmacologie Médicale - 2017
› Constat ₋ les cellules tumorales ou les
antigènes issus de la tumeur peuvent inactiver les lymphocytes T (LT) ₋ système de « frein » par liaison
ligand tumoral / récepteur du LT
› Objectif ₋ inhiber ce freinage immunitaire
via des anticorps monoclonaux qui vont bloquer le ligand ou le récepteur ₋ réactivation du LT et de son
activité anti-tumorale
Inhibiteurs de point de contrôle immunitaire*
9 DESC/DPC - Pharmacologie Médicale - 2017
*Immune checkpoint inhibitors
Lymphocyte T
Cellule tumorale Cellule dendritique
PD1 CTLA-4
PD-L1
› Constat ₋ les cellules tumorales ou les
antigènes issus de la tumeur peuvent inactiver les lymphocytes T (LT) ₋ système de « frein » par liaison
ligand tumoral / récepteur du LT
› Objectif ₋ inhiber ce freinage immunitaire
via des anticorps monoclonaux qui vont bloquer le ligand ou le récepteur ₋ réactivation du LT et de son
activité anti-tumorale
Inhibiteurs de point de contrôle immunitaire*
10 DESC/DPC - Pharmacologie Médicale - 2017
*Immune checkpoint inhibitors
Lymphocyte T
Cellule tumorale Cellule dendritique
PD1 CTLA-4
PD-L1
Anti CTLA-4 ipilimumab
Anti PD1 / Anti PD-L1
› Molécules et mécanisme d’action ₋ anti PD1 : Nivolumab (2015), Pembrolizumab (2015), … ₋ anti PD-L1 (ATU) : Avelumab , …
Les anti PD1 / anti PD-L1
11 DESC/DPC - Pharmacologie Médicale - 2017
Lymphocyte T Inactivé
PD1
PD-L1
Cellule tumorale
› Molécules et mécanisme d’action ₋ anti PD1 : Nivolumab (2015), Pembrolizumab (2015), … ₋ anti PD-L1 (ATU) : Avelumab , …
Les anti PD1 / anti PD-L1
12 DESC/DPC - Pharmacologie Médicale - 2017
Lymphocyte T Activé
PD1
PD-L1
Cellule tumorale
Nivolumab, Pembrolizumab
Avelumab
Mélanome Bronchique Rénal Lymphome H Urothélial Tête et cou
Ipilimumab ✔
Nivolumab ✔ ✔ ✔ ✔ ✔
Pembrolizumab ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔
Indications actuelles
13 DESC/DPC - Pharmacologie Médicale - 2017
› Multiples cancers
› Tumeurs avancées
› Souvent en monothérapie
› Survie globale et sans progression augmentées ₋ modérément pour ipilimumab seul ₋ fortement pour les autres (jusqu’à 50 % selon les indications)
› Toxicités de grade 3 – 4* ₋ ipilimumab : 22 – 24 % ₋ nivolumab / prembrolizumab : 5 – 10 % ₋ ipilimumab + nivolumab : 55 % ₋ principalement cutanées et digestives : Dysimmunité ?
› Corrélation entre efficacité et toxicité ?
Efficacité et Sécurité
14 DESC/DPC - Pharmacologie Médicale - 2017
*Saraddin V et al. Immune checkpoint inhibitors: dermatological, digestive, renal, cardiological, neurological and rare toxicities. La lettre du Pharmacologue, 2017
› Liaison à la cellule tumorale et à la cellule immunitaire ₋ permet un rapprochement, « un pont », qui favorise l’action anti-
tumorale du système immunitaire
› Blinatumomab (2015) ₋ indication : LAL à précurseurs B sans chromosome Philadelphie
(LAL B Ph-) en rechute ou réfractaire ₋ liaison LT : CD3 et cellule B : CD19
Anticorps bi-spécifiques
15 DESC/DPC - Pharmacologie Médicale - 2017
Transfert adoptif de cellule
› Prélever des cellules immunitaires (LT) dans la tumeur ou dans le sang, les sélectionner ou les modifier, les cultiver puis les réinjecter (traitement autologue)
› Deux méthodes ₋ sélection simple de LT ₋ modification génétique du LT : récepteur antigénique chimérique*
16 DESC/DPC - Pharmacologie Médicale - 2017
*Chimeric Antigen Receptor (CAR-T)
2 Sélection
3 Culture
1 Prélèvement
4 injection
2’ Génétique
1 Prélèvement
Récepteurs antigéniques chimériques (CAR-T)
› CTL019 ou tisagenlecleucel : ₋ AMM aux US (2017) :
∘ LAL B réfractaire chez les moins de 25 ans ∘ cible l’Ag CD19 des cellules B
₋ toxicité importante ∘ plusieurs décès lors des essais ∘ syndrome de relargage cytokinique sévère ∘ effet cytotoxique « on target off tumor » : atteintes cardio-respiratoires
₋ Coût élevé (475 000 $ / patient)
17 DESC/DPC - Pharmacologie Médicale - 2017
› Stimuler le système immunitaire contre la tumeur
› ≠ Vaccination traditionnelle : non préventive
› Stade expérimental (hormis BCG et cancer de la vessie)
› Quels antigènes introduire ?
Vaccination thérapeutique
18 DESC/DPC - Pharmacologie Médicale - 2017
› Nombreuses pistes d’innovation
› Les inhibiteurs de points de contrôles concentrent les développements actuels
› Association aux autres thérapies anti-cancéreuses à évaluer
› Coût supportable ?
› Trop tôt pour parler de « révolution » ?
Conclusion :
19 DESC/DPC - Pharmacologie Médicale - 2017