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CURSO BÁSICO DE INMUNOLOGÍA E INMUNOTERAPIA Y CÁNCER
Luis Martinez Lostao
Departamento de Bioquímica, Biología Molecular y Celular
Instituto de Nanociencia de Aragón
Conceptos generales de la
inmunoterapia aplicada al cáncer
Cáncer: ¿ una enfermedad moderna ?
Cáncer de mama
Cáncer: ¿ una enfermedad moderna ?
Y
LOS
TRATAMIENTOS ??
Historia del tratamiento del cáncer
1500AC 460AC 25AC 130 1720 1850 1900 1940 1974 1990 1997 2001 2010
cáncer
Cirugía Radioterapia
Quimioterapia
Mecloretamina
(mostaza nitrogenada)
Tratamiento hormonal (ovario-pecho) (testiculo-prostata)
Inhibidores quinasas
War on cancer (1971-Today)
Se declaró el 23 de
diciembre de 1971 en el
National Cancer Act.
Un centro de investigación
en armas biológicas (Fort
Detrick, Maryland) se
convirtió en el Frederick
Cancer Research Center.
Aumentaron el presupuesto
a 100.000.000$.
¿Por qué?
• El cáncer es la segunda causa de muerte en Estados Unidos.
• Roosevelt war on polio (Salk vaccine), Kenedy man on the moon, Nixon cure of cancer.
Are we winning ??
War on cancer (1971-Today)
Are we winning ??
Sistema
Inmunológico
Sistema
Inmunológico
Sistema
Inmunológico
¿ Sólo nos defiende frente a agentes dañinos
externos ?
¡¡ No !! También nos defiende frente a agentes dañinos
internos
CANCER
Relación entre sistema inmune y cáncer
Paul Ehrlich
(1854-1915)
Frank M. Burnet
(1899-1985)
Lewis Thomas
(1913-1993)
L. Thomas: teorizó que los organismos suficientemente complejos y de larga vida a estar ésta amenazada por el cáncer deben poseer mecanismos capaces de proteger contra los tumores.
F. M. Burnet: postuló que los antígenos tumorales específicos podrían provocar una reacción inmunológica eficaz que eliminaría los cánceres en desarrollo.
P. Ehrlich: Hipotetizó que el sistema inmunitario reprime el crecimiento de los carcinomas que de lo contrario ocurriría con mucha frecuencia.
INMUNOVIGILANCIA
ANTITUMORAL
Relación entre sistema inmune y cáncer
R.D. Schreiber, L.J. Old & M.J. Smyth. Science. 2011.
El 5% de los pacientes con inmunodeficiencias congénitas desarrollan cáncer (frecuencia
200 veces superior a la población normal).
Pacientes trasplantados sometidos a inmunosupresión de manera crónica desarrollan
cáncer con una frecuencia 80 veces superior a la población normal.
Pacientes con infección por VIH presentan alta incidencia de ciertos tumores.
…
Mecanismo propuesto para la
inmunidad antitumoral natural
G.P. Dunn, et. al. Nature Immunol, 2002.
(CXCL10) (CXCL9)
(CXCL11)
Relación entre sistema inmune y cáncer
inmunoedición del cáncer
(“cancer immunoediting”)
R.D. Schreiber, L.J. Old & M.J. Smyth. Science. 2011.
Relación entre sistema inmune y cáncer
El sistema inmune en su
intento de eliminar el cáncer
puede “seleccionar” las
células menos inmunogénicas
(y generalmente más malignas)
y promover de una manera
involuntaria la progresión del
cáncer
Historia del tratamiento del cáncer
Inmunoterapia
Willian B. Coley (1862-1936) Toxina de Coley
Coley W.B. Ann. Surg.
1891;14:199–220.
Coley W.B. Proc. R. Soc. Med.
1909:3(Surg.Sect.):1-48.
Paciente con sarcoma de células redondas en mandíbula y metástasis abdominales
…tras 63 inyecciones de la “Toxina de de Coley”
3 pacientes con sarcomas óseos tratados mediante administración repetida de Streptococcus pyogenes.
2 pacientes mueren por infección durante el tratamiento. En todos se observó reducción del tumor.
Inmunoterapia
Estrategias de tratamiento para
reponer o estimular
el sistema inmune frente al cáncer
Inmunoterapia: tipos
1. PASIVA: pretende el control del tumor mediante la administración de mediadores
(anticuerpos, células) con capacidad de destrucción celular intrínseca e
independiente de la situación del sistema inmune del paciente
Anticuerpo monoclonales
Inmunoterapia adoptiva
LAK (“Lymphokine Activated Killers”)
TIL (“Tumor Inflitrating Lymphocytes”)
CARs (“Chimeric Antigen Receptor”)
2. ACTIVA: pretende estimular el sistema inmunitario del propio paciente para
favorecer una respuesta efectiva frente al tumor. Requiere que el paciente sea
inmunocompetente
No específica: BCG ,Levamisol , IFN- , IL-2
Específica: inmunidad frente a antígenos tumorales de cada paciente
Inmunoterapia: tipos
1. PASIVA: pretende el control del tumor mediante la administración de mediadores
(anticuerpos, células) con capacidad de destrucción celular intrínseca e
independiente de la situación del sistema inmune del paciente
Anticuerpos monoclonales
Inmunoterapia adoptiva
LAK (“Lymphokine Activated Killers”)
TIL (“Tumor Inflitrating Lymphocytes”)
CARs (“Chimeric Antigen Receptor”)
2. ACTIVA: pretende estimular el sistema inmunitario del propio paciente para
favorecer una respuesta efectiva frente al tumor
No específica: BCG ,Levamisol , IFN- , IL-2
Específica: inmunidad frente a antígenos tumorales de cada paciente
Estrategias de tratamiento para
reponer o estimular
el sistema inmune frente al cáncer
Anticuerpos monoclonales: inmunoterapia pasiva
Kuby Immunology. 7th Ed. J.A. Owen, J. Punt, S.A. Stranford. 2013
Anti-CD20 +111In
Anti-CD20+131I
Anti-CD33+caliqueamicina
Anti-CD30+auristatin E
Anticuerpos monoclonales: inmunoterapia pasiva
Kuby Immunology. 7th Ed. J.A. Owen, J. Punt, S.A. Stranford. 2013
Anti-CD20 +111In
Anti-CD20+131I
Anti-CD33+caliqueamicina LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES
EN SU MAYORIA ESTÁN DIRIGIDOS
CONTRA ANTÍGENOS TUMORALES
(MOLÉCULAS QUE O BIEN SE EXPRESAN SÓLO EN CÉLULAS TUMORALES
O BIEN ESTÁ AUMENTADA SU EXPRESIÓN EN CÉLULAS TUMORALES)
Anticuerpos monoclonales: tipos
ANTICUERPOS MURINOS
Toda la molécula del anticuerpo procede del ratón.
ANTICUERPOS QUIMÉRICOS
En este tipo de anticuerpos las regiones variables proceden de ratón y las regiones constantes son humanas.
Se construyen mediante técnicas de ingeniería genética.
ANTICUERPOS HUMANIZADOS
En estos anticuerpos solamente las regiones CDR de las partes variables de los anticuerpos proceden de ratón siendo el resto del anticuerpo de origen humano.
ANTICUERPOS HUMANOS
Estos anticuerpos son en su totalidad de origen humano, reduciendo así el riesgo de producir una respuesta inmune.
“-MOMAB" “-XIMAB" “-ZUMAB" “-MUMAB"
Anticuerpo monoclonal bi-específico
Inmunoconjugados con toxinas o con agentes quimioterapéuticos
Inmunoconjugados con radioisótopos
- Anti-Her/Neu+emtasine (Trastuzumab emtansine) - Anti-CD30 + auristatin E (Brentuximab vedotin)
Linfocito T
Célula tumoral
- Anti-CD20+ 111In (Ibritumomab tiuxetan) - Anti-CD20+ 131I (131I-Tositumomab)
- Anti-CD3+ Anti-EpCAM (Catumaxomab) - Anti-CD3+ Anti-CD19 (Blinatumomab)
Anticuerpos monoclonales: tipos
Mecanismos de acción antitumoral de mAbs
Opsonización y lisis
mediada por complemento
Muerte celular por apoptosis
- Anti Her/Neu contra tumores mamarios
- Anti-CD20 (rituximab) contra linfomas no-Hodgkin’s
- Anti-CD53 (CAMPATH) contra leucemias T
Célula tumoral
ADCC (Antibody-Dependent Cell Cytotxicity)
mediada por macrófagos y células NK
M/NK FcR
C1
Anticuerpos monoclonales: mecanismo de acción
Anticuerpos monoclonales: inmunogenicidad
USO TERAPÉUTICO DE LOS
ANTICUERPOS MONOCLONALES
NO COMPLETAMENTE HUMANOS
PRINCIPAL PROBLEMA !!!
INMUNOGENICIDAD
Generación de anticuerpos humanos
anti-anticuerpos monoclonales
EFICACIA TERAPÉUTICA
MUERTE O INIACTIVACION
DEL LINFOCITO T (falta de respuesta frente al tumor)
Immune check-points
Anticuerpos monoclonales: Mecanismo de acción
MUERTE O INIACTIVACION
DEL LINFOCITO T (falta de respuesta frente al tumor)
LINFOCITO T
SIGUE ACTIVO
FRENTE AL TUMOR
Célula tumoral Linfocito T
Anticuerpos que bloquean la señal “bloqueante” que el tumor usa para evitar la respuesta del sistema inmune
CTLA-4 CD80/86
PDL-1 PD-1
CD80/86
PDL-1
Nivolumab (anti-PD-1 moAb):
Ipililumab (anti-CTLA-4 moAb):
CTLA-4
PD-1
Steven A. Rosenberg
(1940)
Inmunoterapia adoptiva: inmunoterapia pasiva
LAKs:“Lymphokine Activated Killers” TIL s: Tumor Inflitrating Lymphocytes”
¡¡ Actualmente en ensayos clínicos !!
A. J Lankester et. al. Biol Blood Marrow Transplant. 2014.
Chimeric Antigen Receptor: inmunoterapia pasiva
Inmunoterapia: tipos
1. PASIVA: pretende el control del tumor mediante la administración de mediadores
(anticuerpos, células) con capacidad de destrucción celular intrínseca e
independiente de la situación del sistema inmune del paciente
Anticuerpo monoclonales
Inmunoterapia adoptiva
LAK (“Lymphokine Activated Killers”)
TIL (“Tumor Inflitrating Lymphocytes”)
CARs (“Chimeric Antigen Receptor”)
2. ACTIVA: pretende estimular el sistema inmunitario del propio paciente para
favorecer una respuesta efectiva frente al tumor. Requiere que el paciente sea
inmunocompetente
No específica: BCG ,Levamisol , IFN- , IL-2
Específica: inmunidad frente a antígenos tumorales de cada paciente
Estrategias de tratamiento para
reponer o estimular
el sistema inmune frente al cáncer
William B. Coley
(1862-1936)
o Promueve una respuesta inflamatoria que atrae células inflamatorias (leucocitos, macrófagos) en
primer lugar y luego células mononucleares (linfocitos T CD4 y CD8, células NK y linfocitos B).
o Se modifica el entorno intravesical de citocinas hacia una respuesta Th1 (IFN-, IL-12, TNF-).
BCG: inmunoterapia activa no específica
Immu-Cyst BCG Inmunoterapéutico
MECANISMO DE ACCION
o Es un modificador de la respuesta biológica.
o No posee efecto antitumoral directo.
o Requiere que el paciente sea inmunocompetente.
Bacilo de Calmette-Guerin
¡¡ Actualmente en ensayos clínicos !!
VACUNAS INFECCIOSAS
VACUNAS NEOPLASICAS
Antígeno conocido no siempre
Inmunogenicidad alta normalmente baja
Finalidad preventiva terapéutica
VACUNAS NEOPLASICAS: inmunoterapia activa específica
Gardasil: HPV tipos 6, 11, 16 y 18
Cervarix: HPV tipos 16 y 18
Harald Zur Hausen
(Nobel de Medicina 2008)
HPV
1
3 4
Compendio iconográfico de inmunología. M. Labrador, L. Martinez Lostao. 1ª Ed.
VACUNAS NEOPLASICAS: inmunoterapia activa específica
¡¡ Actualmente en ensayos clínicos !!
2
CELULA TUMORAL
antígeno
antígeno
antígeno
sintético
antígeno antígeno
antígeno
antígeno
Células dendríticas: inmunoterapia activa específica
Células tumorales del paciente DCs inmaduras del paciente
Señales de maduración
DCs maduras presentando antígenos
tumorales en MHC-II y MHC-I
MUERTE CELULAR
1Elución
de péptidos 2
3IL-2
4LinfocitoTh
LinfocitoTh Linfocito
CD8+ naiveCTL
CTL
Célula tumoral
CTL
5 6
¡¡ Actualmente en ensayos clínicos !!
Kuby Immunology. 7th Ed. J.A. Owen, J. Punt, S.A. Stranford. 2013
Proteína de fusión PA2024:
PAP: Fosfatasa Ácida Prostática
GM-CSF: Factor estimulador de
colonias granulocitos y monocitos
Sipuleucel-T: inmunoterapia activa específica
Immu-Cyst BCG Inmunoterapéutico
“El cáncer ha hecho mucho más por la inmunología,
que la inmunología por el cáncer”
(un inmunólogo clínico)