BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HẠNH

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ VÀ TÍNH AN TOÀN CỦA

ETANERCEPT (ENBREL) SAU 12 TUẦN ĐIỀU TRỊ

BỆNH VIÊM CỘT SỐNG DÍNH KHỚP THỂ HỖN HỢP

LUẬN VĂN BÁC SỸ NỘI TRÚ

HÀ NỘI - 2013

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HẠNH

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ VÀ TÍNH AN TOÀN CỦA

ETANERCEPT (ENBREL) SAU 12 TUẦN ĐIỀU TRỊ

BỆNH VIÊM CỘT SỐNG DÍNH KHỚP THỂ HỖN HỢP

Chuyên ngành : Nội Khoa

Mã số : 60.72.20

LUẬN VĂN BÁC SỸ NỘI TRÚ

Hướng dẫn khoa học

TS. NGUYỄN MAI HỒNG

HÀ NỘI - 2013

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành bản luận văn này tôi xin trân trọng cảm ơn:

Đảng ủy - Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, Bộ môn Nội tổng

hợp trường Đại học Y Hà Nội.

Đảng ủy - Ban giám đốc, Phòng Kế hoạch tổng hợp, Khoa Cơ xương

khớp Bệnh viện Bạch Mai.

Đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.

Với tất cả lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tôi xin chân thành cảm

TS. Nguyễn Mai Hồng, người luôn động viên dìu dắt, giành nhiều thời gian

quý báu, trực tiếp hướng dẫn và giúp đỡ tôi từng bước trưởng thành trên con

đường nghiên cứu khoa học và hoàn thành luận văn.

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành và lòng biết ơn sâu sắc PGS.TS

Nguyễn Thị Ngọc Lan và các bác sỹ, y tá trong khoa Cơ Xương Khớp BV

Bạch Mai đã trực tiếp hướng dẫn, truyền dạy cho tôi những kinh nghiệm quý

báu trong thực hành điều trị, luôn ủng hộ, giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho

tôi trong quá trình học tập cũng như thực hiện đề tài.

Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS.TS Nguyễn Thị Ngọc Lan và các thầy cô

trong hội đồng chấm luận văn đã đóng góp những ý kiến quý báu cho tôi

trong quá trình tôi hoàn thành luận văn này.

Cuối cùng cho tôi gửi lời cảm ơn tới gia đình, người thân và bè bạn,

những người luôn ở bên tôi, động viên, chia sẻ, giành cho tôi những điều

kiện tốt nhất giúp tôi yên tâm học tập và nghiên cứu.

Hà Nội, ngày 27 tháng 11 năm 2013

Bs. Nguyễn Thị Hạnh

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu này là của tôi, do chính tôi

thực hiện và chưa hề đăng tải trên bất cứ tạp chí y học hay bất cứ bài báo sức

khoẻ nào.

Tất cả các số liệu trong nghiên cứu này là hoàn toàn trung thực, không

hề có sự thay đổi hay sửa chữa. Các kết quả trong nghiên cứu hoàn toàn

khách quan và không hề bị tác động hay chỉnh sửa nào.

Nếu có sự gian dối hoặc không trung thực nào, tôi xin hoàn toàn chịu

trách nhiệm trước hội đồng chấm luận văn, ban giám hiệu nhà trường cũng như

các quy định của pháp luật.

Hà nội, ngày 27 tháng 11 năm 2013

Ngƣời cam đoan

NGUYỄN THỊ HẠNH

CHỮ VIẾT TẮT

ASAS : Assessment of spondyloArthritis International Society

BASDAI : Bath Ankylosing spondylitis disease activity index

(Chỉ số mức độ hoạt động của bệnh VCSDK)

BASFI : Bath Ankylosing spondylitis functional index

(Chỉ số hoạt động chức năng của bệnh nhân VCSDK)

BN : Bệnh nhân

CRP : Protein C phản ứng

ĐG CSTL : Độ giãn cột sống thắt lƣng

ML : Máu lắng

MTX : Methotrexat

NSAIDs : Non - steroidal anti - inflammatory drugs

(Thuốc chống viêm không steroid)

TB : Trung bình

TNF-α : Tumor necrosis factor alpha (Yếu tố hoại tử u)

VCSDK : Viêm cột sống dính khớp

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1

CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................ 3

1.1. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh .......................................................... 3

1.1.1. Vai trò của HLA B27 trong cơ chế bệnh sinh ................................ 3

1.1.2. Sụn xơ là mô đích trong đáp ứng miễn dịch bất thƣờng của bệnh .. 4

1.1.3. Vai trò của vi khuẩn trong cơ chế bệnh sinh .................................... 4

1.1.4. Vai trò của TNF – α trong cơ chế bệnh sinh .................................... 4

1.1.5. Tổn thƣơng giải phẫu bệnh ............................................................. 6

1.2. Điểm qua đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh VCSDK ......... 8

1.2.1. Biểu hiện tại khớp ............................................................................ 8

1.2.2. Biểu hiện toàn thân và ngoài khớp .................................................. 9

1.2.3. Các dấu hiệu cận lâm sàng và X quang ........................................... 9

1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh VCSDK .................................................... 11

1.4. Tiến triển và biến chứng ....................................................................... 11

1.4.1. Tiến triển ........................................................................................ 11

1.4.2. Biến chứng ..................................................................................... 13

1.5. Các phƣơng pháp điều trị bệnh VCSDK ............................................. 13

1.5.1. Mục tiêu điều trị theo ASAS/EULAR 2006: ................................. 13

1.5.2. Điều trị nội khoa ............................................................................. 13

1.5.3. Các phƣơng pháp điều trị bệnh khác ............................................. 18

1.6. Vài nét về etanercept và các nghiên cứu sử dụng etanercept (Enbrel)

trong điều trị VCSDK. ................................................................................. 18

1.6.1. Vài nét về cấu trúc TNF–α và các thụ thể của TNF-α .................. 18

1.6.2. Đại cƣơng về Etanercept ............................................................ 19

1.6.3. Các công trình nghiên cứu về hiệu quả điều trị của etanercept trong

bệnh VCSDK ............................................................................................ 23

CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......... 25

2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ............................................................. 25

2.1.1. Địa điểm và thời gian nghiên cứu .................................................. 25

2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ..................................................... 25

2.1.3. Tiêu chuẩn loại khỏi nghiên cứu ................................................... 25

2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................................................ 26

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................ 26

2.2.2.Các chỉ số trong nghiên cứu ............................................................ 26

2.3. Xử lý số liệu: ......................................................................................... 30

2.4. Đạo đức trong nghiên cứu: ................................................................... 30

2.5. Sơ đồ nghiên cứu: ................................................................................. 31

CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................... 32

3.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU .............................................................. 32

3.1.1. Đặc điểm bệnh nhân của 2 nhóm ................................................... 32

3.1.2. Đặc điểm các thông số đƣợc sử dụng trong nghiên cứu để đánh giá

hiệu quả điều trị tại thời điểm ban đầu (T0) ............................................. 33

3.2. Hiệu quả điều trị của etanercept ........................................................... 34

3.2.1. Hiệu quả điều trị sau 12 tuần trên điểm đau VAS ở cột sống về đêm .. 34

3.2.2. Hiệu quả điều trị trên điểm đau VAS TB ở vị trí ngoài cột sống. . 35

3.2.3. Hiệu quả điều trị đánh giá trên số vị trí sƣng hoặc đau ngoài cột sống ...... 36

3.2.4. Hiệu quả điều trị sau 12 tuần đánh giá trên chỉ số BASDAI ......... 37

3.2.5. Hiệu quả điều trị sau 12 tuần đánh giá trên chỉ số BASFI ............ 39

3.2.6. Hiệu quả điều trị sau 12 tuần đánh giá trên sự thay đổi độ giãn cột

sống thắt lƣng ........................................................................................... 40

3.2.7. Hiệu quả điều trị sau 12 tuần đánh giá trên thông số máu lắng giờ đầu 41

3.2.8. Hiệu quả điều trị sau 12 tuần đánh giá trên thông số CRP ............ 43

3.2.9. Hiệu quả điều trị qua thay đổi lƣợng Hemoglobin trung bình ....... 45

3.2.10. Hiệu quả sau 12 tuần điều trị đánh giá trên giảm liều thuốc

NSAIDs kèm theo. ................................................................................... 46

3.3. Đánh giá tính an toàn của etanercept sau 12 tuần điều trị .................... 47

3.3.1. Thông số về chức năng thận (Creatinine) sau 12 tuần điều trị ...... 47

3.3.2. Xét nghiệm men gan sau 12 tuần điều trị ....................................... 47

3.3.3. Các tác không mong muốn sau 12 tuần điều trị ............................. 48

CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................. 50

4.1. Đặc điểm về tuổi, giới và thời gian mắc bệnh trung bình .................... 50

4.2. Đặc điểm các thông số đƣợc sử dụng để đánh giá hiệu quả điều trị của

etanercept tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu (T0) ........................................ 52

4.3. Hiệu quả điều trị của etanercept sau 12 tuần ........................................ 54

4.3.1. Hiệu quả giảm đau trên điểm VAS tại cột sống về đêm ............... 54

4.3.2. Hiệu quả giảm đau trên điểm VAS TB tại vị trí ngoài cột sống .... 55

4.3.3. Hiệu quả điều trị đánh giá qua số vị trí sƣng hoặc đau ngoài cột sống ... 56

4.3.4. Hiệu quả điều trị đánh giá qua mức độ hoạt động bệnh ............... 57

4.3.5. Hiệu quả điều trị đánh giá trên chỉ số BASFI .............................. 60

4.3.6. Hiệu quả điều trị đánh giá qua sự cải thiện khả năng vận động cột

sống thắt lƣng ........................................................................................... 62

4.3.7. Hiệu quả điều trị sau 12 tuần đánh giá qua các chỉ số pha viêm cấp . 64

4.3.8. Hiệu quả điều trị qua thay đổi lƣợng Hemoglobin trung bình ....... 66

4.3.9. Hiệu quả điều trị đánh giá qua việc giảm liều thuốc NSAIDs kèm theo ... 67

4.4. Nhận xét tính an toàn của etanercept sau 12 tuần điều trị VCSDK ..... 68

4.4.1. Tính an toàn trên lâm sàng ............................................................. 68

4.4.2. Tính an toàn trên các thông số cận lâm sàng ................................... 70

KẾT LUẬN .................................................................................................... 71

TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Một số nghiên cứu về hiệu quả điều trị của etanercept trong bệnh

VCSDK ........................................................................................................... 23

Bảng 3.1: Đặc điểm bệnh nhân ở 2 nhóm nghiên cứu .................................... 32

Bảng 3.2: Đặc điểm các thông số đƣợc sử dụng để đánh giá hiệu quả điều trị

tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu ..................................................................... 33

Bảng 3.3: Hiệu quả điều trị trên điểm đau VAS ở cột sống về đêm .............. 34

Bảng 3.4: Tỷ lệ BN đạt BASDAI50 ở hai nhóm tại các thời điểm theo dõi .. 38

Bảng 3.5: Hiệu quả điều trị đánh giá trên thông số máu lắng giờ đầu ........... 41

Bảng 3.6: Tỷ lệ BN có giá trị máu lắng giờ đầu trong giới hạn bình thƣờng 42

Bảng 3.7 : Hiệu quả điều trị đánh giá trên thông số nồng độ CRP ................. 43

Bảng 3.8: Tỷ lệ BN có giá trị nồng độ CRP trong giới hạn bình thƣờng ...... 44

Bảng 3.9: Hiệu quả điều trị qua sự thay đổi lƣợng Hemoglobin .................... 45

Bảng 3.10: Nồng độ Creatinine TB sau 12 tuần điều trị ................................. 47

Bảng 3.11: Nồng độ GPT hoặc GOT sau 12 tuần điều trị etanercept ............ 47

Bảng 3.12: Tỷ lệ tác dụng phụ ở 2 nhóm sau 12 tuần điều trị ........................ 48

Bảng 4.1: Đặc điểm về tuổi, giới và thời gian mắc bệnh trong nghiên cứu . 51

Bảng 4.2: Đặc điểm các thông số nghiên cứu của nhóm nghiên cứu tại thời

điểm T0 .......................................................................................................... 53

Bảng 4.3: So sánh với một số tác giả về hiệu quả điều trị trên VAS tại cột sống

về đêm ............................................................................................................. 55

Bảng4.4 : So sánh hiệu quả điều trị trên chỉ số BASDAI ............................... 58

Bảng 4.5: Đặc điểm các yếu tố dự đoán đáp ứng BASDAI50 giữa BN đạt và

không đạt BASDAI50 ở nhóm nghiên cứu ........................................................ 60

Bảng 4.6 : So sánh hiệu quả điều trị trên chỉ số BASFI trong nghiên cứu ...... 61

Bảng 4.7: So sánh hiệu quả điều trị trên độ giãn CSTL ................................. 63

Bảng 4.8: So sánh hiệu quả điều trị trên giá trị máu lắng giờ đầu TB và CRP

trung bình ........................................................................................................ 65

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Hiệu quả giảm đau trên điểm VAS TB vị trí ngoài cột sống ..... 35

Biểu đồ 3.2: Hiệu quả điều trị qua số vị trí đau TB ngoài cột sống................ 36

Biểu đồ 3.3: Hiệu quả điều trị trên chỉ số BASDAI ....................................... 37

Biểu đồ 3.4: Hiệu quả điều trị đánh giá trên chỉ số BASFI ............................ 39

Biểu đồ 3.5: Hiệu quả điều trị đánh giá trên sự thay đổi độ giãn CSTL ........ 40

Biểu đồ 3.6: Hiệu quả điều trị trên thông số giảm liều thuốc NSAIDs kèm theo ..... 46

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. Sự tổng hợp và chức năng sinh lý của TNF-α ................................. 5

Hình 1.2: Thay đổi hình dáng theo thời gian ở bệnh nhân VCSDK ................ 9

Hình 1.3: Hình ảnh X quang viêm khớp cùng chậu ....................................... 10

Hình 1.4: Hình ảnh cầu xƣơng ở cột sống .................................................... 11

Hình 1.5: Cấu trúc phân tử etanercept ............................................................ 19

Hình 1.6: Cơ chế tác dụng của etanercept....................................................... 20

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm cột sống dính khớp (VCSDK) là một bệnh khớp viêm mạn tính

thƣờng gặp nhất trong nhóm bệnh lý cột sống huyết thanh âm tính, tỷ lệ bệnh

trên thế giới vào khoảng 0,1–1% dân số (tùy nƣớc), bệnh chiếm tỷ lệ 15,4%

trong các bệnh nhân khớp điều trị nội trú tại khoa Cơ Xƣơng Khớp bệnh viện

Bạch Mai [1].

Viêm cột sống dính khớp thƣờng khởi phát ở nam giới trẻ tuổi. Bệnh

biểu hiện lâm sàng là tình trạng viêm đa khớp với các đợt viêm cấp tính trên

cơ sở diễn biến mạn tính. Mặc dù, bệnh ít gây tử vong song ảnh hƣởng nhiều

đến chức năng vận động khớp làm giảm khả năng lao động và chất lƣợng

cuộc sống của bệnh nhân [2].

Dù đã đƣợc nghiên cứu, tìm tòi về điều trị song trên thế giới cũng nhƣ ở

Việt Nam việc điều trị bệnh vẫn còn gặp nhiều khó khăn. Theo khuyến cáo của

ASAS/EULAR 2006 [3] nguyên tắc chung trong điều trị bệnh ngoài các biện

pháp không dùng thuốc thì các thuốc đƣợc lựa chọn đầu tay bao gồm: thuốc

chống viêm không steroid và thuốc giảm đau. Tuy nhiên nhiều bệnh nhân vẫn

không kiểm soát đƣợc tình trạng hoạt động của bệnh dù đã dùng các loại thuốc

trên với liều tối đa cho phép, hơn nữa nếu dùng kéo dài các thuốc này sẽ gây ra

nhiều tác dụng phụ nhƣ loét dạ dày, thủng dạ dày – tá tràng do loét.. .

Dựa trên sự hiểu biết cơ chế bệnh sinh ở mức độ phân tử cụ thể với

việc phát hiện và chứng minh cytokin tiền viêm TNF-α giữ vai trò then chốt

trong hàng loạt chuỗi phản ứng viêm của nhiều bệnh khớp khác nhau trong đó

có VSCDK [4]. Sự hiểu biết trên là cơ sở cho sự ra đời một loại thuốc mới:

thuốc ức chế TNF–α. Tiến bộ này đã tạo ra một bƣớc ngoặt trong điều trị

bệnh mang lại cho bệnh nhân nhiều hy vọng mới. Trên thế giới, đã có nhiều

nghiên cứu khẳng định hiệu quả và tính an toàn của thuốc ức chế TNF-α, kể

2

cả khi chỉ định dùng lâu dài [5]. Năm 2003 tổ chức ASAS (Assessment of

spondyloArthritis International Society) lần đầu tiên đƣa ra khuyến cáo về

việc sử dụng thuốc ức chế TNF- α trong điều trị bệnh VCSDK [6]. Hiện có 3

loại thuốc ức chế TNF-α đƣợc FDA chứng minh trong điều trị VCSDK là:

infliximab, adalimumab và etanercept. Tại nƣớc ta do khó khăn về kinh tế nên

gần đây nhóm thuốc này mới đƣợc đƣa vào sử dụng và hiện vẫn chƣa có

nhiều nghiên cứu về việc sử dụng thuốc ức chế TNF-α trong điều trị VCSDK.

Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Nghiên cứu hiệu quả và tính an

toàn của etanercept (Enbrel) sau 12 tuần điều trị bệnh viêm cột sống dính

khớp thể hỗn hợp” nhằm 2 mục tiêu:

1. Đánh giá hiệu quả của thuốc etanercept (Enbrel) sau 12 tuần điều trị

bệnh viêm cột sống dính khớp thể hỗn hợp.

2. Đánh giá tính an toàn của thuốc etanercept (Enbrel) sau 12 tuần điều

trị bệnh viêm cột sống dính khớp thể hỗn hợp.

3

CHƢƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh

Viêm cột sống dính khớp đƣợc xếp vào nhóm bệnh lý cột sống huyết

thanh âm tính. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh vẫn còn chƣa đƣợc

biết chính xác, hiện nay ngƣời ta thấy có một số yếu tố quan trọng nhƣ sau:

thứ nhất đó là vai trò của gene cụ thể là phức hợp hòa hợp mô chủ yếu

HLAB27. Thứ hai, ngƣời ta cho rằng sụn xơ là mô đích chính trong đáp ứng

miễn dịch bất thƣờng của bệnh, thứ ba là sự rối loạn điều hòa các cytokine

gây viêm nhƣ IL-6, IL-17... do sự sản xuất quá mức TNF-α và cuối cùng là

một số loại vi khuẩn có vai trò cho việc khởi phát bệnh.

1.1.1. Vai trò của HLA B27 trong cơ chế bệnh sinh

HLA B27 là một glycoprotein đƣợc mã hoá bởi một gen nằm trong cụm

gen có tên gọi là phức hợp hoà hợp mô chủ yếu. HLA B27 đƣợc xếp vào

phức hợp hòa hợp mô chủ yếu lớp I có chức năng chính là trình diện kháng

nguyên peptide nội sinh cho tế bào T CD8+ [7].

Những điều tra về dịch tễ học cho thấy bệnh có mối liên quan chặt chẽ

với ngƣời mang gene HLA B27 [8]. Có đến 87% bệnh nhân Việt Nam mắc

VCSDK mang kháng nguyên HLA B27 so với 4% trong dân số [1].

Vai trò của HLA B27 trong cơ chế bệnh sinh đã đƣợc chứng minh thông

qua các thử nghiệm trên chuột. Những giống chuột đƣợc chuyển gen và bộc

lộ nhiều HLAB27 ở bề mặt tế bào sẽ có biểu hiện viêm đại tràng mạn tính

tƣơng tự nhƣ bệnh Crohn ở 16 tuần tuổi, và 70% có viêm khớp ngoại vi khi

20 tuần tuổi tuy nhiên chỉ có một số chuột có viêm cột sống ở đuôi [9], tuy

nhiên giống chuột này chƣa có nhiều biểu hiện bệnh giống ở ngƣời. Mới đây

giống chuột đƣợc chuyển gen HLA B27 nhƣ trên cùng với loại protein có tên

4

là β2microglobulin cho thấy tỷ lệ bị viêm cột sống cao hơn và xảy ra chủ yếu

ở chuột đực, loại chuột này biểu hiện bệnh gần giống với ngƣời hơn [10].

1.1.2. Sụn xơ là mô đích trong đáp ứng miễn dịch bất thƣờng của bệnh

Có vài giống chuột biểu hiện viêm cột sống và khớp cùng chậu đã đƣợc

phát triển dựa trên việc gây ra đáp ứng miễn dịch với tự kháng nguyên có ở

mô sụn và mô xơ nhƣ agrecan và versican [11] [12]. Những nghiên cứu trên

ngƣời cũng nhận thấy bệnh thƣờng xảy ra ở những vị trí giàu sụn xơ nhƣ

khớp cùng chậu, đĩa đệm ở cột sống, khớp lớn ở ngoại vi, một số điểm bám

gân nhƣ gân Achille. Sụn xơ còn có ở những vị trí ngoài khớp nhƣ màng bồ

đào trƣớc, thành động mạch chủ.

1.1.3. Vai trò của vi khuẩn trong cơ chế bệnh sinh

Những giống chuột chuyển gen HLA B27 (mục 1.1.1) nếu đƣợc nuôi

trong môi trƣờng vô khuẩn sẽ không có biểu hiện viêm khớp cho đến khi

chúng đựơc tiếp xúc với môi trƣờng phòng thí nghiệm [13]. Nghiên cứu trên

bệnh nhân VCSDK cũng cho thấy có sự tăng nồng độ kháng thể IG A đối với

một số loại vi khuẩn nhƣ E.Coli, Klebsiella pneumonia. Ngoài ra, kháng

nguyên lipopolysaccharide của vi khuẩn đƣờng ruột gây đáp ứng miễn dịch

làm đại thực bào tăng bài tiết TNF-α, IL-1 đƣợc tìm thấy ở màng hoạt dịch

của bệnh nhân VCSDK[14].

1.1.4. Vai trò của TNF – α trong cơ chế bệnh sinh

TNF-α (tumor necrosis factor alpha) là một trong số nhiều cytokin sinh

lý của cơ thể, bình thƣờng ở ngƣời khỏe mạnh TNF-α đƣợc sản xuất bởi

nhiều loại tế bào miễn dịch hoặc không có chức năng miễn dịch (đại thực bào,

lympho T, NK, nguyên bào sợi...) dƣới sự kích thích của nhiều yếu tố khác

nhau nhƣ: kháng nguyên vi khuẩn, virus, phức hợp kháng nguyên – kháng

thể, các thành phần bổ thể [15]. Một số vai trò sinh lý của TNF-α là: tham gia

vào quá trình sinh sản và trƣởng thành của mô lympho, duy trì sự chết theo

5

chƣơng trình của tế bào diễn ra bình thƣờng, điều hòa các phản ứng bảo vệ

của cơ thể đối với một số loại vi khuẩn (đặc biệt vi khuẩn nội bào) và đƣợc

coi là chất khởi đầu trong việc hoạt hóa nhiều chuỗi phản ứng viêm.

Hình 1.1. Sự tổng hợp và chức năng sinh lý của TNF-α [4]

Với nồng độ bình thƣờng trong các mô TNF-α đƣợc nghĩ là có lợi cho

cơ thể. Tuy nhiên với nồng độ cao TNF-α có thể dẫn đến phản ứng viêm quá

mức và gây tổn thƣơng mô viêm [16].

Vai trò của TNF-α trong cơ chế bệnh sinh của VCSDK đƣợc dựa trên

các bằng chứng sau:

6

- Giống chuột chuyển gen gây sản xuất nhiều TNF–α có biểu hiện viêm

khớp cùng chậu hai bên giống nhƣ ở ngƣời [17].

- Nghiên cứu hóa mô miễn dịch khi sinh thiết khớp cùng chậu của bệnh

nhân VCSDK cho thấy các tế bào lympho, đại thực bào sản xuất quá mức

TNF-α [18]

1.1.5. Tổn thƣơng giải phẫu bệnh ở ngƣời

Nghiên cứu mô bệnh học khi sinh thiết khớp cùng chậu bệnh nhân

VCSDK ở nhiều giai đoạn khác nhau [19] cho thấy ở giai đoạn sớm của bệnh

có sự thâm nhiễm các tế bào viêm nhƣ lympho T, đại thực bào tại màng hoạt

dịch, xƣơng dƣới sụn sau đó là sự hình thành các pannus từ màng hoạt dịch

gây bào mòn sụn khớp, đồng thời các hủy cốt bào tăng hoạt động gây hủy

xƣơng dƣới sụn làm khe khớp rộng ra mà ta có thể quan sát thấy trên phim X

quang ở giai đoạn sớm. Cùng với quá trình phá hủy các cấu trúc của khớp là

quá trình sửa chữa diễn ra bao gồm sự thay đổi tính chất tế bào sụn và sự calci

hóa sụn làm hẹp và mất khe khớp. Tƣơng tự ở cột sống, tổn thƣơng viêm [20]

cũng xảy ra ở các khớp mặt, đĩa đệm cụ thể là ở các lớp vòng xơ bao bên

ngoài nhân nhầy, sụn ở mân đốt sống. Quá trình viêm mạn tính và sự sửa

chữa cuối cùng dẫn đến thay đổi tính chất sụn và calci hóa xảy ra ở gianh giới

của đốt sống, vòng xơ đĩa đệm, dây chằng cạnh cột sống [21] làm các đốt

sống nối liền với nhau gây hạn chế vận động, trên phim x quang chúng ta

quan sát đƣợc đó là hình ảnh đƣờng ray, cầu xƣơng, cột sống hình cây tre.

7

Sơ đồ tóm tắt cơ chế bệnh sinh

Yếu tố thuận lợi (HLAB27, nhiễm một số loại vi khuẩn)

(Tăng nguy cơ)

Đáp ứng miễn dịch bất thƣờng với sự sản xuất quá mức TNF–α

Viêm, tăng sinh màng hoạt dịch

Viêm bao khớp, dây chằng,điểm bám gân

Xơ hoá, canxi hoá dây chằng cạnh khớp, hủy sụn khớp

Hạn chế vận động khớp do dính khớp

8

1.2. Điểm qua đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh VCSDK

Viêm cột sống dính khớp là một bệnh mạn tính tiến triển, thƣờng khởi

phát ở nam giới trẻ tuổi (trƣớc 40 tuổi). Bệnh diễn biến từ từ tăng dần.

1.2.1. Biểu hiện tại khớp

Vị trí: các khớp trung tâm (khớp cùng chậu, cột sống), khớp ngoại vi

(thƣờng gặp ở các khớp chi dƣới nhƣ khớp háng, khớp gối, khớp cổ chân)

Tính chất:

Đối với cột sống: đau cột sống kiểu viêm kèm theo có cứng cột sống

vào buổi sáng hoặc sau khi ngủ dậy, điều đặc biệt là triệu chứng đau cải thiện

khi vận động, thể dục và không đỡ khi nghỉ ngơi. Hạn chế vận động cột sống

các tƣ thế (cúi, ngửa, nghiêng, quay). Cột sống thắt lƣng bị tổn thƣơng sớm

nhất sau đó đến cột sống lƣng và cột sống cổ.

- Viêm khớp cùng chậu: xuất hiện sớm trong quá trình bị bệnh biểu

hiện bằng đau vùng mông có thể lúc bên phải lúc bên trái hoặc cả hai bên.

- Viêm các khớp ngoại vi: sƣng đau là chủ yếu, ít nóng đỏ

Các di chứng thƣờng gặp khi bệnh kéo dài:

- Cột sống thắt lƣng mất đƣờng cong sinh lý (thẳng)

- Gù, cong đoạn cột sống cổ, lƣng

- Co gấp khớp háng

- Giảm chiều cao

Thay đổi hình dáng theo thời gian ở bệnh nhân VCSDK đƣợc minh họa

trong hình sau:

9

Hình 1.2: Thay đổi hình dáng theo thời gian ở bệnh nhân VCSDK [22]

1.2.2. Biểu hiện toàn thân và ngoài khớp

Toàn thân: trong các đợt tiến triển bệnh nhân thƣờng sốt nhẹ, gầy sút,

mệt mỏi.

Hội chứng bám tận: thƣờng gặp viêm điểm bám tận của gân Achilles

hoặc viêm cân gan chân. Viêm điểm bám tận của các gân khác cũng gặp song

ít gặp hơn.

Tổn thƣơng các cơ quan ngoài khớp khác:

- Mắt: viêm màng bồ đào trƣớc (mống mắt và thể mi): thƣờng

một bên với biểu hiện mắt đau, đỏ, nhìn mờ.

- Tim mạch: viêm động mạch chủ (ĐMC), hở van ĐMC, dày

van ĐMC, rối loạn dẫn truyền nhĩ thất ...

- Tiêu hóa: viêm ruột, viêm đại tràng

1.2.3. Các dấu hiệu cận lâm sàng và X quang

Hội chứng viêm:

Tốc độ máu lắng, protein- C phản ứng tăng

10

Xét nghiệm miễn dịch

Khoảng 90% bệnh nhân cho kết quả dƣơng tính với HLA B27

Hình ảnh X quang

X quang khớp cùng chậu: rất có giá trị cho chẩn đoán bệnh. Phân

loại tổn thƣơng khớp cùng chậu trên X quang gồm bốn giai đoạn [1] nhƣ sau:

Giai đoạn 1: nghi ngờ viêm khớp cùng chậu, biểu hiện bằng hình ảnh

khớp cùng chậu dƣờng nhƣ rộng ra ( rộng và mờ khe khớp cùng chậu)

Giai đoạn 2: bờ khớp không đều, có hình ảnh bào mòn ở cả hai diện khớp

Giai đoạn 3: đặc xƣơng dƣới sụn hai bên, dính khớp một phần.

Giai đoạn 4: dính toàn bộ khớp cùng chậu.

Hình 1.3: Hình ảnh X quang viêm khớp cùng chậu [22]

X quang cột sống: đốt sống hình vuông trong giai đoạn sớm, hình ảnh

cầu xƣơng do xơ hóa dây chằng bên (cột sống hình cây tre), hình ảnh đƣờng

ray do xơ hóa dây chằng dọc sau

11

Hình 1.4: Hình ảnh cầu xƣơng ở cột sống [22]

Cộng hƣởng từ khớp cùng chậu: Cho phép phát hiện viêm khớp cùng

chậu ở giai đoạn sớm khi hình ảnh tổn thƣơng trên phim Xquang chƣa rõ

ràng với biểu hiện phù tủy xƣơng tại khớp cùng chậu (giảm tín hiệu trên T1

và tăng tín hiệu trên T2)

1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh VCSDK

Tiêu chuẩn ACR 1984 [23]:

- Đau cột sống thắt lƣng từ 3 tháng trở lên, cải thiện khi luyện tập,

không giảm khi nghỉ ngơi.

- Hạn chế vận động cột sống thắt lƣng ở 3 tƣ thế: cúi, ngửa, nghiêng và quay.

- Giảm độ giãn lồng ngực ( nhỏ hơn hoặc bằng 2,5 cm)

- Viêm khớp cùng chậu giai đoạn 2 cả hai bên hoặc giai đoạn 3, 4 ở

một bên.

Chẩn đoán xác định khi có tiêu chuẩn viêm khớp cùng chậu trên

phim X quang và có ít nhất một yếu tố lâm sàng.

1.4. Tiến triển và biến chứng

1.4.1. Tiến triển

VCSDK là bệnh khớp viêm mạn tính, xen kẽ với các đợt lui bệnh là các

đợt tiến triển. Hiện nay, chỉ số BASDAI đƣợc sử dụng rộng rãi trên thế giới để

12

đánh giá mức độ hoạt động bệnh [24]. Điểm của chỉ số BASDAI từ 0 đến 10

điểm, khi BASDAI ≥ 4 điểm, bệnh đƣợc gọi là đang trong giai đoạn hoạt động.

Cách tính điểm chỉ số BASDAI nhƣ sau:

Bệnh nhân tự trả lời 6 câu hỏi, đối với 5 câu hỏi đầu tiên mỗi câu cho điểm từ

0 -10 tƣơng ứng với mức độ từ không cho đến rất trầm trọng.

1. Mức độ mệt mỏi?

Không 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Trầm trọng

2. Mức độ đau ở cổ, lƣng và khớp háng?

Không 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Trầm trọng

3. Mức độ sƣng ở các khớp ngoài vùng cổ,lƣng và khớp háng?

Không 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Trầm trọng

4. Mức độ khó chịu ở vùng nhạy cảm khi chạm hoặc tỳ vào?

Không 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Trầm trọng

5. Mức độ cứng khớp buổi sáng từ lúc thức dậy?

Không 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Trầm trọng

6. Thời gian cứng khớp buổi sáng?

Không cứng khớp: 0 điểm

Thời gian cứng khớp kéo dài 30 phút: 2,5 điểm

Thời gian cứng khớp kéo dài 60 phút: 5 điểm

Thời gian cứng khớp kéo dài 90 phút: 7,5 điểm

Thời gian cứng khớp kéo dài 120 phút: 10 điểm

Trong đó hai câu hỏi cuối nhằm mục đích đánh giá về tình trạng cứng

khớp buổi sáng (thời gian và mức độ) đƣợc tính chung thành một điểm (cộng

tổng điểm của hai câu chia cho 2). Kết quả điểm của 5 câu chia cho 5 ta đƣợc

điểm số BASDAI.

13

1.4.2. Biến chứng

Viêm khớp kéo dài gây phá hủy các cấu trúc của khớp, dính khớp gây

giảm chức năng vận động của khớp. Hiện nay, chỉ số BASFI đƣợc sử dụng

để đánh giá khả năng hoạt động chức năng của bệnh nhân VCSDK [25].

1.5. Các phƣơng pháp điều trị bệnh VCSDK

1.5.1. Mục tiêu điều trị theo ASAS/EULAR 2006 [3]:

1. Kiểm soát quá trình viêm và đau khớp.

2. Ngăn ngừa sự phá hủy các cấu trúc khớp để bảo tồn chức năng vận

động của khớp.

1.5.2. Điều trị nội khoa

1.5.2.1. Thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs)

Theo khuyến cáo của ASAS/EULAR 2006 [3], NSAIDs là nhóm thuốc

đƣợc lựa chọn đầu tiên trong điều trị VCSDK vì tác dụng làm giảm nhanh các

dấu hiệu, triệu chứng của bệnh và rẻ tiền. Do đƣợc sử dụng từ lâu, đã có nhiều

nghiên cứu khẳng định hiệu quả của thuốc cho điều trị bệnh VCSDK nhƣ

Barkhuizen A et al [26], Dougalos M et al [27], Mathilde Benhamou et al [28]

... Mọi NSAIDs đều có thể chỉ định, không có bằng chứng cho thấy có một

loại thuốc nào có hiệu quả hơn thuốc khác [27]. Song để giảm tác dụng phụ

nên chọn nhóm ức chế chọn lọc COX -2 và thuốc có thời gian bán thải kéo

dài để tránh đau vào ban đêm. Tuy nhiên cho đến nay NSAIDs vẫn đƣợc coi

là nhóm thuốc điều trị triệu chứng vì chƣa có bằng chứng khẳng định

NSAIDs có thể làm thay đổi tiến triển tự nhiên của bệnh, tổn thƣơng cấu trúc

vẫn có thể tiếp tục xảy ra mặc dù đã cải thiện về mặt triệu chứng [29] hơn nữa

sau khi ngừng thuốc các triệu chứng viêm khớp có thể nhanh chóng quay trở

lại. Hiện tại chƣa có khuyến cáo cụ thể nào về thời gian dùng thuốc trong điều

trị bệnh, nếu triệu chứng của bệnh nhân vẫn tồn tại thì thuốc có thể duy trì lâu

dài [3]. Thuốc gây tác dụng không mong muốn trên nhiều cơ quan hay gặp

14

nhất là hệ tiêu hóa (viêm, loét dạ dày – tá tràng, xuất huyết tiêu hóa), ngoài ra

còn gây viêm thận kẽ, làm nặng thêm các bệnh tim mạch nhƣ tăng huyết áp,

thiếu máu cơ tim. Hiệu quả điều trị của thuốc thƣờng đạt đƣợc tối đa sau 2

tuần điều trị vì vậy sau 2 tuần dấu hiệu và triệu chứng bệnh không giảm thì

nên thay đổi sang một thuốc khác cùng nhóm. Khi thất bại điều trị với hai loại

thuốc NSAIDs nên tìm một chiến lƣợc điều trị khác.

1.5.2.2. Thuốc giảm đau

Chỉ định nhóm này khi nhóm NSAIDs không đủ để kiểm soát triệu

chứng đau. Việc sử dụng tuân theo phác đồ bậc thang của WHO. Đối với

VCSDK thƣờng sử dụng thuốc giảm đau bậc 1 hoặc bậc 2.

1.5.2.3. Thuốc chống thấp tác dụng chậm (DMARDs)

Mặc dù hầu hết các thuốc chống thấp tác dụng chậm dùng trong bệnh

viêm khớp dạng thấp đã đƣợc áp dụng điều trị cho VCSDK nhƣng vẫn chƣa

có thuốc nào cho thấy kiểm soát một cách có hiệu quả bệnh VCSDK. Theo

ASAS/EULAR 2006 [3] hiện vẫn chƣa có bằng chứng về hiệu quả của

DMARDs bao gồm Sufasalazine và Methotrexat cho điều trị VCSDK thể

trung tâm. Sulfasalazine có thể đƣợc cân nhắc điều trị cho bệnh nhân có tổn

thƣơng khớp ngoại vi.

Sulfasalazine lần đầu tiên đƣợc đề xuất sử dụng trong điều trị VCSDK

vào năm 1984 căn cứ trên mối quan hệ thƣờng gặp giữa bệnh viêm đại tràng

và bệnh lý cột sống huyết thanh âm tính và hiệu quả điều trị tốt của thuốc đối

với bệnh viêm ruột. Theo nghiên cứu của Clegg et al [30], Kirwan J et al [31]

và một phân tích gộp gần đây nhất của Chen J et al(2006) [32] cho thấy

Sulfasalzine không có hiệu quả điều trị VCSDK thể trung tâm nhƣng có hiệu

quả điều trị, tuy nhiên cũng khiêm tốn, trên bệnh nhân có tổn thƣơng khớp

ngoại vi. Sulfasalazine không đƣợc thấy có hiệu quả điều trị đối với viêm các

điểm bám gân [33]. Trong thực hành lâm sàng, Sulfasalazine đƣợc chỉ định

15

với liều 2 -3g/ ngày trong 4 đến 6 tháng cho bệnh nhân có triệu chứng ở khớp

ngoại vi. Tác dụng phụ thƣờng gặp là rối loạn tiêu hóa, tăng men gan.

Hiệu quả điều trị của Methotrexat (MTX) trong VCSDK vẫn chƣa

đƣợc chứng minh. Cho đến nay vẫn chƣa có một phân tích gộp nào về hiệu

quả điều trị của MTX, các nghiên cứu còn hạn chế ở số lƣợng bệnh nhân và

thời gian dùng thuốc ngắn với liều 7,5 mg đến 15 mg một tuần. Thử nghiệm

lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng của Atlan L et al [34], Daniel O. Clegg et

al [35], Chen J, Veras M et al [36] kết luận rằng không có bằng chứng về hiệu

quả của thuốc so với placebo. Tuy nhiên theo nghiên cứu của Gonzalez –

lopez, L et al [37] cho thấy MTX có hiệu quả tốt hơn so với nhóm chứng

dùng placebo, hạn chế của nghiên cứu này là có số lƣợng bệnh nhân ít (17

BN) trong thời gian ngắn 24 tuần nên chƣa thể khẳng định rõ ràng hiệu quả

điều trị bệnh VCSDK của MTX. Một nghiên cứu khác đánh giá hiệu quả trên

khớp ngoại biên của B Roychowdhury et al [38] cũng cho thấy chƣa có bằng

chứng về hiệu quả của Methotrexat. Nhƣ vậy, cần những nghiên với chất

lƣợng hơn, cỡ mẫu lớn hơn, thời gian lâu hơn và có thể liều cao hơn trƣớc khi

có bất kì quyết định rõ ràng nào đƣợc đƣa ra. Trong thực hành lâm sàng

Methotrexat liều nhỏ 7,5 – 15 mg/tuần có chỉ định với thể có tổn thƣơng khớp

ngoại vi khi không dung nạp với Sulfasalazine.

1.5.2.4. Điều trị tại chỗ

Corticoid: tiêm corticoid nội khớp hoặc tại các điểm bám tận của gân.

Chỉ định với các vị trí: viêm khớp cùng chậu, khớp liên mỏm sau, khớp sƣờn

cột sống, ức – đòn, sƣờn - ức, khớp ngoại biên, gân gót.

Corticoid đƣờng toàn thân vẫn chƣa đƣợc chứng minh là có hiệu quả

trong điều trị bệnh. Nói chung, không có chỉ định dùng trong VCSDK trừ

trƣờng hợp viêm mống mắt có chỉ định. Ngoài ra, trong một số trƣờng hợp

16

đau nhiều, kháng với các điều trị thông thƣờng có thể chỉ định Corticoid toàn

thân liều thấp, ngắn ngày (20 mg/ngày trong 1 – 2 tuần)[1]

1.5.2.5. Thuốc ức chế TNF-α trong điều trị VCSDK

Dựa trên bằng chứng khoa học về vai trò chủ chốt của TNF-α trong quá

trình viêm của nhiều bệnh khớp trong đó có VCSDK. Sự ra đời của thuốc ức

chế TNF-α đã tạo ra một bƣớc ngoặt quan trọng trong điều trị VCSDK.

Hiện nay, có 3 loại thuốc kháng TNF–α đã đƣợc chứng minh hiệu quả

và tính an toàn trong điều trị VCSDK dựa trên thử nghiệm lâm sàng phase III

là: Infliximab, Etanercept, Adalimumab. Theo J Zochling et al [39] thực hiện

tổng kết một cách hệ thống các nghiên cứu về hiệu quả điều trị và tính an toàn

của thuốc ức chế TNF-α trong bệnh VCSDK cho thấy tất cả các nghiên cứu

đều khẳng định nhóm thuốc này có hiệu quả điều trị trên các thông số nghiên

cứu: BASDAI, BASFI, thời gian cứng khớp buổi sáng, chức năng vận động

của cột sống, số khớp sƣng, máu lắng, CRP so với nhóm chứng điều trị bằng

NSAIDs có hoặc không kết hợp với DMARDs và placebo.

17

Khuyến cáo điều trị thuốc ức chế TNF–α cho bệnh VCSDK

của ASAS/EULAR 2006 [3]

Lựa chọn bệnh nhân

1. Chẩn đoán: theo tiêu chuẩn ACR 1984

2. Đợt tiến triển của bệnh khi:

- BASDAI ≥ 4 điểm

- Thời gian ≥ 4 tuần

3. Thất bại với điều trị thông thƣờng đƣợc định nghĩa nhƣ sau:

Bệnh nhân đã đƣợc điều trị đầy đủ với ít nhất 2 loại thuốc NSAIDs trong

thời gian ít nhất 3 tháng với liều tối đa hoặc liều bệnh nhân dung nạp đƣợc

hoặc điều trị NSAIDs dƣới 3 tháng phải ngừng thuốc vì không dung nạp hoặc

có chống chỉ định.

Bệnh nhân chỉ tổn thƣơng khớp trục không đƣợc uống thuốc điều trị cơ

bản trƣớc khi bắt đầu dùng thuốc kháng TNF – α.

Bệnh nhân có tổn thƣơng khớp ngoại vi phải có đáp ứng không đạt yêu

cầu với ít nhất một lần tiêm corticoid tại chỗ nếu có chỉ định.

Bệnh nhân có tổn thƣơng khớp ngoại vi kéo dài phải đã đƣợc điều trị bằng

sulfasalazine ít nhất 4 tháng với liều cho phép hoặc liều dung nạp hoặc điều trị

dƣới 4 tháng phải ngừng thuốc vì tác dụng phụ hoặc có chống chỉ định.

Bệnh nhân có viêm điểm bám tận của gân phải thất bại với tiêm

corticoid tại chỗ.

4. Chống chỉ định dùng thuốc

- Phụ nữ có thai và đang cho con bú

- Đang mắc nhiễm trùng

- Nguy cơ mắc nhiễm trùng cao: tiền sử mắc lao, viêm khớp nhiễm

trùng không tìm đƣợc đƣờng vào hoặc khớp nhân tạo trong vòng 12 tháng gần

đây, nhiễm khuẩn dai dẳng hoặc tái phát nhiều lần ở vùng lồng ngực, đang đặt

sonde tiểu.

- Tiền sử lupus ban đỏ hệ thống hoặc xơ cứng bì toàn thể

- Mắc ung thƣ hoặc tình trạng tiền ung thƣ trừ trƣờng hợp: ung thƣ

da hoặc có tiền sử ung thƣ đã đƣợc điều trị hơn 10 năm.

18

1.5.3. Các phƣơng pháp điều trị bệnh khác

Thay khớp nhân tạo: ở nƣớc ta chủ yếu chỉ định cho khớp háng. Hiện

nay phẫu thuật thay khớp nhân tạo đƣợc chỉ định rộng rãi hơn nhằm phục hồi

chức năng vận động của khớp cho bệnh nhân.

Phục hồi chức năng, giáo dục bệnh nhân: nhằm khắc phục sự hạn

chế vận động khớp do các biến dạng khớp gây ra, cung cấp kiến thức cơ bản

về điều trị và quản lý bệnh từ đó giúp bệnh nhân dễ hòa nhập với đời sống

cộng đồng.

1.6. Vài nét về etanercept và các nghiên cứu sử dụng etanercept (Enbrel)

trong điều trị VCSDK.

1.6.1. Vài nét về cấu trúc TNF–α và các thụ thể của TNF-α

Trong cơ thể, sau khi TNF-α đƣợc tổng hợp trong tế bào dƣới tác dụng

của emzym có tên là TACE [40] khi đó phân tử TNF-α ban đầu đƣợc tách

thành 2 phân tử và tồn tại dƣới hai dạng: dạng hòa tan (sTNF-α) tồn tại trong

dịch ngoại bào và dạng xuyên màng (tm TNF-α) tồn tại ở màng của nhiều loại

tế bào trong cơ thể. Cả hai dạng tồn tại này đều có chức năng sinh lý nhất

định. TNF–α chỉ gây ra đƣợc tác dụng sinh học sau khi gắn với thụ thể của nó

có trên màng nhiều loại tế bào của cơ thể. Có 2 loại thụ thể là: TNFR1 (p50)

và TNFR2 (p75), mỗi thụ thể đều có thể gắn với cả sTNF-α và tmTNFα tuy

nhiên khác nhau về mức độ ái lực và phát động các con đƣờng truyền tín hiệu

trong tế bào khác nhau do đó gây nên các tác dụng sinh học khác nhau, trong

đó có việc hoạt hóa enzyme protein kinase gây đáp ứng kích thích viêm[41].

19

1.6.2. Đại cƣơng về Etanercept

1.6.2.1. Cấu trúc hóa học

Hình 1.5: Cấu trúc phân tử etanercept

Phân tử etanercept có cấu trúc đối xứng, mỗi bên là một protein đƣợc

tạo thành bởi sự kết hợp giữa thụ thể TNFR2 (p75) với đoạn Fc của IgG1

ngƣời. Etanercept bao gồm 934 acid amin, có trọng lƣợng phân tử bằng

150 kDaltons.

20

1.6.2.2. Cơ chế tác dụng của etanercept

Hình 1.6: Cơ chế tác dụng của etanercept

Trên mỗi phân tử TNF-α có 2 vị trí gắn với receptor, tuy nhiên với cấu

trúc hóa học nhƣ trên, mỗi phân tử etanercept nhƣ một gọng kìm bắt giữ phân

tử TNF-α (cả sTNF-α và tmTNF-α) khiến phân tử này không còn khả năng

gắn với thụ thể nội sinh nào khác [42, 43] do đó làm mất tác dụng của TNF-α.

Etanercept là thuốc duy nhất trong nhóm thuốc ức chế TNF-α ngoài

khả năng gắn với TNF-α còn gắn với một số lymphokin khác nhƣ LTα3, tuy

nhiên vẫn chƣa rõ tác dụng này.

Với nồng độ cao trong mô viêm của s TNF-α thì etanercept có hiệu quả

trung hòa tác dụng của sTNF-α nhƣ adalimumab nhƣng khi mô cơ thể có

21

nồng độ thấp sTNF-α thì hiệu quả trung hòa tác dụng của etanercept gấp 20

lần so với adalimumab [4].

1.6.2.3. Dƣợc động học của etanercept

Sau khi tiêm dƣới da etanercept đạt đƣợc nồng độ đỉnh sau 48 h – 50h

chứng tỏ thuốc đƣợc hấp thu chậm. Nồng độ ổn định trong máu đạt đƣợc sau

2 đến 4 tuần. So với infliximab và adalimumab, etanercept có thời gian bán

thải ngắn nhất (khoảng 72 giờ) nên thuốc đƣợc tiêm một lần/tuần. Thể tích

phân bố của etanercept lớn hơn so với 2 thuốc trên (khoảng 8 lít) đồng nghĩa

với việc thuốc ngấm vào mô của cơ thể nhiều hơn. Cơ chế đào thải thuốc ra

khỏi cơ thể còn chƣa đƣợc biết rõ, ngƣời ta cho rằng thông qua Fc bị bắt giữ ở

hệ thống lƣới nội mô của cơ thể [44].

Mặc dù phát hiện đƣợc sự đào thải của etanercept qua nƣớc tiểu nhƣng

không phát hiện thấy có sự tăng nồng độ của thuốc ở những bệnh nhân suy

gan, suy thận cấp. Do đó không cần chỉnh liều ở những bệnh nhân này.

1.6.2.4. Liều lƣợng và cách sử dụng

Etanercept đƣợc dùng theo đƣờng tiêm dƣới da với liều 25 mg hai lần

mỗi tuần hoặc 50 mg một lần mỗi tuần. Hiện nay thuốc đƣợc bào chế dƣới 2

dạng: dạng bột sau khi đƣợc hòa tan với dụng môi (do nhà sản xuất cung cấp

sẵn) hút qua bơm tiêm để tiêm dƣới da, và dạng bút tiêm (dạng này chƣa có

mặt tại thị trƣờng Việt Nam).

1.6.2.5. Tƣơng tác thuốc

Trong các nghiên cứu lâm sàng, không thấy có tƣơng tác nào khi dùng

etanercept với glucocorticoid, thuốc chống viêm không steroid, thuốc giảm đau.

1.6.2.6. Tác dụng phụ theo nhà sản xuất

Tác dụng phụ đƣợc liệt kê theo tần suất, căn cứ theo xếp loại:

Rất thƣờng gặp: > 1/ 10

Thông thƣờng: > 1/ 100 nhƣng < 1 /10

22

Không thƣờng gặp: > 1/ 1000 nhƣng < 1/ 100

Hiếm: > 1/ 10000 nhƣng < 1 / 1000

Rất hiếm: < 1/ 10000

Tác dụng phụ của etanercept (Enbrel) gồm

Các nhiễm trùng

Thƣờng gặp: nhiễm trùng đƣờng hô hấp trên, viêm phế quản, viêm

bàng quang, nhiễm trùng da

Không thƣờng gặp: viêm phổi, viêm mô tế bào, viêm khớp nhiễm

trùng, nhiễm trùng huyết

Hiếm: lao phổi

Các rối loạn trong hệ thống máu và bạch huyết

Không thƣờng gặp: giảm tiểu cầu

Hiếm gặp: thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính

Các rối loạn hệ thống miễn dịch

Thƣờng gặp: phản ứng dị ứng, hình thành tự kháng thể tự miễn

Hiếm: dị ứng nghiêm trọng nhƣ co thắt phế quản, phù Quinck

Các rối loạn về gan mật

Hiếm: tăng men gan

Các rối loạn về da và mô dƣới da

Thƣờng gặp: ngứa

Ít gặp: mề đay, ban

Hiếm: viêm mạch ở da

Các rối loạn ở hệ cơ xƣơng

Hiếm gặp: hồng ban lupus bán cấp, hội chứng giống lupus

Các rối loạn về tim mạch

Đã có báo cáo về tình trạng nặng thêm của suy tim sung huyết

23

Các rối loạn thông thƣờng và tình trạng tại vị trí tiêm

Thƣờng gặp: các phản ứng tại vị trí tiêm (đau, sƣng, ban đỏ, ngứa)

1.6.3. Các công trình nghiên cứu về hiệu quả điều trị của etanercept

trong bệnh VCSDK

Bảng 1.1: Một số nghiên cứu về hiệu quả điều trị của etanercept trong

bệnh VCSDK

Jennifer D et

al [45]

JC Davis et al

[46]

J Braun et al

[47]

Escalas C et

al [48]

Thiết kế

nghiên cứu

Ngẫu nhiên,

mù đôi,có đối

chứng

Ngẫu nhiên,

mù đôi có đối

chứng

Đa trung tâm

mù đôi và có

đối chứng

Phân tích gộp

các nghiên

cứu ngẫu

nhiên,có đối

chứng

Số bệnh nhân 20 138 301 8 nghiên cứu

TG theo dõi 16 tuần 24 tuần 12 tuần

Liều

etanercept

25 mg x 2

lần/ tuần

50 mg x 1

lần/tuần

25 mg x 2

lần/tuần hoặc

50mg x 1

lần/tuần

Điều trị của

nhóm chứng

NSAIDs và

placebo

NSAIDs và

placebo

NSAIDs và

placebo

Tiêu chí đánh

giá

VAS

ASAS20

Số khớp sƣng

Khả năng vận

động cột sống

Bilan viêm

ASAS20

ASAS40

BASDAI

Sự cải thiện

chất lƣợng

cuộc sống

qua thang

điểm SF -36,

EQ – 5D

BASDAI

BASFI

VAS

Bilan viêm

24

Ngoài ra cũng có nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị theo liều thuốc.

Navarro – Sarabia et al [49] thực hiện nghiên cứu so sánh hiệu quả điều trị

giữa liều cao 100 mg/ tuần với liều thƣờng dùng 50 mg /tuần nhận thấy không

có sự khác biệt có ý nghĩa về hiệu quả cũng nhƣ tác dụng không mong muốn.

D van der Heijde et al [50] thực hiện nghiên cứu so sánh hiệu quả điều

trị của etanecept khi dùng với liều 50 mg/tuần và 25 mg x 2 lần/tuần. Kết quả

nghiên cứu nhận thấy không thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai

cách dùng thuốc nhƣ trên. Tuy nhiên việc dùng thuốc một lần/ tuần sẽ mang

lại cho bệnh nhân sự thoải mái hơn.

Tại Việt Nam tác giả Trần Thị Minh Hoa [51] tổng kết 7 BN mắc

VCSDK đƣợc điều trị etanercept 50 mg/tuần cũng cho thấy có sự cải thiện

đáng kể trên thông số: BASDAI, BASFI, VAS, máu lắng và nồng độ CRP.

25

CHƢƠNG 2

ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU

2.1.1. Địa điểm và thời gian nghiên cứu

Bệnh nhân điều trị nội trú hoặc ngoại trú tại khoa Cơ Xƣơng Khớp bệnh

viện Bạch Mai từ tháng 8 năm 2011 đến tháng 8 năm 2013.

2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Bệnh nhân đƣợc chẩn đoán xác định VCSDK theo tiêu chuẩn ACR 1984

- Bệnh đang trong giai đoạn hoạt động với BASDAI ≥ 4 điểm.

- Đồng ý tham gia nghiên cứu.

Các bệnh nhân thỏa mãn 3 tiêu chí trên đƣợc phân thành 2 nhóm nhƣ sau:

2.1.2.1. Nhóm nghiên cứu:

- Điều trị bằng Etanercept và NSAIDs.

(Vì lý do tại Việt Nam số lƣợng bệnh nhân điều trị etanercept còn ít nên tất cả

bệnh nhân điều trị etanercept mà chúng tôi gặp thỏa mãn 3 tiêu chí nói trên đều

đƣợc đƣa vào nghiên cứu mặc dù có một số bệnh nhân chƣa hoàn toàn thỏa mãn

tiêu chuẩn thất bại với phác đồ điều trị kinh điển đã nêu ở mục 1.6.2.5).

2.1.2.2. Nhóm điều trị thuốc kinh điển:

- Điều trị bằng NSAIDs và Sulfasalazine.

2.1.3. Tiêu chuẩn loại khỏi nghiên cứu

- Bệnh nhân có chống chỉ định sử dụng thuốc ức chế TNF-α (theo

ASAS/EULAR2006 mục 1.6.2.5)

- Bệnh nhân bỏ điều trị

26

2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu

- Nghiên cứu can thiệp điều trị, theo dõi dọc.

- Cách chọn mẫu: cỡ mẫu thuận tiện

- Liệu trình điều trị cụ thể của 2 nhóm nhƣ sau:

Nhóm điều trị thuốc kinh điển:

* Thuốc chống viêm không steroid: Mobic 7,5mg x 2 viên/ngày (liều

tối đa) hoặc các thuốc NSAIDs khác với liều tƣơng đƣơng, các thuốc này

đƣợc giảm liều theo triệu chứng.

* Sulfasalazine 0,5 g x 4 viên mỗi ngày

Nhóm nghiên cứu:

* Etanercept 50mg mỗi tuần, tiêm dƣới da

*Thuốc chống viêm không steroid: Mobic 7,5mg x 2 viên/ngày

(liều tối đa) hoặc các thuốc NSAIDs khác với liều tƣơng đƣơng, các thuốc

này đƣợc giảm liều theo triệu chứng.

- Phƣơng pháp thu thập số liệu: Theo bệnh án mẫu (phần phụ lục)

- Các thông số (trình bày ở mục 2.2.2) đƣợc đánh giá tại 4 thời điểm:

T0: Trƣớc điều trị T1: Sau điều trị 4 tuần

T2: Sau điều trị 8 tuần T3: Sau điều trị 12 tuần

Tại mỗi thời điểm các thông số nghiên cứu đƣợc so sánh trƣớc sau

trong mỗi nhóm và giữa 2 nhóm với nhau.

2.2.2.Các chỉ số trong nghiên cứu

2.2.2.1. Đặc điểm chung của hai nhóm bệnh nghiên cứu

- Đặc điểm về tuổi, giới.

- Thời gian mắc bệnh: đƣợc tính là khoảng thời gian từ khi có triệu

chứng bệnh đầu tiên đến khi bệnh nhân đƣợc đƣa vào nghiên cứu.

27

2.2.2.2. Về lâm sàng:

- Số vị trí sƣng hoặc đau ngoài cột sống: đƣợc tính là tổng số vị trí sƣng

hoặc đau tại các khớp ngoại vi, khớp cùng chậu và các điểm bám gân.

- Độ giãn cột sống thắt lƣng đƣợc xác định nhƣ sau:

Xác định mốc thứ nhất là giao điểm giữa CSTL và đƣờng nối 2 mào

chậu từ điểm này dùng thƣớc đo lên trên 10 cm đó là vị trí mốc thứ 2, sau đó

yêu cầu bệnh nhân cúi hết sức để tay chạm đất với đầu gối thẳng. Đo lại

khoảng cách giữa 2 mốc trên, hiệu số giữa 2 lần đo là độ giãn CSTL.

- Mức độ đau tại cột sống về đêm: tính điểm theo thang điểm VAS tại

vị trí đau nhất trong 3 vị trí (CSTL hoặc cột sống lƣng hoặc cột sống cổ).

- Mức độ đau tại vị trí ngoài cột sống: tính điểm theo thang điểm VAS

Thang điểm đau VAS: bệnh nhân đƣợc nhìn vào 1 thƣớc có biểu thị các mức

độ đau theo hình ảnh, sau đó bệnh nhân tự đánh giá mức độ đau của mình

theo hình ảnh đó. Phía sau thƣớc có các vạch chia mức độ từ 1 đến 10cm

tƣơng ứng với từng hình ảnh ở mặt trƣớc.Thầy thuốc đánh giá mức độ đau

của bệnh nhân theo các vạch chia đó.

Cấu tạo của thƣớc đau VAS nhƣ sau:

Mặt trƣớc của thƣớc

Mặt sau của thƣớc

28

Đánh giá mức độ đau theo thang điểm VAS nhƣ sau:

Từ 1 đến 4 điểm : đau nhẹ

Từ 5 đến 6 điểm: đau trung bình

Từ 7 đến 10 điểm: đau nặng

2.2.2.3. Về cận lâm sàng:

- Tốc độ máu lắng giờ đầu (mm): Tốc độ máu lắng đƣợc làm theo

phƣơng pháp Westergren bằng máy Monitor 100 của hãng Electa Lab (Italia).

Đánh giá: tăng khi TĐML giờ đầu trên 10mm.

- Protein C phản ứng (CRP) (mg /dl): Nồng độ CRP huyết thanh đƣợc

tiến hành tại khoa Sinh hoá Bệnh viện Bạch Mai theo phƣơng pháp miễn dịch

đo độ đục bằng máy AU 640 của hãng Olympus. Đánh giá:nồng độ CRP >

0,5mg/dl đƣợc coi là tăng

- Nồng độ Hemoglobin (g/l): đƣợc xét nghiệm tại khoa huyết học

BV Bạch Mai.

2.2.2.4. Mức độ hoạt động bệnh

- Đánh giá qua thông số BASDAI. Cách tính điểm đƣợc trình bày ở

mục 1.4.1

- BASDAI50: đƣợc tính là điểm số BASDAI giảm 50% so với

BASDAI ở thời điểm bắt đầu nghiên cứu.

2.2.2.5. Khả năng vận động chức năng của bệnh nhân

- Đánh giá qua thông số BASFI

Cách tính điểm chỉ số BASFI nhƣ sau:

Bệnh nhân tự trả lời 10 câu hỏi. Mỗi câu cho điểm từ 0 đến 10, điểm

BASFI của bệnh nhân đƣợc tính bằng tổng điểm của 10 câu hỏi sau đó chia

cho 10. Nhƣ vậy, điểm của chỉ số BASFI dao động từ 0 đến 10 điểm. Điểm

BASFI càng lớn thì khả năng vận động chức năng của bệnh nhân càng kém

và ngƣợc lại.

29

1. Đi tất hoặc vớ không cần giúp đỡ?

Dễ dàng 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Không thể

2. Cúi lƣng xuống nhặt bút trên sàn không cần giúp đỡ

Dễ dàng 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Không thể

3. Với lên giá cao không cần sự giúp đỡ

Dễ dàng 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Không thể

4. Đứng dậy từ ghế bành không cần dùng tay hoặc sự giúp đỡ khác

Dễ dàng 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Không thể

5. Ngồi dậy khi đang nằm

Dễ dàng 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Không thể

6. Đứng không có chỗ tựa trong 10 phút có thấy thoải mái

Dễ dàng 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Không thể

7. Leo cầu thang 12 -15 bƣớc không dùng tay vịn hay sự giúp đõ khác

Dễ dàng 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Không thể

8. Quay cổ lại phía sau mà không phải quay cả ngƣời

Dễ dàng 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Không thể

9. Hoạt động thể dục hàng ngày

Dễ dàng 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Không thể

10. Làm suốt cả ngày: ở nhà hay ở nơi công cộng

Dễ dàng 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Không thể

2.2.2.6. Sự thay đổi liều thuốc NSAIDs kết hợp

Bệnh nhân đƣợc hỏi về việc sử dụng thuốc NSAIDs trong mỗi 4 tuần

kể từ thời điểm bắt đầu nghiên cứu, sau đó tính liều thuốc NSAIDs trung bình

và so sánh với liều thuốc tối đa theo cách tính sau: liều NSAIDs mỗi 4 tuần

bằng bao nhiêu % so với liều NSAIDs tối đa.

2.2.2.7. Đánh giá sự dung nạp của etanercept

- Chức năng thận : ure, creatinine tại T0 và T3

30

- Men gan: AST và ALT tại T0 và T3

- Phản ứng tại chỗ tiêm: ngứa, đau, ban đỏ...

- Biểu hiện dị ứng

- Dấu hiệu nhiễm trùng: nhiễm trùng đƣờng hô hấp trên và các

nhiễm trùng ngoài đƣờng hô hấp khác.

- Triệu chứng trên đƣờng tiêu hóa: đau bụng, buồn nôn ...

- Tác dụng không mong muốn khác

2.3. Xử lý số liệu:

Sử dụng phần mềm SPSS 16.0.

Sử dụng các thuật toán so sánh hai trung bình:

- Independent –samples T Test

- Paire – samples T Test

Test khi bình phƣơng để so sánh 2 tỷ lệ.

2.4. Đạo đức trong nghiên cứu:

- Chúng tôi tiến hành nghiên cứu sau khi đƣợc sự đồng ý của lãnh đạo

khoa Cơ xƣơng khớp Bệnh Viện Bạch Mai.

- Bệnh nhân đƣợc giải thích rõ mục đích, phƣơng pháp, quyền lợi và tự

nguyện tham gia nghiên cứu.

- Các thông tin của đối tƣợng nghiên cứu đƣợc bảo đảm bí mật.

- Nghiên cứu chỉ nhằm mục đích bảo vệ và nâng cao sức khỏe cho cộng

đồng, không nhằm một mục đích nào khác.

- Nếu trong quá trình nghiên cứu bệnh nhân không đỡ hoặc bệnh nặng

hơn sẽ đƣợc ngừng nghiên cứu.

31

2.5. Sơ đồ nghiên cứu:

So Sánh

Bệnh nhân đƣợc chẩn đoán

VCSDK theo tiêu chuẩn

ACR 1984

Nhóm nghiên

cứu

Nhóm điều trị

thuốc kinh điển

Đánh giá các đặc điểm

Lâm sàng, CLS tại thời

điểm bắt đầu nghiên

cứu (T0)

Đánh giá các đặc điểm

Lâm sàng, CLS tại thời

điểm bắt đầu nghiên

cứu (T0)

Đánh giá :

Hiệu quả điều trị

TD không mong muốn

Tại các thời điểm

T1, T2, T3

Đánh giá :

Hiệu quả điều trị

TD không mong muốn

Tại các thời điểm

T1,T2,T3

Điều trị

Etanercept 50 mg/tuần

x 12tuần và NSAIDs

Điều trị

NSAIDs và

Sulfasalazine 0,5 g x 4

viên/ngày

Hai nhóm tƣơng

đồng về tuổi, giới,

thời gian mắc bệnh

và BASDAI ≥ 4

điểm

32

CHƢƠNG 3

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU

Bệnh nhân của chúng tôi gồm 60 bệnh nhân đƣợc điều trị nội hoặc

ngoại trú tại khoa Cơ – Xƣơng – Khớp Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 8 – 2012

đến tháng 8 năm 2013. Bệnh nhân đƣợc chẩn đoán mắc VCSDK theo tiêu

chuẩn ACR 1984, bệnh đang trong giai đoạn hoạt động và đồng ý tham gia

nghiên cứu có các đặc điểm liên quan tới nội dung nghiên cứu nhƣ sau:

3.1.1. Đặc điểm bệnh nhân của 2 nhóm

Bảng 3.1: Đặc điểm bệnh nhân ở 2 nhóm nghiên cứu

Các đặc điểm Nhóm điều trị

thuốc kinh điển Nhóm nghiên cứu p

Tổng số BN 28 29

Tuổi trung bình 26,3 ± 9,2 27,8 ± 9,2 > 0,05

Giới(nữ/nam) 3/ 25 2/ 27

Tỷ lệ nam(%) 89,3 93,1 > 0,05

Thời gian mắc

bệnh TB (năm)

5,2 ± 3,7 5,2 ± 3,0 > 0,05

Nhận xét: Qua bảng trên ta thấy các đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu ở

2 nhóm khá tƣơng đồng.

33

3.1.2. Đặc điểm các thông số đƣợc sử dụng trong nghiên cứu để đánh giá

hiệu quả điều trị tại thời điểm ban đầu (T0)

Bảng 3.2: Đặc điểm các thông số đƣợc sử dụng để đánh giá hiệu quả điều

trị tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu

Các thông số Nhóm điều trị thuốc

kinh điển Nhóm nghiên cứu p

VAS cột sống về

đêm (điểm) 6,4 ± 1,3 6,2 ± 1,1 > 0,05

VAS TB ngoài

cột sống (điểm) 6,9 ± 0,9 6,7 ± 0,6 > 0,05

Số vị trí

sƣng/đau ngoài

cột sống

4,7 ± 1,4 4,6 ± 1,2 > 0,05

BASDAI (điểm) 6,2 ± 1,0 6,0 ± 0,9 > 0,05

BASFI (điểm) 7,1 ± 1,0 6,6 ± 1,3 > 0,05

Máu lắng (mm) 62,2 ± 21,0 67,1 ± 21,8 > 0,05

CRP (mg/dl) 6,9 ± 3,7 6,2 ± 3,5 > 0,05

Hemglobin (g/l) 116,2 ± 15,7 111,2 ± 29,4 > 0,05

Độ giãn CSTL

(cm) 1,7 ± 0,7 2,1 ± 0,8 > 0,05

Nhận xét: Qua bảng trên ta thấy các thông số đƣợc sử dụng để đánh giá hiệu

quả điều trị của etanercept tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu (T0) giữa 2 nhóm

là tƣơng đồng, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05.

34

3.2. Hiệu quả điều trị của etanercept

3.2.1. Hiệu quả điều trị sau 12 tuần trên điểm đau VAS ở cột sống về đêm

Bảng 3.3: Hiệu quả điều trị trên điểm đau VAS ở cột sống về đêm

Nhóm điều trị

thuốc kinh điển Nhóm nghiên cứu p

T0 (điểm) 6,4 ± 1,3 6,2 ± 1,1 > 0,05

T1 (điểm) 3,7 ± 1,5 3,1 ± 1,2 > 0,05

T2 (điểm) 2,7 ± 1,3 1,8 ± 1,1 = 0,003

T3 (điểm) 2,3 ± 1,4 1,2 ± 1,1 < 0,01

P*(T1-T0) < 0,001 < 0,001

P: sự khác biệt giữa 2 nhóm tại các thời điểm

P*: sự khác biệt tại thời điểm trƣớc và sau 4 tuần điều trị

Nhận xét: Điểm đau VAS tại vị trí cột sống về đêm ở thời điểm T0

không có sự khác biệt giữa 2 nhóm. Tại T1 điểm số này ở cả 2 nhóm đều

giảm có ý nghĩa thống kê so với trƣớc điều trị với p < 0,001 và giữa 2 nhóm

không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p > 0,05. Tuy nhiên tại thời

điểm T2, T3 điểm đau VAS tại cột sống về đêm tiếp tục giảm ở 2 nhóm song

nhóm nghiên cứu giảm nhiều hơn nhóm điều trị thuốc kinh điển, sự khác biệt

có ý nghĩa thống kê với p < 0,01.

35

3.2.2. Hiệu quả điều trị trên điểm đau VAS TB ở vị trí ngoài cột sống.

p < 0,01

3,23,7

4,5

6,9

1,6

2,2

3,5

6,7

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0 tuần 4 tuần 8 tuần 12 tuần

Thời gian theo dõi

VA

S T

B n

go

ài C

S (

điể

m)

Nhóm ĐT thuốc

kinh điểnNhóm nghiên cứu

Biểu đồ 3.1: Hiệu quả giảm đau trên điểm VAS TB vị trí ngoài cột sống

Nhận xét: Ngay sau 4 tuần điều trị điểm đau VAS TB tại vị trí ngoài

cột sống của nhóm nghiên cứu giảm rõ rệt so với trƣớc điều trị và so với

nhóm điều trị thuốc kinh điển với p <0,01. Điểm số này tiếp tục giảm ở tuần

thứ 8 và tuần thứ 12 ở cả hai nhóm nhƣng nhóm nghiên cứu vẫn tiếp tục giảm

nhiều hơn nhóm điều trị thuốc kinh điển với p<0,01.

36

3.2.3. Hiệu quả điều trị đánh giá trên số vị trí sƣng hoặc đau ngoài cột sống

p < 0,01

3,2

3,73,9

4,7

1,6

2,2

2,6

4,6

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

5

0 tuần 4 tuần 8 tuần 12 tuần

Thời gian theo dõi

Số

vị tr

í đ

au

ng

oà

i C

S T

B

Nhóm ĐT thuốc

kinh điển

Nhóm nghiên cứu

Biểu đồ 3.2: Hiệu quả điều trị qua số vị trí đau TB ngoài cột sống

Nhận xét: Ngay sau 4 tuần điều trị tổng số vị trí sƣng hoặc đau TB

ngoài cột sống ở cả hai nhóm đều giảm hơn so với trƣớc điều trị, song nhóm

nghiên cứu giảm rõ rệt hơn so với nhóm điều trị thuốc kinh điển với p<0,01.

Thông số này tiếp tục giảm sau 8 tuần và sau 12 tuần điều trị ở cả hai nhóm

song nhóm nghiên cứu vẫn tiếp tục giảm nhiều hơn so với nhóm điều trị thuốc

kinh điển với p<0,01.

37

3.2.4. Hiệu quả điều trị sau 12 tuần đánh giá trên chỉ số BASDAI

p <0,05

33,5

4,2

6,2

1,7

2

3,4

6

0

1

2

3

4

5

6

7

0 tuần 4 tuần 8 tuần 12 tuần

Thời gian theo dõi

BA

SD

AI tr

un

g b

ình

(đ

iểm

)

Nhóm ĐT thuốc kinh

điển

Nhóm nghiên cứu

Biểu đồ 3.3: Hiệu quả điều trị trên chỉ số BASDAI

Nhận xét: Ngay sau 4 tuần, điểm BASDAI trung bình ở cả hai nhóm

đều giảm hơn so với trƣớc điều trị, song nhóm nghiên cứu giảm rõ rệt hơn so

với nhóm điều trị thuốc kinh điển với p<0,05. Điểm số này tiếp tục giảm sau

8 tuần và sau 12 tuần điều trị ở mỗi nhóm song nhóm nghiên cứu vẫn tiếp tục

giảm nhiều hơn so với nhóm điều trị thuốc kinh điển với p < 0,05.

Theo ASAS/EULAR 2006: bệnh nhân đƣợc coi là đáp ứng với một

thuốc khi điểm số BASDAI giảm 50% với thời gian đánh giá là sau điều trị 6

đến 12 tuần. Trong nghiên cứu của chúng tôi tại các thời điểm theo dõi, tỷ lệ

BN đạt đƣợc BASDAI50 đƣợc trình bày trong bảng sau:

38

Bảng 3.4: Tỷ lệ BN đạt BASDAI50 ở hai nhóm tại các thời điểm theo dõi

Nhóm chứng Nhóm nghiên cứu p

T2

BN 12/28 23/29

< 0,001 Tỷ lệ (%) 42,9 79,3

T3

BN 17/28 26/29

< 0,001 Tỷ lệ (%) 63,3 89,7

P: sự khác biệt giữa 2 nhóm

Nhận xét: Qua bảng trên cho thấy nhóm nghiên cứu có tỷ lệ đáp ứng

với điều trị theo tiêu chí BASDAI50 tại thời điểm 8 tuần và 12 tuần sau điều

trị cao hơn so với nhóm chứng, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p <0,001.

39

3.2.5. Hiệu quả điều trị sau 12 tuần đánh giá trên chỉ số BASFI

p < 0,01

3,74,3

5,2

7,1

1,8

2,4

3,9

6,6

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0 tuần 4 tuần 8 tuần 12 tuần

Thời gian theo dõi

BA

SF

I tr

un

g b

ình

(đ

iểm

)

Nhóm ĐT thuốc kinh

điển

Nhóm nghiên cứu

Biểu đồ 3.4: Hiệu quả điều trị đánh giá trên chỉ số BASFI

Nhận xét: Ngay sau 4 tuần, chỉ số BASFI ở cả hai nhóm đều giảm hơn

so với trƣớc điều trị, song nhóm nghiên cứu giảm rõ rệt hơn so với nhóm điều

trị thuốc kinh điển với p<0,01. Chỉ số này tiếp tục giảm sau 8 tuần và sau 12

tuần ở cả hai nhóm song nhóm nghiên cứu tiếp tục giảm nhiều hơn so với

nhóm điều trị thuốc kinh điển, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,01.

40

3.2.6. Hiệu quả điều trị sau 12 tuần đánh giá trên sự thay đổi độ giãn cột

sống thắt lƣng

p < 0,01

2,3

2,11,9

1,7

2,6

2,4

2,1

1,8

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

0 tuần 4 tuần 8 tuần 12 tuần

Thời gian theo dõi

Độ

giã

n C

ST

L t

run

g b

ình

(c

m)

Nhóm ĐT thuốc

kinh điểnNhóm nghiên cứu

Biểu đồ 3.5: Hiệu quả điều trị đánh giá trên sự thay đổi độ giãn CSTL

Nhận xét: Ngay sau 4 tuần, giá trị trung bình độ giãn CSTL ở 2 nhóm

đều tăng so với trƣớc điều trị, song nhóm nghiên cứu tăng rõ rệt hơn so với

nhóm điều trị thuốc kinh điển với p<0,01. Độ giãn CSTL tiếp tục tăng tại thời

điểm 8 tuần và 12 tuần sau điều trị ở cả 2 nhóm song nhóm nghiên cứu vẫn

tiếp tục tăng nhiều hơn so với nhóm điều trị thuốc kinh điển với p<0,01.

41

3.2.7. Hiệu quả điều trị sau 12 tuần đánh giá trên thông số máu lắng giờ đầu

Bảng 3.5: Hiệu quả điều trị đánh giá trên thông số máu lắng giờ đầu

Nhóm điều trị thuốc

kinh điển Nhóm nghiên cứu p

T0

(mm) 62,2 ± 21,0 67,1 ± 21,8 > 0,05

T1

(mm) 58,0 ± 21,5 32,3 ± 14,2 < 0,01

T2

(mm) 45,4 ± 20,9 15,4 ± 8,3 < 0,01

T3

(mm) 34,6 ± 20,1 9,9 ± 4,6 < 0,01

Hiệu số

(T0 – T3) 27,6 57,2

P* (T1 – T0) > 0,05

< 0,01

P* ( T2 – T0) < 0,01

P*: sự khác biệt tại thời điểm trƣớc – sau điều trị trong mỗi nhóm

p: Sự khác biệt giữa 2 nhóm nghiên cứu tại các thời điểm theo dõi

Nhận xét: Qua bảng trên cho thấy giá trị ML giờ đầu trung bình tại T0

ở 2 nhóm không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê, p >0,05. Giá trị ML giờ

đầu ở nhóm điều trị thuốc kinh điển phải sau 8 tuần điều trị mới giảm có ý

nghĩa thống kê với p < 0,01. Tuy nhiên ở nhóm nghiên cứu ngay sau 4 tuần

điều trị giá trị này đã giảm có ý nghĩa thống kê so với T0 với p<0,01. Tại thời

điểm T1, T2 và T3 giá trị ML giờ đầu ở nhóm nghiên cứu đều giảm nhiều

hơn so với nhóm điều trị thuốc kinh điển với p < 0,01.

Ngoài ra hiệu quả điều trị đánh giá qua tỷ lệ bệnh nhân có giá trị máu

lắng giờ đầu trở về giới hạn bình thƣờng đƣợc trình bày trong bảng sau:

42

Bảng 3.6: Tỷ lệ BN có giá trị máu lắng giờ đầu trong giới hạn bình

thƣờng ở 2 nhóm

Nhóm chứng Nhóm nghiên

cứu p

T0

BN 0 0

Tỷ lệ(%) 0 0

T1 BN 0 4

< 0,000

Tỷ lệ(%) 0 13,8

T2 BN 1 10

< 0,000

Tỷ lệ(%) 3,6 34,5

T3 BN 4 19

< 0,000

Tỷ lệ(%) 14,3 65,5

P: sự khác biệt giữa 2 nhóm

Nhận xét: Nhóm điều trị bằng etanercept có tỷ lệ bệnh nhân có giá trị

máu lắng giờ đầu trở về bình thƣờng cao so với nhóm điều trị bằng NSAIDs

tại tất cả các thời điểm theo dõi sau điều trị, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê

với p < 0,000.

43

3.2.8. Hiệu quả điều trị sau 12 tuần đánh giá trên thông số CRP

Bảng 3.7 : Hiệu quả điều trị đánh giá trên thông số nồng độ CRP

Nhóm điều trị

thuốc kinh điển Nhóm nghiên cứu p

T0

(mg/dl) 6,9 ± 3,7 6,2 ± 3,5 > 0,05

T1

(mg/dl) 6,1 ± 3,4 2,7 ± 2,3 < 0,01

T2

(mg/dl) 4,9 ± 3,1 1,2 ± 1,0 < 0,01

T3

(mg/dl) 3,7 ± 2,9 0,6 ± 0,4 < 0,01

P ( T1 –T0) > 0,05 < 0,01

P ( T2 –T0) < 0,01

P*: sự khác biệt tại thời điểm trƣớc – sau điều trị trong mỗi nhóm

p: Sự khác biệt giữa 2 nhóm nghiên cứu tại các thời điểm theo dõi

Nhận xét: Qua bảng trên cho thấy nồng độ CRP tại T0 ở 2 nhóm

không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê, p >0,05. Giá trị nồng độ CRP ở

nhóm điều trị thuốc kinh điển phải sau 8 tuần điều trị mới giảm có ý nghĩa

thống kê với p < 0,01. Tuy nhiên ở nhóm nghiên cứu ngay sau 4 tuần điều trị

giá trị này đã giảm có ý nghĩa thống kê so với trƣớc điều trị với p < 0,01. Tại

thời điểm T1, T2 và T3 giá trị nồng độ CRP ở nhóm nghiên cứu đều giảm

nhiều hơn so với nhóm điều trị thuốc kinh điển với p < 0,01.

Ngoài ra hiệu quả điều trị đánh giá qua tỷ lệ bệnh nhân có giá trị nồng

độ CRP trở về giới hạn bình thƣờng đƣợc trình bày trong bảng sau:

44

Bảng 3.8: Tỷ lệ BN có giá trị nồng độ CRP trong giới hạn bình thƣờng ở

2 nhóm

Nhóm chứng Nhóm nghiên

cứu p

T0

BN 0 0

Tỷ lệ(%)

T1 BN 0 3

< 0,000

Tỷ lệ(%) 0 10,3

T2 BN 0 12

< 0,000

Tỷ lệ(%) 0 41,4

T3 BN 2 18

< 0,000

Tỷ lệ(%) 7,1 62,1

P: sự khác biệt giữa 2 nhóm

Nhận xét: Nhóm điều trị bằng etanercept có tỷ lệ bệnh nhân có giá trị

nồng độ CRP trở về giới hạn bình thƣờng cao hơn so với nhóm điều trị thuốc

kinh điển tại các thời điểm sau điều trị 4 tuần, 8 tuần và 12 tuần, sự khác biệt

có ý nghĩa thống kê với p < 0,000.

45

3.2.9. Hiệu quả điều trị qua thay đổi lƣợng Hemoglobin trung bình

Bảng 3.9: Hiệu quả điều trị qua sự thay đổi lƣợng Hemoglobin

Nhóm

Thời gian

Lƣợng Hemoglobin TB (g/l)

p

Nhóm nghiên cứu Nhóm ĐT thuốc

kinh điển

0 tuần 116,2 ± 15,69 111,15 ± 29,43 p > 0,05

4 tuần 125,58 ± 11,85 117,45 ± 13,52 p < 0,05

8 tuần 127,86 ± 10,86 119,21 ± 15,18 p < 0,05

12 tuần 127,71 ± 9,64 113,84 ± 16,3 p < 0,05

p0-p12 P < 0,001 P > 0,05

P: sự khác biệt giữa 2 nhóm

Nhận xét: Sau 12 tuần điều trị nồng độ hemoglobin ở nhóm nghiên

cứu tăng lên rõ rệt so với trƣớc điều trị với p < 0,001 và tăng nhiều hơn so với

nhóm điều trị thuốc kinh điển với p < 0,05 . Trong khi đó nồng độ

hemoglobin ở nhóm điều trị thuốc kinh điển tăng không ý nghĩa so với trƣớc

điều trị với p > 0,05.

46

3.2.10. Hiệu quả sau 12 tuần điều trị đánh giá trên giảm liều thuốc

NSAIDs kèm theo.

86,1

67,264,3

52,749,4

36,3

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Liều NSAIDs

TB/tháng(%)

Tháng

thứ 1

Tháng

thứ 2

Tháng

thứ 3

p < 0,01

Nhóm ĐT thuốc kinh

điểnNhóm nghiên cứu

Biểu đồ 3.6: Hiệu quả điều trị trên thông số giảm liều thuốc NSAIDs kèm theo

Nhận xét: Liều thuốc NSAIDs trung bình/tháng ở cả 2 nhóm đều giảm

theo thời gian điều trị với p < 0,05 song nhóm nghiên cứu giảm nhiều hơn so

với nhóm điều trị thuốc kinh điển với p < 0,01 tại tất cả thời điểm theo dõi.

47

3.3. Đánh giá tính an toàn của etanercept sau 12 tuần điều trị

3.3.1. Thông số về chức năng thận (Creatinine) sau 12 tuần điều trị

Bảng 3.10: Nồng độ Creatinine TB sau 12 tuần điều trị

Nhóm nghiên

cứu

Nhóm điều trị

thuốc kinh điển Giá trị p

0 tuần 59,2 ± 16,3 60,2 ± 15,6 > 0,05

12 tuần 65,1 ± 12,7 70,5 ± 17,8 > 0,05

p0-p12 > 0,05 > 0,05

Nhận xét: Sau 12 tuần điều trị xét nghiệm chức năng thận qua thông số

nồng độ Creatinin của nhóm nghiên cứu không có sự khác biệt có ý nghĩa

thống kê so với trƣớc điều trị với p > 0,05 và không có sự khác biệt có ý

nghĩa thống kê so với nhóm điều trị thuốc kinh điển với p > 0,05.

3.3.2. Xét nghiệm men gan sau 12 tuần điều trị

Bảng 3.11: Nồng độ GPT hoặc GOT sau 12 tuần điều trị etanercept

Nhóm

GPT/ GOT

Nhóm nghiên cứu Nhóm điều trị

thuốc kinh điển Giá trị p

N % N %

1<GPT/ GOT <3 x

ULN

1 3,4 2 7,1 p>0,05

GPT>3x ULN 0 0 0 0

P: sự khác biệt giữa 2 nhóm

ULN: giới hạn trên của giá trị bình thƣờng

Nhận xét: Sau 12 tuần điều trị nhóm nghiên cứu có 1 bệnh nhân và nhóm

điều trị thuốc kinh điển có 2 bệnh nhân có xét nghiệm GPT nằm trong khoảng

từ 1 đến 3 lần giới hạn bình thƣờng cao, sự khác biệt không có ý nghĩa thống

48

kê với p >0,05. Không có bệnh nhân nào có xét nghiệm GPT lớn hơn 3 lần

giới hạn bình thƣờng cao.

3.3.3. Các tác không mong muốn sau 12 tuần điều trị

Bảng 3.12: Tỷ lệ tác dụng phụ ở 2 nhóm sau 12 tuần điều trị

Nhóm

Tác dụng phụ

Nhóm điều trị

thuốc kinh điển

Nhóm

nghiên cứu Giá

trị p

n % n %

Dị ứng thuốc 0 0 0 0

Nhiễm khuẩn hô hấp 2 7,1 5 17,2 < 0,05

Nhiễm khuẩn khác 0 0 0 0

Triệu chứng đƣờng tiêu hóa 5 17,2 4 14,3 > 0,05

Phản ứng tại chỗ tiêm 3 10,3

Nhận xét: Chúng tôi không gặp bệnh nhân nào có tác dụng không

mong muốn nặng phải ngừng điều trị, cụ thể là :

- Nhiễm khuẩn hô hấp (viêm họng và cúm). Nhóm điều trị thuốc kinh

điển gặp 2 bệnh nhân (7,1%), nhóm nghiên cứu gặp 5 bệnh nhân (17,2%), sự

khác biệt có ý nghĩa thống kê với p <0,05. Tuy nhiên cả 5 bệnh nhân trong

nhóm điều trị etanercept đều không có biểu hiện khó thở, 3 trong số 5 bệnh

nhân này đƣợc chụp X quang phổi thẳng đều cho kết quả bình thƣờng, tất cả

bệnh nhân này đáp ứng tốt với kháng sinh và chỉ mắc bệnh 1 lần trong 12

49

tuần. Ngoài ra chúng tôi không gặp trƣờng hợp nào bị nhiễm khuẩn tại các cơ

quan khác.

- Trên đƣờng tiêu hóa: trong cả 2 nhóm chúng tôi không gặp trƣờng

hợp nào có biến chứng nặng nhƣ loét hay xuất huyết tiêu hóa. Các triệu chứng

trên đƣờng tiêu hóa bao gồm: đầy bụng, chán ăn và đau bụng vùng thƣợng vị

mức độ nhẹ gặp ở 4 bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu (chiếm 14,3%) và 5

bệnh nhân ở nhóm điều trị thuốc kinh điển (chiếm 17,2%). Sự khác biệt này

không có ý nghĩa thống kê với p >0,05. Tuy nhiên có thể thấy đây đều là

những tác dụng không mong muốn thƣờng gặp của nhóm thuốc NSAIDs do

đó sau 12 tuần điều trị 8 trong số 9 bệnh nhân khi giảm đƣợc liều NSAIDs

các triệu chứng này đã cải thiện hoặc không còn nữa, một bệnh nhân ở nhóm

điều trị thuốc kinh điển do đau nhiều nên vẫn phải duy trì NSAIDs hàng ngày

bệnh nhân có soi dạ dày (tại Bv tỉnh Hải Dƣơng) kết quả là viêm dạ dày, khi

tăng liều thuốc ức chế bơm proton (omeprazole) từ 20 mg/ngày lên 40

mg/ngày triệu chứng của bệnh nhân cũng có cải thiện hơn.

- Chúng tôi không gặp bệnh nhân nào có biểu hiện dị ứng thuốc.

Ngoài ra, trong nhóm nghiên cứu chúng tôi gặp 3 bệnh nhân có tác

dụng không mong muốn tại vị trí tiêm cụ thể là biểu hiện ngứa nhƣng không

có ban đỏ và không có biểu hiện dị ứng ở vị trí khác. Biểu hiện này xuất hiện

sau tiêm etanercept mũi thứ 8 và thứ 10 nhƣng cũng chỉ xảy ra trong vòng 2

ngày với mức độ nhẹ bệnh nhân không cần dùng thuốc gì và tự khỏi. Khi đổi

vị trí từ vùng quanh rốn sang tiêm ở đùi thì không thấy biểu hiện này nữa.

50

CHƢƠNG 4

BÀN LUẬN

4.1. Đặc điểm về tuổi, giới và thời gian mắc bệnh trung bình

Viêm cột sống dính khớp là bệnh khớp viêm mạn tính, bệnh thƣờng

khởi phát sớm (trƣớc 40 tuổi). Trong nghiên cứu của chúng tôi có 54/ 57

(chiếm 94,7 %) bệnh nhân nằm trong lứa tuổi dƣới 40. Tuổi trung bình của

nhóm chứng là 26,3 ± 9,2 năm (dao động từ 16 đến 51) và nhóm nghiên cứu

là 27,8 ± 9,2 (dao động từ 17 đến 54) sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê,

p > 0,05. Tuổi bệnh nhân ở cả hai nhóm nghiên cứu đều có sự dao động lớn

điều này cũng phù hợp với đặc điểm diễn biến mạn tính của bệnh.

Bệnh nhân nghiên cứu đa phần là nam giới, nhóm điều trị thuốc kinh

điển có 90%, nhóm nghiên cứu có 93,3% sự khác biệt này không có ý nghĩa

thống kê (p > 0,05 ). Điều này phù hợp với đặc điểm dịch tễ của bệnh là

thƣờng gặp ở nam giới.

Tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu, thời gian mắc bệnh trung bình của

nhóm nghiên cứu là 5,17 ± 2,99 năm, của nhóm điều trị thuốc kinh điển là

5,3 ± 3,7 năm. Không có sự khác biệt về thời gian mắc bệnh của hai nhóm với

p > 0,05.

So sánh đặc điểm về tuổi và giới và thời gian mắc bệnh trung bình

trong nghiên cứu của chúng tôi với một số nghiên cứu của tác giả khác đƣợc

thể hiện trong bảng sau:

51

Bảng 4.1: Đặc điểm về tuổi, giới và thời gian mắc bệnh trong nghiên cứu

của chúng tôi và các tác giả khác

Tên tác giả Số lƣợng

bệnh nhân

Tỷ lệ nam

(%)

Tuổi trung

bình (năm)

Thời gian

mắc bệnh

TB(năm)

JC Davis et al

[46]

138 75,1 41,6 ±10,2 10,7 ±8,6

Brandt et al

[52]

16 75 39,8 ± 9,1 14,9 ± 8,3

Lord, P.A et

al [53]

148 84 43 12

Jennifer et al

[45]

20 65 38 ± 10 15 ± 10

A Calin et al

[54]

45 80 45,3 ± 9,5 15 ± 8,8

Trần Thị

Minh Hoa

[51]

7

27,2

4,1

Chúng tôi 29 93,1 27,8 ± 9,2 5,2 ± 3,0

Trong các nghiên cứu đều có tỷ lệ nam cao hơn nữ, nhƣng trong nghiên

cứu của chúng tôi tỷ lệ nam là cao nhất (93,1 %).

Thời gian mắc bệnh trung bình trong nghiên cứu của chúng tôi thấp

hơn khá nhiều so với nghiên cứu của tác giả trên thế giới (các tác giả này thực

hiện nghiên cứu tại các nƣớc phát triển ở Châu Âu và Mỹ) tuy nhiên so với

tác giả trong nƣớc lại khá tƣơng đồng. Điều này có thể đƣợc giải thích là do

52

sự khó khăn về kinh tế của bệnh nhân ở nƣớc ta so với các nƣớc phát triển

cùng với sự thiếu hiểu biết về bệnh và tâm lý sợ vào viện, vì những lý do này

khiến bệnh nhân ở giai đoạn bệnh sớm khi triệu chứng còn nhẹ thƣờng chịu

đựng hoặc tự mua thuốc không đƣợc điều trị đúng và đầy đủ nên bệnh tiến

triển nhanh hơn.

Qua bảng trên có thể thấy tuổi trung bình trong nghiên cứu của chúng

tôi thấp hơn so với các tác giả khác trên thế giới nhƣng tƣơng đồng với tác giả

Trần T. M. Hoa , nghiên cứu của A Calin et al có tuổi trung bình của bệnh

nhân là cao nhất 45,3 ± 9,5. Có thể giải thích là do thời gian mắc bệnh trong

các nghiên cứu này lớn hơn của chúng tôi. Tuy nhiên có thể thấy mặc dù có

sự chênh lệch về tuổi trung bình của bệnh nhân trong các nghiên cứu nhƣng

vẫn phù hợp với đặc điểm của bệnh VCSDK đó là bệnh thƣờng xảy ra sớm

trong vài thập niên đầu của cuộc đời.

VCSDK ít gây tử vong song thời gian dẫn đến dính khớp gây giảm khả

năng vận động của khớp lại nhanh hơn so với các bệnh khớp khác, trong khi

đó bệnh thƣờng xảy ra ở nam giới trẻ tuổi là lực lƣợng lao động chính của gia

đình và xã hội điều này đồng nghĩa với việc bệnh làm tăng gánh nặng kinh tế

cho gia đình và xã hội [55]. Nhƣ vậy, việc tìm ra một thuốc có hiệu quả điều

trị tốt sẽ mang lại nhiều lợi ích, giảm gánh nặng kinh tế cho gia đình bệnh

nhân và xã hội.

4.2. Đặc điểm các thông số đƣợc sử dụng để đánh giá hiệu quả điều trị

của etanercept tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu (T0)

Để nghiên cứu hiệu quả điều trị bệnh VCSDK của etanercept, trong

nghiên cứu của chúng tôi đánh giá dựa trên sự thay đổi các thông số sau: điểm

đau VAS ở cột sống về đêm, điểm đau VAS TB ở vị trí ngoài cột sống, số vị

trí sƣng hoặc đau ngoài cột sống, BASDAI, BASFI, độ giãn CSTL, tốc độ

máu lắng giời đầu, nồng độ CRP, nồng độ hemoglobin. Đặc điểm của các

53

thông số trên tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu ở 2 nhóm trong nghiên cứu của

chúng tôi không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (bảng 3.2).

So sánh đặc điểm các thông số trên ở nhóm nghiên cứu tại T0 trong

nghiên cứu của chúng tôi với các tác giả khác đƣợc trình bày trong bảng 4.3

Bảng 4.2: Đặc điểm các thông số nghiên cứu của nhóm nghiên cứu tại

thời điểm T0 trong nghiên cứu của chúng tôi với các tác giả khác

JC

Davis et

al [46]

A

Calin

et al

[54]

Jennifer

et al [45]

Lord,

P.A et al

[53]

Trần

T.M.

Hoa[51]

Chúng

tôi

VAS tại cột

sống (điểm)

6,1± 1,8 6,0 6,5 ±2,4 6,2 ± 1,1

BASDAI

(điểm)

5,8± 1,5 6,1 7,4 ±1,7 6,0 ± 0,9

BASFI

(điểm)

5,2± 1,8 6,02 4,5 ± 2,1 7,4 ±2,0 6,6 ±1,3

ĐG CSTL

(cm)

3,1± 0,2 2,2 2,5 1,8 ± 0,8

ML giờ

đầu(mm)

25,9±1,8 27,0 34,5±23,1 40,6±31,2 66,5 67,1±21,8

CRP(mg/dl) 1,9 ± 0,2 1,54 2,0 ±1,8 3,7 ± 3,5 6,1 6,2 ± 3,5

Qua bảng trên cho thấy hai thông số điểm đau VAS tại cột sống về đêm

và chỉ số BASDAI trong nghiên cứu của chúng tôi và các tác giả khác khá

tƣơng đồng. Vì tiêu chuẩn chọn BN vào nghiên cứu của chúng tôi cũng nhƣ

các tác giả khác đều là những BN đang trong giai đoạn bệnh hoạt động nên

điểm số BASDAI trong tất cả các nghiên cứu đều lớn hơn 4 điểm.

54

Các thông số BASFI, độ giãn CSTL tại T0 trong nghiên cứu của chúng

tôi và các tác giả khác khá chênh lệch có thể do sự khác nhau về số lƣợng

bệnh nhân nghiên cứu và thời gian mắc bệnh.

Hai thông số máu lắng giờ đầu và nồng độ CRP tại T0 trong nghiên cứu

của chúng tôi cao hơn so với các tác giả khác trên thế giới nhƣng tƣơng đồng với

tác giả Minh Hoa trong nƣớc, có thể vì lý do đặc điểm BN ở nƣớc ta thƣờng

đƣợc phát hiện bệnh muộn hơn, theo dõi và điều trị thuốc không liên tục.

4.3. Hiệu quả điều trị của etanercept sau 12 tuần

4.3.1. Hiệu quả giảm đau trên điểm VAS tại cột sống về đêm

Thang điểm đau VAS có ý nghĩa rất lớn trong thực hành lâm sàng vì nó

đơn giản dễ áp dụng nhƣng giúp ngƣời thầy thuốc đánh giá nhanh chóng đƣợc

mức độ đau của ngƣời bệnh từ đó đƣa ra chỉ định phù hợp. Đau cột sống kiểu

viêm (đau tăng về đêm gần sáng) là triệu chứng đặc trƣng và rất thƣờng gặp

trong bệnh VCSDK.

Tại thời điểm T0, điểm đau VAS tại cột sống về đêm của nhóm nghiên

cứu và nhóm điều trị thuốc kinh điển lần lƣợt là: 6,2 và 6,4 (tƣơng ứng với

mức độ đau từ trung bình đến nặng) sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê

với p > 0,05. Sau 4 tuần điều trị thông số này giảm ở cả 2 nhóm so với T0, sự

khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,001. Thông số này tiếp tục giảm sau 8

tuần và tại thời điểm 12 tuần sau điều trị nhóm nghiên cứu có VAS tại cột

sống về đêm là 1,2 cm (giảm 5 cm) và nhóm điều trị thuốc kinh điển có VAS

tại cột sống về đêm là 2,3 cm (giảm 4,1 cm), cả 2 nhóm đều có điểmVAS

giảm so với T0 nhƣng nhóm nghiên cứu giảm nhiều hơn nhóm điều trị thuốc

kinh điển, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,001.

Hiệu quả điều trị trên VAS tại cột sống về đêm trong nghiên cứu của

chúng tôi so với các tác giả khác đƣợc trình bày trong bảng sau:

55

Bảng 4.3: So sánh với một số tác giả về hiệu quả điều trị trên

VAS tại cột sống về đêm

JC Davis et al

[46]

Jennifer et al

[45]

A Calin et al

[54] Chúng tôi

Thiết kế

nghiên cứu

Ngẫu nhiên có

đối chứng

trong 24 tuần

Ngẫu nhiên

mù đôi có đối

chứng trong

16 tuần

Ngẫu nhiên

mù đôi có đối

chứng, đa

trung tâm

trong 12 tuần

N (bệnh

nhân)

138 20 45 29

VAS trƣớc 6,1 ± 1,8 6,5 ± 2,4 6,0 6,2 ± 1,1

VAS sau 3,7 ± 0,24 1,5 ± 2,5 3,1 1,2 ± 1,1

Hiệu số

VAS

2,4 5,0 2,9 5,0

P < 0,01 < 0,001 < 0,01 < 0,001

P : sự khác biệt trƣớc và sau liệu trình điều trị của mỗi tác giả

Qua bảng trên cho thấy etanercept có hiệu quả cải thiện rõ rệt điểm VAS

tại cột sống về đêm trong kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng nhƣ của các

tác giả khác.

4.3.2. Hiệu quả giảm đau trên điểm VAS TB tại vị trí ngoài cột sống

Bệnh VCSDK rất ít khi gây tử vong nhƣng phàn nàn chính của bệnh

nhân là đau khớp và hạn chế vận động khớp do đau, bệnh thƣờng ở khớp lớn

chi dƣới với tầm vận động rộng khiến các hoạt động hàng ngày của bệnh nhân

bị hạn chế làm giảm chất lƣợng sống của bệnh nhân thậm chí phải phụ thuộc

56

vào ngƣời khác. Vì vậy kiểm soát triệu chứng viêm hoặc đau khớp là một mục

tiêu điều trị hàng đầu theo ASAS/EULAR 2006.

Tại thời điểm T0, giá trị VAS TB ngoài cột sống của nhóm nghiên cứu

và nhóm điều trị thuốc kinh điển lần lƣợt là: 6,7 và 6,9 điểm (tƣơng ứng với

mức độ đau từ trung bình đến nặng) sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê

với p > 0,05. Sau 4 tuần điều trị giá trị VAS TB ngoài cột sống của 2 nhóm

đều giảm hơn so với thời điểm T0, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p <

0,01. Sự thay đổi này tiếp tục đƣợc duy trì ở thời điểm 8 tuần và đến thời

điểm sau điều trị 12 tuần nhóm nghiên cứu có giá trị VAS TB ngoài cột sống

là 1,6 điểm (giảm 5,1 điểm) và nhóm chứng có giá trị VAS TB là 3,2 điểm

(giảm 3,7 điểm), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,01. Tuy nhiên tại

tất cả các thời điểm theo dõi (T1, T2, T3) nhóm nghiên cứu có điểm VAS TB

ngoài cột sống giảm nhiều hơn so với nhóm điều trị thuốc kinh điển, sự khác

biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,01. Theo tác giả Trần Thị Minh Hoa [51] khi

tổng kết trên 7 bện nhân VCSDK đƣợc điều trị etanercept trong 12 tuần cũng

nhận thấy có sự cải thiện rõ rệt điểm đau VAS với p (trƣớc – sau) < 0,01.

Nhƣ vậy, etanercept trong nghiên cứu của chúng tôi và tác giả Trần Thị

Minh Hoa cho thấy etanercept là thuốc có hiệu quả giảm đau rõ rệt ở các vị trí

ngoài cột sống.

4.3.3. Hiệu quả điều trị đánh giá qua số vị trí sƣng hoặc đau ngoài cột sống

Tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu, số vị trí sƣng hoặc đau trung bình

của hai nhóm không có sự khác biệt với p>0,05. Tuy nhiên sau 4 tuần số vị trí

đau trung bình của cả hai nhóm đều giảm, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê

với p < 0,01. Theo thời gian điều trị thông số này tiếp tục giảm ở cả hai nhóm.

Sau 12 tuần, nhóm điều trị bằng etanercept giảm xuống còn 1,6 ± 0,9 khớp

(giảm 3.0 khớp so với thời điểm T0) còn nhóm điều trị thuốc kinh điển giảm

xuống 3,2 ± 1,2 khớp (giảm 1,5 khớp so với thời điểm T0). Cả hai nhóm đều

57

giảm có ý nghĩa so với thời điểm T0 với p < 0,001. Tuy nhiên, nhóm điều trị

bằng etanercept và NSAIDs giảm rõ rệt hơn so với nhóm điều trị bằng

NSAIDs và Sulfasalazine với p < 0,001.

Tác giả J C Davis Jr et al [5] nghiên cứu hiệu quả điều trị của

etanercept trên 128 bệnh nhân VCSDK trong 192 tuần cũng nhận thấy có sự

cải thiện số khớp sƣng, giảm số điểm bám gân bị viêm kết quả cụ thể nhƣ sau:

Số khớp sƣng tại T0 là 3,1 ± 5,5 giảm xuống 1,0 ± 2,7 và số vị trí viêm điểm

bám gân từ 6,1 ± 10,1 giảm xuống 1,9 ± 4,2, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê

với p < 0,01.

Nhƣ vậy etanercept có hiệu quả giảm số vị trí sƣng hoặc đau ngoài cột

sống. Điều này giúp cải thiện khả năng lao động cho bệnh nhân bởi theo

Guillemin F et al [56] và Wordsworth B.P et al [57] số khớp ngoại vi bị sƣng

hoặc đau là một yếu tố quan trọng làm tăng số ngày nghỉ ốm và mất khả năng

làm việc của bệnh nhân VCSDK.

4.3.4. Hiệu quả điều trị đánh giá qua mức độ hoạt động bệnh

Chỉ số BASDAI đƣợc xây dựng năm 1994 do một nhóm các chuyên

gia về khớp học, vật lý trị liệu và các lĩnh vực khác có liên quan. Từ đó, chỉ

số này đƣợc coi là tiêu chuẩn vàng trong việc đánh giá mức độ hoạt động của

bệnh VCSDK vì nó có độ tin cậy cao và đơn giản dễ trả lời [24]. Dựa vào chỉ

số này giúp bác sỹ lâm sàng đƣa ra chiến lƣợc điều trị cho bệnh nhân cũng

nhƣ đánh giá hiệu quả của một phƣơng pháp điều trị. Theo ASAS/EULAR

2006 [3] BN đƣợc gọi là đáp ứng với điều trị khi BASDAI giảm 50% hoặc

giảm 20 mm trên thang điểm từ 0 mm đến 100 mm. Do đó BASDAI đƣợc sử

dụng rộng rãi trong các thử nghiệm can thiệp, theo dõi hiệu quả điều trị của

một thuốc.

Trong nghiên cứu của chúng tôi tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu chỉ số

BASDAI của nhóm nghiên cứu và nhóm điều trị thuốc kinh điển không có sự

58

khác biệt có ý nghĩa thống kê, p > 0,05. Sau 4 tuần điều trị chỉ số này đều

giảm so với thời điểm T0, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,01. Sự

giảm này tiếp tục diễn ra sau 8 tuần điều trị, tại thời điểm sau 12 tuần điều trị

chỉ số BASDAI của nhóm nghiên cứu là 1,7 (giảm 4,3 điểm) và nhóm điều trị

thuốc kinh điển là 3,0 (giảm 3,2 điểm). Khi so sánh mức độ giảm giữa 2

nhóm tại tất cả các thời điểm theo dõi (T1, T2,T3) nhóm nghiên cứu đều giảm

nhiều hơn so với nhóm điều trị thuốc kinh điển, sự khác biệt có ý nghĩa thống

kế với p < 0,01.

So sánh với một số tác giả khác về hiệu quả điều trị của etanercept trên

chỉ số BASDAI đƣợc trình bày ở bảng sau:

Bảng4.4 : So sánh hiệu quả điều trị trên chỉ số BASDAI trong nghiên cứu

của chúng tôi và các tác giả khác

JC Davis

et al [46]

Brandt et

al [52]

Lord PA

et al [53]

A Calin et

al [54]

Chúng

tôi

Thiết kế

nghiên cứu

Ngẫu

nhiên có

đối chứng

trong 24

tuần

Ngẫu

nhiên mù

đôi có đối

chứng

trong 6

tuần

Mô tả theo

dõi dọc

trong 6

tháng

Ngẫu

nhiên, mù

đôi có đối

chứng, đa

trung tâm

trong 12

tuần

N (số BN) 138 14 148 45 29

BASDAI

trƣớc

5,8 ± 1,5 6,5 ± 1,2 7,4 ± 2,0 6,1 6,0 ± 0,9

BASDAI sau 3,4 ± 2,1 3,5 ± 1,9 3,3 ± 2,4 3,4 1,7 ± 0,5

Hiệu số

(trƣớc – sau)

2,4 3,0 4,1 2,7 4,3

P < 0,01 < 0,001 < 0,001 < 0,01 < 0,001

P : sự khác biệt trƣớc và sau liệu trình điều trị của mỗi tác giả

59

Bảng trên cho thấy etanercept có hiệu quả cải thiện rõ rệt mức độ hoạt

động bệnh trong nghiên cứu của chúng tôi cũng nhƣ của các tác giả khác.

Theo mục 3.3.4 bảng 3.4 sau 12 tuần điều trị tỷ lệ BN đạt BASDAI50

trong nghiên cứu của chúng tôi là 89,7%. So sánh với tác giả Brandt et al [52]

nghiên cứu trên 30 BN sau 9 tuần điều trị có 78 % BN đạt BASDAI50, tác giả

Lord P A et al [53] nghiên cứu trên 148 BN có 64 % BN đạt BASDAI50 sau

24 tuần. Nhƣ vậy, nghiên cứu của chúng tôi có tỷ lệ BN đạt BASDAI50 cao

hơn so với 2 tác giả trên điều này có thể vì sự khác nhau về thời điểm đánh giá

BASDAI50. Ngoài ra, theo tác giả Rudwaleit et al [58] khi nghiên cứu các yếu

tố có giá trị dự đoán đáp ứng BASDAI50 ở bệnh nhân VCSDK điều trị thuốc

ức chế TNF-α cho thấy: thời gian mặc bệnh càng ngắn, tuổi càng trẻ, BASFI tại

T0 càng thấp, BASDAI và nồng độ CRP tại T0 càng cao thì khả năng đáp ứng

BASDAI càng tốt. Trong nghiên cứu của chúng tôi có thời gian mắc bệnh

trung bình thấp hơn (5,2 năm so với 14,9 năm và 12 năm), tuổi bệnh nhân trẻ

hơn và nồng độ CRP tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu cao hơn so với 2 tác giả

trên (bảng 4.2).

Tìm hiểu về các yếu tố dự đoán đáp ứng BASDAI50 mà tác giả

Rudwaleit et al đƣa ra giữa bệnh nhân đạt BASDAI50 và không đạt

BASDAI50 ở nhóm điều trị etanercept trong nghiên cứu của chúng tôi đƣợc

trình bày trong bảng sau:

60

Bảng 4.5: Đặc điểm các yếu tố dự đoán đáp ứng BASDAI50 giữa BN đạt

và không đạt BASDAI50 ở nhóm nghiên cứu

Nhóm đạt BASDAI50 Nhóm không đạt

BASDAI50

Số bệnh nhân 25 4

Tuổi trung bình 27,7 ± 8,8 33,0 ± 11,1

Thời gian mắc bệnh

trung bình 5,1 ± 2,9 6,8 ± 3,6

BASFI tại T0 6,5 ± 1,4 7,2 ± 0,6

BASDAI tại T0 6,0 ± 0,9 5,9 ± 0,6

CRP tại T0 6,3 ± 3,5 5,0 ± 2,9

Vì số bệnh nhân ở nhóm không đạt BASDAI50 nhỏ hơn 10 nên không

thực hiện đƣợc thuật toán thống kê so sánh giá trị trung bình giữa 2 nhóm

này, mặc dù vậy qua bảng trên cũng cho thấy tuổi trung bình của bệnh nhân,

thời gian mắc bệnh trung bình , BASFI tại T0 của nhóm đạt BASDAI50 có xu

hƣớng thấp hơn nhóm không đạt BASDAI50 và nồng độ CRP tại T0 ở nhóm

đạt BASDAI50 cao hơn, điều này phù hợp với nghiên cứu của tác giả

Rudwaleit et al [58]. Tuy nhiên cần có nghiên cứu với số lƣợng bệnh nhân đủ

lớn thỏa mãn đƣợc thuật toán thống kê để kết quả đáng tin cậy hơn.

4.3.5. Hiệu quả điều trị đánh giá trên chỉ số BASFI

Chỉ số về vận động chức năng BASFI ở bệnh VCSDK đƣợc xây dựng

bởi Calin và cộng sự năm 1984 [25]. Bộ câu hỏi tính điểm BASFI gồm 10 câu

trong đó 8 câu đầu liên quan đến giới hạn chức năng vận động của khớp do

viêm, 2 câu hỏi cuối đánh giá đến khả năng đƣơng đầu của bệnh nhân với

cuộc sống hàng ngày. Đây là bộ câu hỏi có độ tin cậy cao và dễ sử dụng. Vì

61

vậy chỉ số này đƣợc sử dụng rộng rãi trong các nghiên cứu để đánh giá hiệu

quả điều trị của một thuốc.

Trong nghiên cứu của chúng tôi, tại thời điểm T0 chỉ số BASFI của

nhóm nghiên cứu và nhóm điều trị thuốc kinh điển không có sự khác biệt

p>0,05. Sau 4 tuần điều trị, chỉ số này ở 2 nhóm đều giảm hơn so với thời

điểm T0, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,01. Sau 8 tuần chỉ số này

vẫn tiếp tục giảm và tại thời điểm 12 tuần sau điều trị BASFI của nhóm

nghiên cứu là 1,8 (giảm 4,8 điểm) và nhóm điều trị thuốc kinh điển là 3,7

(giảm 3,4 điểm). Tại tất cả các thời điểm theo dõi (T1, T2, T3) nhóm nghiên

cứu đều giảm nhiều hơn so với nhóm điều trị thuốc kinh điển, sự khác biệt có

ý nghĩa thống kê với p < 0,01.

So sánh với một số tác giả khác về hiệu quả điều trị của etanercept trên

chỉ số BASFI đƣợc trình bày ở bảng sau:

Bảng 4.6 : So sánh hiệu quả điều trị trên chỉ số BASFI trong nghiên cứu

của chúng tôi và các tác giả khác

JC Davis et

al [46]

Lord P A et

al [53]

A Calin et al

[54] Chúng tôi

Thiết kế

nghiên cứu

Ngẫu nhiên

có đối chứng

trong 24 tuần

Mô tả theo

dõi dọc trong

6 tháng

Ngẫu nhiên mù

đôi có đối

chứng, đa trung

tâm trong 12

tuần

n 138 148 45 30

BASFI trƣớc 5,2 ± 1,8 7,4 ± 2,0 6,0 6,6 ± 1,3

BASFI sau 3,6 ± 2,2 4,4 ± 2,7 3,9 1,8 ± 0,93

Hiệu số

(trƣớc – sau)

P < 0,01 < 0,01 < 0,001 < 0,001

P : sự khác biệt trƣớc và sau liệu trình điều trị của mỗi tác giả

62

Qua bảng trên cho thấy etanercept có hiệu quả rõ rệt cải thiện khả năng

vận động chức năng của bệnh nhân đánh giá qua thang điểm BASFI trong

nghiên cứu của chúng tôi và các tác giả khác trên thế giới.

Phàn nàn chính của bệnh nhân VCSDK ngoài đau khớp thì hạn chế vận

động chức năng của khớp cũng rất thƣờng gặp. Theo Boonen, A et al [2] khi

nghiên cứu về khả năng lao động và các yếu tố ảnh hƣởng đến tình trạng này

ở bệnh nhân VCSDK nhận thấy BASFI là một trong các yếu tố quan trọng

quyết định khả năng làm việc của bệnh nhân, sự cải thiện chỉ số BASFI sau

điều trị giúp nâng cao khả năng làm việc từ đó giảm gánh nặng kinh tế cho

gia đình và xã hội.

4.3.6. Hiệu quả điều trị đánh giá qua sự cải thiện khả năng vận động cột

sống thắt lƣng

Khả năng vận động của cột sống thắt lƣng đƣợc đánh giá dựa trên độ

giãn CSTL.

Trong nghiên cứu của chúng tôi, tại thời điểm T0 giá trị độ giãn CSTL

trung bình của 2 nhóm không có sự khác biệt với p > 0,05. Tại thời điểm 12

tuần sau điều trị ở nhóm nghiên cứu giá trị độ giãn CSTL trung bình là 2,7

(tăng 0,6 cm) và nhóm điều trị thuốc kinh điển là 2,1 (tăng 0,4 cm), so với

thời điểm T0 sự khác biệt có nghĩa thống kê với p < 0,01.

So sánh với một số tác giả khác về hiệu quả điều trị của etanercept trên

thông số độ giãn CSTL đƣợc trình bày ở bảng sau:

63

Bảng 4.7: Hiệu quả điều trị trên độ giãn CSTL trong nghiên cứu của

chúng tôi và các tác giả khác

JC Davis et al

[46]

Jennifer et al

[45]

A Calin et al

[54] Chúng tôi

Thiết kế

nghiên cứu

Ngẫu nhiên có

đối chứng

trong 24 tuần

Ngẫu nhiên

mù đôi có đối

chứng trong

16 tuần

Ngẫu nhiên

mù đôi có đối

chứng đa

trung tâm

trong 12 tuần

N (bệnh

nhân)

138 20 45 29

ĐG CSTL

trƣớc

3,06 ± 0,15 2,5 2,2 1,8 ± 0,8

ĐG CSTL

sau

3,34 ± 0,15 3,1 2,7 2,6 ± 0,7

Hiệu số

(sau –trƣớc)

0,28 cm 0,6 cm 0,5 cm 0,6 cm

P < 0,01 > 0,05 < 0,001 < 0,01

P : sự khác biệt trƣớc và sau liệu trình điều trị của mỗi tác giả

Qua bảng trên cho thấy kết quả nghiên cứu của chúng tôi tƣơng tự nhƣ

2 tác giả JC Davis et al và A Calin et al độ giãn CSTL trƣớc và sau điều trị có

sự cải thiện rõ rệt ( p < 0,01). Nghiên cứu của tác giả Jennifer et al không thấy

có sự cải thiện độ giãn CSTL trƣớc và sau điều trị, tác giả này có giải thích vì

đối tƣợng bệnh nhân trong nghiên cứu có thời gian mắc bệnh khá lâu 15 ± 10

năm, với thời gian bị bệnh lâu năm nhƣ vậy có thể sự vôi hóa các dây chằng

64

cạnh cột sống diễn ra nhiều dẫn đến hạn chế vận động cột sống không thay

đổi đƣợc.

Nhƣ vậy, etanercept có hiệu quả tốt trong việc cải thiện khả năng vận

động của CSTL.

4.3.7. Hiệu quả điều trị sau 12 tuần đánh giá qua các chỉ số pha viêm cấp

Về mặt thực hành pha viêm cấp biểu hiện thông qua tốc độ máu lắng và

protein-C phản ứng.

Tốc độ máu lắng giờ thứ nhất

Trong nghiên cứu của chúng tôi, tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu tốc độ

máu lắng trung bình giờ thứ nhất của hai nhóm không có sự khác biệt với p >

0,05. Ngay tại thời điểm sau 4 tuần điều trị tốc độ máu lắng trung bình giờ thứ

nhất của nhóm nghiên cứu đã giảm có ý nghĩa thống kê ( từ 67,1 xuống 32,3

mm) với p < 0,01, trong khi đó nhóm điều trị thuốc kinh điển phải sau 8 tuần

giá trị này mới giảm có ý nghĩa thống kê. Tại thời điểm sau 12 tuần điều trị, tốc

độ máu lắng trung bình giờ thứ nhất của nhóm nghiên cứu là 9,9 ( giảm 57,2

mm), nhóm điều trị thuốc kinh điển là 34,6 (giảm 27,6 mm), cả hai nhóm đều

giảm có ý nghĩa thống kê so với T0, nhƣng tại mọi thời điểm theo dõi nhóm

nghiên cứu giảm nhiều hơn so với nhóm điều trị thuốc kinh điển, sự khác biệt

này có ý nghĩa thống kê với p < 0,01. Ngoài ra sau 12 tuần điều trị, nhóm

nghiên cứu có 19 bệnh nhân (chiếm 65,5%) có chỉ số máu lắng trở về giới hạn

bình thƣờng, trong khi đó nhóm điều trị thuốc kinh điển chỉ có 4 bệnh nhân

(chiếm 14,3%) (bảng 3.6), sự khác biệt có ý nghĩa thống kế với p < 0,001.

Nồng độ protein-C phản ứng(CRP):

Trong nghiên cứu của chúng tôi, tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu giá

trị nồng độ CRP của 2 nhóm không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p

> 0,05. Ngay tại thời điểm sau 4 tuần điều trị giá trị CRP của nhóm nghiên

cứu đã giảm có ý nghĩa thống kê ( từ 6,2 xuống 2.7 mg /dl) với p < 0,001.

65

Trong khi đó nhóm điều trị thuốc kinh điển phải sau 8 tuần giá trị này mới

giảm có ý nghĩa thống kê. Tại thời điểm sau 12 tuần điều trị, giá trị nồng độ

CRP của nhóm nghiên cứu là 0,62 ( giảm 5,58 mg /dl), nhóm điều trị thuốc

kinh điển là 3,7 (giảm 3,3 mg/dl), cả hai nhóm đều giảm có ý nghĩa thống kê

so với T0 nhƣng tại mọi thời điểm theo dõi nhóm nghiên cứu giảm nhiều hơn

so với nhóm điều trị thuốc kinh điển, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với

p < 0,01. Ngoài ra sau 12 tuần điều trị ở nhóm nghiên cứu có 18 BN (chiếm

62,1%) có giá trị nồng độ CRP trở về giới hạn bình thƣờng so với nhóm điều

trị thuốc kinh điển là 2 BN (chiếm 7,1%) (bảng 3.8), sự khác biệt có ý nghĩa

thống kê với p < 0,001.

So sánh với một số tác giả khác về hiệu quả điều trị của etanercept trên

các thống số tốc độ máu lắng trung bình giờ đầu và nồng độ CRP đƣợc trình

bày ở bảng sau:

Bảng 4.8: So sánh hiệu quả điều trị trên giá trị máu lắng giờ đầu TB và

CRP trung bình trong nghiên cứu của chúng tôi và các tác giả khác

JC Davis et

al [46]

Lord P A

et al [53]

A Calin et

al [54]

Jennifer

et al [45] Chúng tôi

ML trƣớc 25,9 ± 1,8 40,6 ± 31,2 27 34,5 67,1± 21,8

ML sau 11,2 ± 1,0 13,0 ± 14,8 6,0 8,5 9,9 ± 4,6

P < 0,001 < 0,01 < 0,001 < 0,01 < 0,01

CRP trƣớc 1,9 ± 0,2 3,7 ± 3,5 1,5 2,0 ± 1,8 6,2 ± 3,5

CRP sau 0,6 ± 0,1 1,1 ± 2,5 0,4 0,7 ± 1,1 0,6 ± 0,4

p < 0,001 <0,01 0,000 P =0,003 < 0,01

P : sự khác biệt trƣớc và sau liệu trình điều trị của mỗi tác giả

Qua bảng trên cho thấy etanercept có hiệu quả điều trị giúp cải thiện

giá trị ML giờ đầu và nồng độ CRP trong nghiên cứu của chúng tôi cũng nhƣ

của các tác giả khác: kết quả trƣớc và sau điều trị của mỗi thông số của các

tác giả trên và chúng tôi đều có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.

66

Trong phần cơ chế bệnh sinh đã nêu VCSDK là bệnh khớp viêm do rối

loạn đáp ứng miễn dịch trong đó TNF-α là một cytokin tiềm viêm giữ vai trò

chính trong hoạt hóa các chuỗi phản ứng viêm bất thƣờng. Mặc dù nồng độ

CRP và tốc độ máu lắng giờ đầu không liên quan đến mức độ nặng của bệnh

nhƣng nó phản ánh tăng hoạt động của các cytokin trung gian gây viêm.

Etanercept giúp cải thiện các thông số phản ánh pha viêm cấp là phù hợp về

mặt cơ chế bệnh sinh. Ngoài ra, điều này có thể gợi ý rằng etanercept cũng

nhƣ các thuốc khác thuộc nhóm thuốc ức chế TNF-α có thể đƣợc coi là nhóm

thuốc làm thay đổi bệnh. Tuy nhiên vẫn chƣa có đủ bằng chứng để khẳng

định điều này, cần phải có thêm các nghiên cứu khác.

4.3.8. Hiệu quả điều trị qua thay đổi lƣợng Hemoglobin trung bình

Thiếu máu mạn tính cũng thƣờng gặp ở bệnh nhân VCSDK, nguyên

nhân thiếu máu trong VCSDK thƣờng là do quá trình viêm mạn tính hoặc do

biến chứng của quá trình điều trị bệnh (viêm - loét dạ dày do thuốc NSAIDs).

Trong nghiên cứu của chúng tôi, sau 12 tuần điều trị lƣợng hemoglobin

TB của nhóm bệnh nhân điều trị bằng etanercept phối hợp với NSAIDs tăng

đƣợc 11,51g/l ( từ 116,2 g/l lên 127,7 g/l), sự thay đổi có ý nghĩa thống kê so

với trƣớc điều trị với p < 0,001. Trong khi đó, nhóm bệnh nhân điều trị

Sulfasalazine phối hợp với NSAIDs có lƣợng hemoglobin TB tăng rất ít đƣợc

2,7 g/l( từ 111,1 g/l lên 113,8 g/l), sự thay đổi này không có ý nghĩa thống kê

với p > 0,05.

Theo nghiên cứu của Lord P A et al [53] và J Zochling et al [59] nồng

độ hemoglobin TB sau 24 tuần điều trị tăng đƣợc 12,4g/l và 10,5 g/l so với

trƣớc điều trị, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,01

Nhƣ vậy nghiên cứu của chúng tôi cũng nhƣ các tác giả khác đều cho

thấy etanercept có hiệu quả điều trị thông qua việc tăng nồng độ hemoglobin.

67

4.3.9. Hiệu quả điều trị đánh giá qua việc giảm liều thuốc NSAIDs kèm theo

Trong nghiên cứu của chúng tôi, ngay trong 4 tuần đầu tiên sau khi

điều trị bằng etanercept liều thuốc NSAIDs trung bình đã giảm đáng kể so với

nhóm điều trị bằng thuốc kinh điển, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p <

0,01. Trong các tuần tiếp theo vì mức độ đau giảm nên liều thuốc của bệnh

nhân tiếp tục giảm. Tại thời điểm sau điều trị 12 tuần liều thuốc NSAIDs

trung bình của nhóm nghiên cứu bằng 36,3 % so với liều tối đa có thể và

nhóm điều trị thuốc kinh điển bằng 49,4 % liều tối đa có thể, sự khác biệt có ý

nghĩa thống kê với p <0,01.

Trong thử nghiệm lâm sàng mù đôi có đối chứng nghiên cứu về hiệu

quả điều trị của etanercept cho VCSDK trong 24 tuần của tác giả J Brandt và

cộng sự. Nhóm nghiên cứu đƣợc điều trị etanercept và NSAIDs, nhóm chứng

đƣợc điều trị bằng placebo và NSAIDs. Tại thời điểm kết thúc nghiên cứu,

nhóm nghiên cứu có 62 % bệnh nhân giảm đƣợc 50 % liều NSAIDs kèm theo

so với nhóm chứng là 7% sự khác biệt có ý nghĩa thống kê, 35 % BN nhóm

nghiên cứu ngừng đƣợc NSAIDs so với 13 % ở nhóm chứng, sự khác biệt có

ý nghĩa thống kê.

Nghiên cứu của chúng tôi và J Brandt et al cho thấy etanercept giúp

giảm đáng kể liều thuốc NSAIDs cho bệnh nhân VCSDK nhƣng vẫn đạt hiệu

quả điều trị về nhiều mặt. Cho đến nay NSAIDs vẫn đƣợc coi là thuốc điều trị

triệu chứng trong bệnh VCSDK, tuy nhiên có nhiều bệnh nhân đáp ứng kém

với thuốc hoặc sau khi ngừng thuốc thì các triệu chứng sẽ xuất hiện trở lại nên

phải dùng thuốc này kéo dài, trong khi đó thuốc lại có nhiều tác dụng phụ vì

vậy giảm đƣợc liều NSAIDs sẽ giúp giảm các tác dụng không mong muốn

cho bệnh nhân.

68

4.4. Nhận xét tính an toàn của etanercept sau 12 tuần điều trị VCSDK

4.4.1. Tính an toàn trên lâm sàng

Trong nghiên cứu của chúng tôi, không gặp bệnh nhân nào có tác dụng

không mong muốn nặng phải ngừng điều trị ở cả 2 nhóm.

Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ mắc nhiễm trùng đƣờng hô hấp

trên (một trong những tác dụng không mong muốn thƣờng gặp của etanercept)

ở nhóm điều trị etanercept (17,2%) cao hơn so với nhóm điều trị thuốc kinh

điển (7,1%), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,01. Tuy nhiên nhƣ đã

trình bày ở mục 3.3.3 tất cả các bệnh nhân này đều đáp ứng tốt với thuốc kháng

sinh và chỉ mắc 1 lần trong 12 tuần.

Triệu chứng trên hệ tiêu hóa không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê

giữa 2 nhóm với p > 0,05 (17,2% so với 14,3%). Theo mục 3.3.3 các triệu

chứng này là biểu hiện không mong muốn thƣờng gặp của nhóm NSAIDs vì

vậy khi giảm liều NSAIDs thì các triệu chứng cũng đƣợc cải thiện hoặc không

còn nữa.

So sánh tỷ lệ bệnh nhân bị tác dụng không mong muốn khi dùng thuốc

etanercept trong nghiên cứu của chúng tôi với các tác giả khác đƣợc thể hiện

trong bảng sau:

69

Bảng 4.9: So sánh tỷ lệ tác dụng phụ khi dùng etanercept trong nghiên

cứu của chúng tôi với tác giả khác

JC Davis et al A Calin et al Chúng tôi

N(số BN) 138 45 30

Thời gian theo dõi 24 tuần 12 tuần 12 tuần

Liều etanercept 50 mg/tuần 50 mg/tuần 50 mg/tuần

Tác dụng phụ

nặng phải ngừng

điều trị

0

0

0

Phản ứng tại chỗ

tiêm (%)

30 33,3 10,3

Nhiễm khuẩn hô

hấp (%)

20 0 17,2

Nhiễm trùng tại

cơ quan khác

0 0 0

Đau đầu 14 13 0

Trên hệ tiêu hóa 14 2 14,3

Qua bảng trên cho thấy, nghiên cứu của chúng tôi cũng nhƣ các tác giả

khác đều không có bệnh nhân nào phải rút khỏi nghiên cứu vì tác dụng phụ

nặng. Phản ứng tại chỗ tiêm trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn so với các

tác giả khác, hơn nữa nghiên cứu của chúng tôi chỉ gặp biểu hiện ngứa tại chỗ

tiêm và tự khỏi trong khi đó 2 tác giả trên ngoài triệu chứng ngứa tại chỗ còn gặp

biểu hiện đau và ban đỏ tuy nhiên với mức độ nhẹ. Nhiễm khuẩn hô hấp trong

nghiên cứu của chúng tôi tƣơng tự nhƣ tác giả JC Davis et al nhƣng cao hơn so

với tác giả A Calin et al, điều này có thể bởi vì các BN trong nghiên cứu của tác

giả A Calin et al đƣợc tiêm phòng cúm trƣớc khi đƣa vào nghiên cứu. Triệu

70

chứng trên hệ tiêu hóa (đau bụng, buồn nôn, chán ăn) trong nghiên cứu của

chúng tôi và và JC Davis tƣơng tự nhƣ nhau. Riêng tác dụng phụ đau đầu chúng

tôi không gặp bệnh nhân nào so với 14% và 13% trong nghiên cứu của JC Davis

et al và A Calin et al có thể do số lƣợng bệnh nhân nghiên cứu khác nhau.

Nhƣ vậy sau 12 tuần điều trị bệnh VCSDK bằng etanercept với liều 50

mg/tuần chúng tôi cũng nhƣ 2 tác giả trên đều có chung kết luận là etanercept

an toàn về mặt lâm sàng trong điều trị bệnh VCSDK.

4.4.2. Tính an toàn trên các thông số cận lâm sàng

Đánh giá tính an toàn trên thông số chức năng thận (nồng độ Creatinin)

trong nghiên cứu của chúng tôi sau 12 tuần điều trị không có bệnh nhân nào có

tăng nồng độ Creatinine đến mức suy thận, nồng độ Creatinine trƣớc và sau

điều trị 12 tuần không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p > 0,05.

Đánh giá tính an toàn trên sự thay đổi men gan (GOT/ GPT) chỉ có 1

bệnh nhân nhóm nghiên cứu và 2 bệnh nhân nhóm điều trị thuốc kinh điển có

men gan tăng nhẹ (dƣới 3 lần giới hạn trên của giá trị bình thƣờng) các bệnh

nhân này đều có men gan trở về bình thƣờng sau khi dùng thuốc hạ men gan

(fortex) và tại thời điểm sau 12 tuần điều trị không có bệnh nhân nào có tăng

men gan.

71

KẾT LUẬN

Qua nghiên cứu đánh giá hiệu quả và tính an toàn của etanercept

(Enbrel) sau 12 tuần điều trị bệnh VCSDK thể hỗn hợp ở 29 bệnh nhân so

sánh với nhóm bệnh nhân điều trị bằng thuốc kinh điển (NSAIDs kết hợp với

sulfasalazine) ở 28 bệnh nhân. Chúng tôi rút ra kết luận sau:

1. Etanercept đạt hiệu quả tốt hơn rõ rệt so với trƣớc điều trị và so với nhóm

điều trị thuốc kinh điển đƣợc thể hiện trên tất cả các thông số. Cụ thể nhƣ sau:

- Điểm đau VAS tại cột sống về đêm: giảm 5 điểm với p < 0,01 so với

trƣớc điều trị.

- Điểm đau VAS ngoài cột sống: giảm với p < 0,01 so với trƣớc điều trị.

- Số vị trí sƣng hoặc đau ngoài cột sống: giảm 3 vị trí với p < 0,01 so

với trƣớc điều trị.

- BASDAI: giảm 4,3 điểm với p < 0,01 so với trƣớc điều trị, tỷ lệ đáp

ứng BASDAI50 đạt 89,3 % bệnh nhân sau 12 tuần điều trị.

- BASFI: giảm 4,8 điểm với p < 0,01 so với trƣớc điều trị.

- Độ giãn CSTL cải thiện 0,6 cm so với trƣớc điều trị với p < 0,01

- Nồng độ CRP và tốc độ máu lắng giờ đầu: giảm so với trƣớc điều trị

với p< 0,01.

-Giảm liều thuốc NSAIDs uống kèm: sau 12 tuần điều trị liều thuốc

NSAIDs chỉ còn bằng 36,3% so với liều tối đa có thể.

2. Không gặp bệnh nhân phải rút khỏi nghiên cứu vì tác dụng không mong

muốn nặng. Nhiễm trùng đƣờng hô hấp trên và phản ứng tại chỗ tiêm là tác

dụng không mong muống thƣờng gặp nhât song đều ở mức độ nhẹ và đáp ứng

tốt với thuốc điều trị triệu chứng

72

KIẾN NGHỊ

Sau 12 tuần nghiên cứu đánh giá hiệu quả và tính an toàn của

etanercept (Enbrel) trong điều trị bệnh VCSDK. Mặc dù thời gian nghiên cứu

chƣa dài và số bệnh nhân trong nghiên cứu chƣa lớn nhƣng chúng tôi xin đƣa

ra kiến nghị nhƣ sau:

Etanercept đạt hiệu quả điều trị tốt và an toàn trên đối tƣợng bệnh nhân

viêm cột sống dính khớp Việt Nam.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Nguyễn Thị Ngọc Lan,(2010). Viêm cột sống dính khớp. Bệnh học cơ

xƣơng khớp. Nhà xuất bản y học.

2. A. Boonen, et al., Work status and its determinants among patients

with ankylosing spondylitis. A systematic literature review. J

Rheumatol, 2001. 28(5): p. 1056-62.

3. J. Zochling, et al., ASAS/EULAR recommendations for the management

of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis, 2006. 65(4): p. 442-52.

4. D. Tracey, et al., Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action:

a comprehensive review. Pharmacol Ther, 2008. 117(2): p. 244-79.

5. D M van der Heijde J C Davis Jr, J Braun, M Dougados, D O Clegg,,

Efficacy and safety of up to 192 weeks of etanercept therapy in patients

with ankylosing spondylitis. Annals of Rheumatic diseases, 2007.

67(3): p. 346 - 52.

6. J. Braun, et al., International ASAS consensus statement for the use of

anti-tumour necrosis factor agents in patients with ankylosing

spondylitis. Ann Rheum Dis, 2003. 62(9): p. 817-24.

7. B y tế, Miễn dịch học. 2003, Nhà xuất bản y học.

8. S. M. van der Linden, et al., The risk of developing ankylosing

spondylitis in HLA-B27 positive individuals. A comparison of relatives

of spondylitis patients with the general population. Arthritis Rheum,

1984. 27(3): p. 241-9.

9. R. E. Hammer, et al., Spontaneous inflammatory disease in transgenic

rats expressing HLA-B27 and human beta 2m: an animal model of

HLA-B27-associated human disorders. Cell, 1990. 63(5): p. 1099-112.

10. T. M. Tran, et al., Additional human beta2-microglobulin curbs HLA-B27

misfolding and promotes arthritis and spondylitis without colitis in male

HLA-B27-transgenic rats. Arthritis Rheum, 2006. 54(4): p. 1317-27.

11. T. T. Glant, et al., Proteoglycan-induced arthritis in BALB/c mice.

Clinical features and histopathology. Arthritis Rheum, 1987. 30(2): p.

201-12.

12. S. Shi, et al., Experimental immunity to the G1 domain of the

proteoglycan versican induces spondylitis and sacroiliitis, of a kind

seen in human spondylarthropathies. Arthritis Rheum, 2003. 48(10): p.

2903-15.

13. J. D. Taurog, et al., The germfree state prevents development of gut and

joint inflammatory disease in HLA-B27 transgenic rats. J Exp Med,

1994. 180(6): p. 2359-64.

14. D. Baeten, et al., Macrophages expressing the scavenger receptor

CD163: a link between immune alterations of the gut and synovial

inflammation in spondyloarthropathy. J Pathol, 2002. 196(3): p. 343-50.

15. J. Han, T. Brown, and B. Beutler, Endotoxin-responsive sequences

control cachectin/tumor necrosis factor biosynthesis at the

translational level. J Exp Med, 1990. 171(2): p. 465-75.

16. M. Feldmann and L. Steinman, Design of effective immunotherapy for

human autoimmunity. Nature, 2005. 435(7042): p. 612-9.

17. K. Redlich, et al., Overexpression of tumor necrosis factor causes

bilateral sacroiliitis. Arthritis Rheum, 2004. 50(3): p. 1001-5.

18. J. Braun, et al., Use of immunohistologic and in situ hybridization

techniques in the examination of sacroiliac joint biopsy specimens from

patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum, 1995. 38(4): p.

499-505.

19. R. J. Francois, et al., Histopathologic evidence that sacroiliitis in

ankylosing spondylitis is not merely enthesitis. Arthritis Rheum, 2000.

43(9): p. 2011-24.

20. H. Appel, et al., Immunohistologic analysis of zygapophyseal joints in

patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum, 2006. 54(9): p.

2845-51.

21. K. de Vlam, H. Mielants, and E. M. Veys, Involvement of the

zygapophyseal joint in ankylosing spondylitis: relation to the bridging

syndesmophyte. J Rheumatol, 1999. 26(8): p. 1738-45.

22. Baren J. Van Royen, Ankylosing spondylitis (diagnosis & managment) 2005.

23. S. van der Linden, H. A. Valkenburg, and A. Cats, Evaluation of

diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification

of the New York criteria. Arthritis Rheum, 1984. 27(4): p. 361-8.

24. S. Garrett, et al., A new approach to defining disease status in

ankylosing spondylitis: the Bath Ankylosing Spondylitis Disease

Activity Index. J Rheumatol, 1994. 21(12): p. 2286-91.

25. A. Calin, et al., A new approach to defining functional ability in

ankylosing spondylitis: the development of the Bath Ankylosing

Spondylitis Functional Index. J Rheumatol, 1994. 21(12): p. 2281-5.

26. A. Barkhuizen, et al., Celecoxib is efficacious and well tolerated in

treating signs and symptoms of ankylosing spondylitis. J Rheumatol,

2006. 33(9): p. 1805-12.

27. M. Dougados, et al., Efficacy of celecoxib, a cyclooxygenase 2-specific

inhibitor, in the treatment of ankylosing spondylitis: a six-week

controlled study with comparison against placebo and against a

conventional nonsteroidal antiinflammatory drug. Arthritis Rheum,

2001. 44(1): p. 180-5.

28. M. Benhamou, L. Gossec, and M. Dougados, Clinical relevance of C-

reactive protein in ankylosing spondylitis and evaluation of the

NSAIDs/coxibs' treatment effect on C-reactive protein. Rheumatology

(Oxford), 2010. 49(3): p. 536-41.

29. L. W. Moreland, A. S. Russell, and H. E. Paulus, Management of

rheumatoid arthritis: the historical context. J Rheumatol, 2001. 28(6):

p. 1431-52.

30. D Clegg, OReda D. J et al Comparison of sulfasalazine and placebo in

the treatment of ankylosing spondylitis. A Department of Veterans

Affairs Cooperative Study. Arthritis Rheum, 1996. 39(12): p. 2004-12.

31. J. Kirwan, et al., The course of established ankylosing spondylitis and

the effects of sulphasalazine over 3 years. Br J Rheumatol, 1993. 32(8):

p. 729-33.

32. J. Chen and C. Liu, Is sulfasalazine effective in ankylosing spondylitis?

A systematic review of randomized controlled trials. J Rheumatol,

2006. 33(4): p. 722-31.

33. Leirisalo-Repo M Lehtinen A, Taavitsainen M, Persistence of

enthesopathic changes in patients with spondyloarthropathy during a

6-month follow-up. Clin Exp Rheumatol 1995. 13: p. 733-36.

34. L. Altan, et al., Clinical investigation of methotrexate in the treatment

of ankylosing spondylitis. Scand J Rheumatol, 2001. 30(5): p. 255-9.

35. Domenic J. Reda et al Danial O. Clegg, Comparison of Sulfasalzine

and placebo for the treatmetn of axial and peripheral articular

manifestations of theseronegative spondylarthropathies. Arthritis &

Rheumatism, 2003. 42(11): p. 2325-29.

36. Veras MMS Chen J, Liu C, Lin J, Methotrexate for ankylosing

spondylitis. The Cochrane Library, 2013. 2(2): p. 176 - 180.

37. L. Gonzalez-Lopez, et al., Efficacy of methotrexate in ankylosing

spondylitis: a randomized, double blind, placebo controlled trial. J

Rheumatol, 2004. 31(8): p. 1568-74.

38. B. Roychowdhury et al, Is methotrexate effective in ankylosing

spondylitis? Rheumatology 2002. 41: p. 1330-30.

39. D. O. Clegg, D. J. Reda, and M. Abdellatif, Comparison of

sulfasalazine and placebo for the treatment of axial and peripheral

articular manifestations of the seronegative spondylarthropathies: a

Department of Veterans Affairs cooperative study. Arthritis Rheum,

1999. 42(11): p. 2325-9.

40. R. A. Black, et al., A metalloproteinase disintegrin that releases tumour-

necrosis factor-alpha from cells. Nature, 1997. 385(6618): p. 729-33.

41. F. K. -M. Chan, Chun,H. J., Zheng, L., Siegel, R.M., Bui, K.

L.,&Lenardo, M. J., A domain in TNF receptors that mediates ligand-

independent receptor assembly and signaling. Science, 2000. 288: p.

2351-54.

42. J. M. Van den Brande, et al., Infliximab but not etanercept induces

apoptosis in lamina propria T-lymphocytes from patients with Crohn's

disease. Gastroenterology, 2003. 124(7): p. 1774-85.

43. J. Zalevsky, et al., Dominant-negative inhibitors of soluble TNF

attenuate experimental arthritis without suppressing innate immunity to

infection. J Immunol, 2007. 179(3): p. 1872-83.

44. E. D. Lobo, R. J. Hansen, and J. P. Balthasar, Antibody

pharmacokinetics and pharmacodynamics. J Pharm Sci, 2004. 93(11):

p. 2645-68.

45. et al JENNIFER D. GORMAN, Treatment of ankylosing spondylitis by

inhibition of tumor necrosis factor The New England Journal of

Medicine, 2002. 346(18): p. 1349 -56.

46. J. C. Davis, Jr., et al., Recombinant human tumor necrosis factor

receptor (etanercept) for treating ankylosing spondylitis: a

randomized, controlled trial. Arthritis Rheum, 2003. 48(11): p. 3230-6.

47. N. McHugh J. Braun, et al, Improvement in patient-reported outcomes

for patients with ankylosing spondylitis treated with etanercept 50 mg

once-weekly and 25 mg twice-weekly. Rheumatology (Oxford),

Rheumatology 2007;46;999–1004. 2007(46): p. 999-1004.

48. C. Escalas, S. Trijau, and M. Dougados, Evaluation of the treatment

effect of NSAIDs/TNF blockers according to different domains in

ankylosing spondylitis: results of a meta-analysis. Rheumatology

(Oxford), 2010. 49(7): p. 1317-25.

49. F. Navarro-Sarabia, et al., High-dose etanercept in ankylosing

spondylitis: results of a 12-week randomized, double blind, controlled

multicentre study (LOADET study). Rheumatology (Oxford), 2011.

50(10): p. 1828-37.

50. J C Da Silva et al D van der Heijde, Etanercept 50 mg once weekly is

as effective as 25 mg twice weekly in patients with ankylosing

spondylitis. Ann Rheum Dis, 2006. 65(4): p. 1572-77.

51. Traần Thị Minh Hoa, Điều trị VCSDK bằng etanercept (Enbrel) tại

khoa khớp BV Bạch Mai. tạp chí y học thực hành, 2012. 1: p. 2-4.

52. A. Khariouzov et al J. Brandt, Six-Month Results of a Double-Blind,

Placebo-Controlled Trial of Etanercept Treatment in Patients With

Active Ankylosing Spondylitis. ARTHRITIS & RHEUMATISM, 2003.

48(6): p. 1667-75.

53. P. A. Lord, et al., Predictors of response to anti-TNF therapy in

ankylosing spondylitis: results from the British Society for

Rheumatology Biologics Register. Rheumatology (Oxford), 2010.

49(3): p. 563-70.

54. A. Calin, et al., Outcomes of a multicentre randomised clinical trial of

etanercept to treat ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis, 2004.

63(12): p. 1594-600.

55. A. M. Chorus, et al., Employment perspectives of patients with

ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis, 2002. 61(8): p. 693-9.

56. F. Guillemin, et al., Long-term disability and prolonged sick leaves as

outcome measurements in ankylosing spondylitis. Possible predictive

factors. Arthritis Rheum, 1990. 33(7): p. 1001-6.

57. B. P. Wordsworth and A. G. Mowat, A review of 100 patients with

ankylosing spondylitis with particular reference to socio-economic

effects. Br J Rheumatol, 1986. 25(2): p. 175-80.

58. M. Rudwaleit, et al., Prediction of a major clinical response (BASDAI

50) to tumour necrosis factor alpha blockers in ankylosing spondylitis.

Ann Rheum Dis, 2004. 63(6): p. 665-70.

59. D van der Heijde J Zochling, M Dougados, J Braun,(2006). Current

evidence for the management of ankylosingspondylitis: a systematic

literature review for theASAS/EULAR management recommendations in

ankylosing spondylitis.Ann Rheum Dis. 65:423–432. 65(4): p. 423 - 432.

BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU

A, PHẦN HÀNH CHÍNH

Họ và tên: Tuổi: Giới:

Nghề nghiệp:

Địa chỉ:

Địa chỉ khi cần liên lạc:

B. PHẦN CHUYÊN MÔN

1. Thời gian mắc bệnh ( từ khi có triệu chứng đau khớp đầu tiên đến thời

điểm hiện tại):

2. Các thuốc NSAIDs đã dùng trƣớc khi điều trị Enbrel:

3. Vị trí các khớp sƣng hoặc đau:

STT Vị trí khớp bị

đau

VAS 0

(Bắt đầu

điều trị)

VAS 1

( Sau 4

tuần)

VAS2

Sau 8

tuần

VAS 3

( Sau 12

tuần)

1

2

3

4

5

4. VAS tại cột sống về đêm:

T0 T1 T2 T3

VAS

STT Tên thuốc Liều lƣợng

1

2

3

Thang điểm đau VAS

2. CHỈ SỐ BASDAI (Chỉ số đánh giá mức độ hoạt động của bệnh)

Bệnh nhân tự trả lời 6 câu hỏi, đối với 5 câu hỏi đầu tiên mỗi câu cho điểm từ

0 -10 tƣơng ứng với mức độ từ không cho đến rất trầm trọng

1. Mức độ mệt mỏi?

Không 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Trầm trọng

2, Mức độ đau ở cổ,lƣng và khớp háng?

Không 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Trầm trọng

3,Mức độ sƣng ở các khớp ngoài vùng cổ,lƣng và khớp háng?

Không 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Trầm trọng

4,Mức độ khó chịu ở vùng nhạy cảm khi chạm hoặc tỳ vào?

Không 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Trầm trọng

5.Mức độ cứng khớp buổi sáng từ lúc thức dậy?

Không 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Trầm trọng

6. Thời gian cứng khớp buổi sáng?

Không cứng khớp: 0 điểm

Thời gian cứng khớp kéo dài 30 phút: 2,5 điểm

Thời gian cứng khớp kéo dài 60 phút: 5 điểm

Thời gian cứng khớp kéo dài 90 phút: 7,5 điểm

Thời gian cứng khớp kéo dài 120 phút: 10 điểm

Điểm số của chỉ số BASDAI là tổng điểm của 6 vấn đề khảo sát ( 0 – 60

điểm).Bệnh đƣợc coi là hoạt động khi BASDAI ≥ 4 điểm.

Điểm BASDAI tại các thời điểm :

3. Chỉ số BASFI ( chỉ số hoạt động chức năng)

Bênh nhân tự đánh giá qua 10 câu hỏi

1. Đi tất hoặc vớ không cần giúp đỡ?

Dễ dàng 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Không thể

2.Cúi lƣng xuống nhặt bút trên sàn không cần giúp đỡ

Dễ dàng 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Không thể

3.Với lên giá cao không cần sự giúp đỡ

Dễ dàng 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Không thể

4. Đứng dậy từ ghế bành không cần dùng tay hoặc sự giúp đỡ khác

Dễ dàng 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Không thể

5.Ngồi dậy khi đang nằm

Dễ dàng 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Không thể

6. Đứng không có chỗ tựa trong 10 phút có thấy thoải mái

Dễ dàng 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Không thể

7.Leo cầu thang 12 -15 bƣớc không dùng tay vịn hay sự giúp đõ khác

Dễ dàng 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Không thể

8.Quay cổ lại phía sau mà không phải quay cả ngƣời

Dễ dàng 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Không thể

9.Hoạt động thể dục hàng ngày

Dễ dàng 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Không thể

BASDAI T0

(bắt đầu điều

trị)

T1

(sau 4 tuần

điều trị)

T2

Sau 8 tuần

điều trị

T3

(sau 12 tuần

điều trị)

10. Làm suốt cả ngày: ở nhà hay ở nơi công cộng

Dễ dàng 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Không thể

Điểm BASFI tại các thời điểm

BASFI T0

(bắt đầu điều

trị)

T1

(sau 4 tuần

điều trị)

T2

Sau 8 tuần

điều trị

T3

( sau 12 tuần

điều trị)

5.Độ giãn cột sống thắt lƣng tại các thời điểm

T0 T1 T2 T3

6. CRP tại các thời điểm

CRP

Mg /dl

T0 T1 T2 T3

7. Máu lắng giờ đầu tại các thời điểm

Máu lắng

(mm)

T0 T1 T2 T3

8.Số viên thuốc NSAIDs BN uống trong 1 tháng

Tháng thứ 1 Tháng thứ 2 Tháng thứ 3

Số viên thuốc

9. Tác dụng phụ của thuốc

T1( sau 4 tuần

ĐT)

(tên tác dụng

phụ)

T2

Sau 8 tuần điều

trị

T3 ( sau 12 tuần

ĐT)

(tên tác dụng

phụ)

Tác dụng phụ

Tác dụng phụ

nặng

Nhiễm trùng

Nhiễm trùng nặng

Creatinine

GOT/ GPT

DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU TẠI KHOA CƠ-XƢƠNG-KHỚP

STT HỌ TÊN TUỔI NGÀY

VÀO VIỆN MÁ BA ICD10

1 Nguyễn Anh T 21 04/07/2013 130303823 M45

2 Lê Đình Đ 14 21/03/2013 130011382 M45

3 Hoàng Xuân T 16 17/04/2013 130014598 M45

4 Đinh Việt S 19 24/07/2013 130026698 M45

5 Nguyễn Văn Đ 18 07/05/2013 130016621 M45

6 Nguyễn Văn H 19 03/04/2013 130011102 M45

7 Nguyễn Trung H 18 24/07/2013 130025978 M45

8 Ngô Văn H 17 07/06/2013 130021105 M45

9 Đỗ Xuân Th 26 16/01/2013 130001219 M45

10 Trần Thành C 20 09/04/2013 130012917 M45

11 Bùi Văn Ch 19 18 /03/2013 130011221 M45

12 Lê Văn V 20 25/02/2013 130006983 M45

13 Nguyễn Sỹ S 23 14/06/2013 130020040 M45

14 Đinh Văn Đ 32 19/06/2013 130020417 M45

15 Nguyễn Đình V 35 22/03/2013 130010562 M45

16 Dƣơng Văn T 22 15/03/2013 130011374 M45

17 Nguyễn Ngọc T 20 09/07/2013 130020371 M45

18 Nguyễn Xuân K 36 02/04/2013 130006474 M45

19 Trịnh Thị T 52 09 /05/2013 130014663 M45

20 Trần Cộng S 38 29/08/2013 130033973 M45

21 Nguyễn Thị H 39 21/03/2013 130011289 M45

22 Trần Văn H 16 25/12/2012 120044266 M45

23 Mai Ngọc L 13 25/02/2013 130004576 M45

24 Nguyễn Văn T 19 15/01/2013 130002276 M45

25 Bùi Văn B 21 10/01/2013 130001888 M45

26 Lại Văn H 21 23/01/2013 130001241 M45

27 Phạm Duy H 37 21/01/2013 130001544 M45

28 Nguyễn Thông C 21 10/04/2013 130012889 M45

29 Pham Thị N 18 27/03/2013 130009204 M45

30 Phạm Văn H 39 16/04/2013 130015238 M45