LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO

3. 1. INTRODUCCION

El lupus eritematoso sistmico (LES) es una enfermedad autoinmune multisistmica en la que los rganos, tejidos y clulas se daan por la adherencia de diversos autoanticuerpos y complejos inmunitarios. Hasta el 90% de los casos son mujeres en edad reproductiva. Enfermedad de causa multifactorial y patogenia autoinmune: se caracteriza por la inflamacin de diversos rganos. La enfermedad sigue una evolucin crnica y presenta brotes o exacerbaciones, intercalados con perodos de inactividad. Las afecciones del aparato locomotor y la piel son muy comunes , pero puede haber manifestaciones clnicas por parte de cualquier sistema del organismo.

FACTOR GENETICO FACTOR AMBIENTAL FACTOR INMUNOLOGICO AUTOINMUNIDAD ?FACTOR HORMONAL

6. 2. EPIDEMIOLOGAEl LES afecta, sobre todo, al gnero femenino , con una relacin mujer : hombre de 9 a 1 .Su mayor incidencia se da entre la 2 y la 5 dcadas de la vida, aunque se puede manifestar en edades extremas, con caractersticas clnicas e inmunolgicas particulares.Su incidencia y prevalencia varan segn las poblaciones estudiadas, la edad y el ao de realizacin del estudio.

3. FISIOPATOLOGA

12.A. SUSCEPTIBILIDAD GENTICAB. INFLUENCIA MEDIOAMBIENTALC. HORMONAS FEMENINASD. DESENCADENANTE INMUNOLGICOAnticuerpos Complejos inmunes Citocinas Clulas T Dao de rganos

15. B. INFLUENCIA MEDIOAMBIENTALExposicin a la luz ultravioleta.Fumar.Virus.Medicamentos.

-La hipometilacin del DNA ha sido atribuido a frmacos que causan LES (procainamida, hidralazina, etc).-Las manifestaciones y el perfil de autoanticuerpos que se presentan luego de la exposicin al medicamento se resuelven una vez se suspende el frmaco.-Exposicin a la luz solar: factor ambiental para la induccin y la exacerbacin del lupus cutneo y el LES.-Luz solar: induce apoptosis de queratinocitos, proporcionando un mecanismo mayor de exposicin a autoantgenos.-Asociacin entre el uso de tabaco y anticuerpos anti-ds DNA con la actividad de la enfermedad.-Ingestin de alfalfa asociada con desarrollo de LES en varios reportes de casos.-Algunos virus: implicados como factores desencadenantes, o exacerbadores, debido a su potencial de activar clulas B o liberar autoantgenos luego del dao tisular que causan.

17. Factores ambientales que pueden ser relevantes en la patognesis del LESFACTORES FSICO/QUMICOSLuz ultravioletaFrmacos (procainamida, hidralazina, clopromazina, isoniazida, fenitona, penicilamina)TabaquismoAminas aromticasHidracinasTinturas de cabelloAGENTES INFECCIOSOSInfeccin por VEBDNA bacteriano/endotoxinas ?FACTORES DIETTICOSL - canavanina (alfalfa)Alta ingesta de grasa saturada

18. C. HORMONAS FEMENINAS-Las hormonas contribuyen mediante mecanismos desconocidos a incrementar la prevalencia de LES entre mujeres.-Cromosoma X: puede contribuir independientemente de las hormonas porque en ratones hembras y machos castrados genticamente manipulados para expresar las combinaciones XX, XO (hembra), XY, o XXY (macho), la presencia de 2 cromosomas X aumenta la gravedad del LES.-Genes conocidos que contribuyen a la patognesis del LES est el CD40, localizado en el cromosoma X.

19. PAPEL DE LAS HORMONAS EN EL LES Susceptibilidad para desarrollar LES Bajas concentraciones de estrgenos endgenos son protectoras. Bajos niveles de andrgenos en hombres incrementan el riesgo. El uso de estrgenos exgenos aumenta el riesgo en mujeres. Perfil hormonal y eje hipotlamo-hipfisis-adrenal en LES Incremento en el metabolismo de estrgenos a metabolitos ms potentes (ambos sexos). Bajos niveles de andrgenos (ambos sexos). Los niveles de andrgenos se correlacionan inversamente con la actividad de la enfermedad en mujeres. Las concentraciones de prolactina se correlacionan con actividad de la enfermedad. Evidencia preliminar de defectos del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal en mujeres no tratadas con LES.

Hormonas, actividad y pronstico La actividad de la enfermedad tiende a reducir en la menopausia. Las exacerbaciones del LES pueden ocurrir durante periodos de rpidos cambios hormonales. Fluctuacin cclica de la actividad de la enfermedad en mujeres durante el ciclo menstrual. Las pacientes con LES de comienzo post - menopusico tienen ms baja actividad y mejor pronstico de la patologa.

20. D. DESENCADENANTE INMUNOLGICO-La autoimmunidad que ocurre en los pacientes con LES es probable que requiera la activacin de las respuestas inmunes innata y adaptativa.-La respuesta inmune innata es activada primero por patrones moleculares comunes expresados en los microbios y resulta en un aumento de la capacidad de la clula presentadora de antgenos y la generacin exitosa de respuesta inmune adaptativa antgeno - especfica.-La caracterizacin de la familia de receptores tipo Toll del patrn de reconocimiento de receptores ha proporcionado un nuevo entendimiento de los mecanismos a travs de los cuales el sistema inmune innato es activado por estmulos exgenos y endgenos , incluyendo acidos nucleicos conteniendo complejos inmunitarios, y promueve la induccin de la respuesta inmune adaptativa autodirigida.

21.TRASTORNO LINFOCITARIO:-El LES se caracteriza por la activacin policlonal de las clulas B , sntesis de autoanticuerpos, hipergammaglobulinemia y formacin de complejos inmunes.-La activacin de los linfocitos B es anormal en los pacientes con LES. El nmero de estas clulas se encuentra elevado en todos los estados de activacin.-Clulas B de pacientes con LES son ms susceptibles a la activacin policlonal por antgenos, citoquinas y otros estmulos.-La activacin celular T es defectuosa en pacientes con LES , y su capacidad para proliferar en respuesta a un estmulo mitognico y para producir IL-2 se encuentra reducida.

24.ANTICUERPOS: Principal trastorno inmunolgico: produccin de autoanticuerpos dirigidos contra una variedad de molculas encontradas en el ncleo, citoplasma y superficie celular , adems de molculas solubles como la inmunoglobulina G y factores de la coagulacin. ANA: son los ms caractersticos, > 95% de los pacientes. Anticuerpos anti-DNA nativo y anti-Sm: son los ms especficos. Los anticuerpos anti-Sm reaccionan contra protenas centrales snRNP, mientras que los anticuerpos anti- DNA lo hacen contra determinantes antignicos conservados, presentes ampliamente en el DNA. Los anticuerpos anti-DNA muestran un depsito preferencial en los riones , sin embargo, la asociacin entre los niveles de anti-DNA y nefritis no es absoluta. 88% de pacientes con LES tienen al menos 1 autoanticuerpo positivo antes del diagnstico (en promedio 3.3 aos).

26.CITOCINAS:30. Trastornos del sistema inmune y de la inmunorregulacin en pacientes con LES. Hiperactividad de las clulas B El nmero de clulas B productoras de anticuerpos en sangre perifrica est aumentado. Las anormalidades en las clulas B estn presentes en familiares no afectados y pueden preceder el desarrollo del LES. Las clulas B en LES son ms propensas a una activacin policlonal por antgenos especficos. La respuesta a las seales de activacin de las clulas B son anormales. Los niveles incrementados de IL-6 e IL-10 pueden promover la hiperactividad de las cl B. Hiperactividad de las clulas T El nmero de clulas T activadas est incrementado en sangre perifrica. Los eventos tempranos de la activacin de las clulas T son anormales. La funcin de clulas T se transforma en ayudadora a clulas B y en la produccin de inmunoglobulinas. Las clulas T producen poca IL-2 en la estimulacin. Funcin fagoctica Las clulas fagocticas no pueden procesar o fijar los complejos inmunes eficientemente. La fagocitosis de las clulas apoptticas est disminuida. Inmunorregulacin anormal Defectos en la proliferacin de los complejos inmunes y cuerpos apoptticos debido a defectos tanto cuantitativos y cualitativos de protenas del complemento (C2, C4, C1q), Fc, CR1, y receptores C1q en la superficie celular. La actividad supresora de las clulas T supresoras y NK sobre las clulas T y B activadas es inadecuada. El control idiotpico de la produccin de anticuerpos est disrregulado.

32. 4. CLNICA Alopecia Sntomas de SNC Pleuritis, Neumona Pericarditis, miocarditis Nefritis lpica Osteoporosis Raynaud Miositis Poliartritis Linfadenopata Esplenomegalia Anemia, Neutropenia, Trombocitopenia lceras orales Eritema en alas de mariposa

33.LES: enfermedad multisistmica por excelencia , caracterizada por un amplio espectro de manifestaciones clnicas, que varan en frecuencia de aparicin y severidad entre pacientes. El compromiso puede ir desde condiciones tan severas que ponen en riesgo la vida como la nefritis o el compromiso neurolgico, hasta trastornos menos severos que comprometen la piel o las articulaciones.Sntomas constitucionales: 95% de los pacientesCompromiso msculoesqueltico : 95%Compromiso hematolgico: 85%Compromiso cutneo: 80%Compromiso renal: 30 - 50%

34.SNTOMAS CONSTITUCIONALESLES es una enfermedad que compromete virtualmente todos los componentes del sistema inmune y puede ser acompaado por sntomas constitucionales similares a los que se ven en cuadros de infecciones microbianas.* Fatiga * Mialgias generalizadas* Cefaleas * Artralgias* Prdida de peso * Linfadenopatas* Fiebre

35.MUSCULOESQUELTICASArtritis lpica: Episdica, oligoarticular, simtrica, migratoria. Puede simular una artritis reumatoide, rara vez causa erosiones seas y deformidades. Una forma particular de deformidades por compromiso del tejido de soporte de las estructuras articulares es conocida tambin como artropata de Jaccoud (5%-10%).Mialgias (25%)Fibromialgia (20% )Necrosis avascular: ms en la cabeza femoral y humeral, secundaria a la enfermedad de base o al manejo con corticoesteroides.

36. Artropata de Jaccoud Deformidad en cuello de cisne Artritis

37.COMPROMISO CUTNEOEstas lesiones se pueden dividir en lesiones agudas, subagudas y crnicas.

Lesiones agudas: ERITEMA MALAR (40%). LCERAS ORALES.

Lupus cutneo subagudo: Lesiones anulares y papuloescamosas, las cuales tienen por lo general una distribucin simtrica en hombros, cuello y espalda, y son lesiones fotosensibles. Estas lesiones por lo general no dejan cicatriz.

Lupus discoide: lesiones circulares, con bordes eritematosos, hiperpigmentados, escamosos y ligeramente elevados con centros atrficos y despigmentados donde existe destruccin permanente de los apndices drmicos. Son cicatrizales.

38. Eritema malar en alas de mariposa que es fotosensible, plano o elevado. No deja cicatriz, aunque pueden aparecer telangiectasias. Se puede localizar tambin en mejillas, puente nasal, mentn y pabellones auriculares, respetando los surcos nasogenianos

39. Lupus cutneo subagudo (LCS): lesiones cutneas eritematosas, fotosensibles, de forma anular o papuloescamosa. Se suelen localizar en hombros, brazos, cuello y tronco, y curan sin dejar cicatriz. Aprox. un 50% de los pacientes con LCS desarrollan LES y un 10% de los LES tienen LCS. Estn relacionadas con la presencia de anticuerpos anti-Ro.

40. Lupus cutneo crnico discoide (LCC): lesiones con atrofia central, dejan cicatriz, con prdida permanente de apndices. Pueden ser circulares, con un anillo eritematoso elevado y se sitan, generalmente sobre cuero cabelludo, pabellones auriculares, cara, zonas de los brazos expuestas al sol y tronco. Menos del 5% de pacientes con LCC aislado desarrollan LES.

41.HEMATOLGICASAnemia (50% )Anemia hemoltica (5% -10%)Linfopenia ( 0.5 gramos /da o >de 3+ si no se cuantifica (b) Cilindros celulares- pueden ser de eritrocitos, hemoglobina, granulares, tubulares o mixtos.

8. TRASTORNO NEUROLGICOConvulsiones-en ausencia de frmacos o causas metablicas (ejemplos: uremia, cetoacidosis o trastornos de electrolitos) que expliquen la patologa, (b) Psicosis- en ausencia de frmacos o causas metablicas (ejemplos: uremia, cetoacidosis o trastornos de electrolitos) que expliquen la patologa.

9. TRASTORNO HEMATOLGICO (a) Anemia hemoltica-con reticulocitosis, (b) Leucopenia: menos de 4000/mm3 totales en dos o ms ocasiones, (c) Linfopenia: menos de 1500/ mm3 en dos o ms ocasiones, (d) Trombocitopenia: menos de 100.000/mm3 en ausencia de frmacos que expliquen el cuadro

10. TRASTORNO INMUNITARIO (a) Anti-DNA- anticuerpos contra el DNA nativo, (b) Anti-Sm- presencia de anticuerpos contra el antgeno nuclear Sm, (c) Anticuerpos antifosfolipdicos basados en: (1) una concentracin anormal en el suero de anticuerpos anticardiolipinas IgG IgM, (2) un resultado positivo para la determinacin de anticoagulante lpico usando una prueba estndar (3) una prueba falsa positiva para sfilis al menos durante 6 meses y confirmada por pruebas de inmovilizacin del Treponema pallidum o pruebas de anticuerpos contra treponema por fluorescencia.

11. ANTICUERPOS ANTINUCLEARES (ANA) Un ttulo anormal de anticuerpos antinucleares determinados por inmunofluorescencia o un ensayo equivalente en cualquier momento en ausencia de frmacos conocidos como asociados al sndrome de lupus inducido por medicamentos.

54. EXMENES AUXILIARES a) Hemograma con frmula y VSG . b) Bioqumica con funcin renal, perfil heptico, muscular, lipdico, glucemia y PCR. Pruebas de coagulacin bsicas. c) Orina elemental , con sedimento (hemates, leucocitos y cilindros) y cuantificacin del cociente Protena/Creatinina. d) Anticuerpos : FR, ANAs (IFI), anti-DNA n, anti-Sm, anti-Ro, anti-La, anti-RNP, anticardiolipina IgG-IgM y anticoagulante lpico. e) Niveles de complemento : C3, C4 y CH50. f) Test de Coombs , si sospecha de hemlisis g) Proteinograma e Inmunoglobulinas . h) Intradermorreaccin de Mantoux, serologa VHB y VHC. i) Rx de trax y ECG .

55. DIAGNSTICO: SNTOMAS SUGERENTES DE LES Exmenes auxiliares: ANA, hemograma, plaquetas, exmen de orina Todos los test normales Sntomas desaparecen Todos los test normales Sntomas persisten ANA positivo No es LES Repetir ANA, aadir anti ds-DNA, anti-Ro Todo negativo Algunos positivos LES definitivo (4 o ms criterios) LES probable (< 4 criterios) Tratamiento No es LES

56. DIAGNSTICO DIFERENCIAL:

Enfermedad metastsicaArtritis reumatoideEnfermedad mixta del tejido conectivoEsclerodermiaSndrome de SHARPInfeccinGlomerulonefritis debido a otras causas.LinfomaVasculitis, etc.

57. 6. TRATAMIENTO :- El LES carece en la actualidad de un tratamiento etiolgico ocurativo definitivo, por lo que hay una gran variabilidadteraputica entre los diferentes centros y especialistas.-Suelen tratarse ms las distintas manifestaciones clnicas deforma especfica que no la propia enfermedad de formageneral.

58. MEDIDAS TERAPETICAS GENERALES :Evitar la exposicin solar y usar bloqueadores.Ejercicio aerbico moderado.Evitar sobrepeso (peso ideal).Prohibicin del consumo de tabaco.Evitar estrs.Prevencin o tratamiento de osteoporosis en tratamientosesteroideos crnicos: Vit D + Ca bifosfonatos.Consultar con gineclogo para tratamiento anticonceptivo.Radioterapia permitida.59. TRATAMIENTO FARMACOLGICO :Las manifestaciones clnicas del lupus sin dao orgnico importantese pueden manejar con:AINES : artritis, artralgias.ANTIMALRICOS : fatiga, artritis y dermatitisRx Hidroxicloroquina: 200 - 400 mg/da

Si la calidad de vida es inadecuada a pesar de estas medidas, se usar:GLUCOCORTICOIDES A BAJAS DOSISPrednisolona: 0.07 - 0.3 mg/kg/da

60.Las manifestaciones clnicas del lupus potencialmente letales se tratan con:GLUCOCORTICOIDES (GC)AGENTES CITOTXICOS (asociado a GC)INMUNOSUPRESORES (asociado a GC)Metilprednisolona : 60 mg/da VO o 1 gr IV por 3 das. Ciclofosfamida : 7-25 mg/kg cada mes X 6 Micofenolato de mofetilo : 2-3 gr/da Azatioprina : 2-3 mg/kg/da

61. TRATAMIENTOS OPCIONALES :PlasmafresisGammaglobulinas intravenosasDeplecin linfocitaria B con anticuerpos monoclonales (ej. Rituximab)Trasplante de clulas madre hematopoyticas

62. FRMACO INDICACIN EFECTOS ADVERSOS AINES Artralgias/artritis, mialgias, serositis Gastritis, hemorragia digestiva alta, insuficiencia renal Hidroxicloroquina Enfermedad leve complicada con serositis, artritis, dermatitis Lesin en retina. Sdme de Stevens Johnson, miopata. Glucocorticoides Bajas dosis para enf. leve. Altas dosis para enf. grave. Supresin adrenal, osteopenia, necrosis avascular, miopata Micofenolato Nefritis (induccin y/o mantenimiento Mielosupresin, teratgeno Ciclofosfamida Nefritis severa, vasculitis o enfermedad del SNC. Mielosupresin, cistitis hemorrgica, cncer de vejiga, teratgeno Azatioprina Nefritis leve ( 2da lnea) Asociado a esteroides. Mielosupresin, hepatotoxicidad Metotrexato Alteracin cutnea y articular. Serositis Mielosupresin, hepatotoxicidad, alopecia, estomatitis. Ciclosporina Enfermedad renal Hiperplasia de encas, hirsutismo, falla renal, anemia Rituximab PTI o anemia hemoltica autoinmune refractarias ? Deplecin de clulas B Leucoencefalopata progresiva Belimumab LES refractario Deplecin de clulas B

64.ndice de fertilidad en varones y mujeres con LES: probablemente normal.El ndice de abortos es mayor (doble o triple) en las mujeres con LES y la muerte fetal es mayor en madres con LES activo, ac - antifosfolpidos o nefritis.Tratamiento para LES activo: GLUCOCORTICOIDES IV:PREDNISONA a bajas dosisBETAMETASONA/DEXAMETASONAManual CTO Reumatologa 8va Edicin,. CTO Editorial, 2011 Harrison principles of internal medicine 18th edition. McGraw-Hill Companies 2012.65.No est completamente demostrado que el embarazo suponga unempeoramiento para el curso clnico del LES. Se aconseja que ste seproduzca cuando la enfermedad est inactiva.Se debe procurar evitar durante el embarazo los AINE, losinmunosupresores y los antipaldicos.El desenlace del embarazo es ms desfavorable en mujeres con nefritisactiva o lesin orgnica irreversible de los riones, cerebro o corazn.Harrison principles of internal medicine 18th edition. McGraw-Hill Companies 2012. Manual CTO Reumatologa 8va Edicin,. CTO Editorial, 201166.LUPUS NEONATAL:Es una patologa autoinmune desencadenada por el paso transplacentario de autoanticuerpos anti-Ro y anti-La en la circulacin fetal entre las semanas 18 y 24 de gestacin.Es independiente de la patologa de base que padezca la madre (LES, Sndrome de Sjgren o incluso madres asintomticas).The Harriet Lane Handbook 19th Edicin. Elsevier 2012.67.CLINICA:BLOQUEO CARDACO CONGNITO: Condicin permanente, usualmente requiere el uso de marcapasos.ANEMIA HEMOLTICA, TROMBOCITOPENIA.OTRAS MANIFESTACIONES (cutneas, colestasis): Suelen ser transitorias y se resuelven aproximadamente a los 6 meses de vida, coincidiendo con el tiempo de desaparicin de los autoanticuerpos maternos de la circulacin neonatal.

http://es.slideshare.net/pocholberg/lupus-eritematoso-sistemico-2012