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Lupus érythémateux disséminé
Olivier MEYERRhumatologieHôpital Bichat
PARIS
Eric OKSENHENDLERImmunologie Clinique
Hôpital Saint-LouisPARIS
Epidémiologie
9 F / 1 H0 > 90 ansPic d’ incidence : 20-30 ansDifférences ethniques de prévalence
Noirs > Blancs > Blancs Asiatiques Maghreb Europe
Epidémiologie
Maladie Prévalence Incidence(10-5 ) (10-5 h.an)
PR 300-2500LED 12-52 1-10Sjögren 40-4800Sclérodermie 1,4Dermatomyosite 0,2-0,8M. Horton 30-141 (Nord)(adulte > 50 ans) 10 (Sud)M. Wegener 1,3-4,7 2-2,6PAN 10-90Churg-Strauss 11-33
Structure du nucléosome
Origine de l’auto-immunisation anti-ADN
1. Défaut de tolérance (T.B)2. Déficit de clearance des auto-antigènes
Excès d’apoptoseDéfaut de phagocytose des corps apoptotiquesDéfaut de « neutralisation » des auto-antigènes C1q, SAP, DNA se1…
Fas
Bcl2
Apoptose
Lymphocytes T B autoréactifs
Nucléosomes
(Chromatine)+-
clearance
Phagocytose
ADN
Histones
Activation excessive
Inactivation insuffisante
Complexes immuns et TLRs
Crow LJ et al Current Opin Rheumatol 2004; 16: 541-547
Mécanismes des lésions tissulaires
A : complexes A : complexes immunsimmuns
B : anti-ADN B : anti-ADN polyspécifiquespolyspécifiques
BH. Hahn, New Engl J Med 1998; 338: 1359-1368
Dépôts d’immunoglobulines en immunofluorescence dans les glomérules et les tubes
Signes généraux
1. Fièvre 70%2. Amaigrissement 50%3. Asthénie 80%
Manifestations cutanéo-muqueuses
Vespertilio
Eruption du visage
Vespertilio
Lupus aigu cutané
Erythème racine des ongles
Lupus cutané subaigu
Lupus discoïde
Cutaneous manifestations of rheumatic diseases.RD Sontheimer, TT Provost Ed, Williams & Wilkins 1996 Baltimore
LED : ulcération linguale
Vascularite lupique
Manifestations rhumatologiques
Polyarthrite lupique
Mains de Jaccoud
Nécrose de hanche
Infarctus osseux
Manifestations cardiovasculaireset pulmonaires
Pleuro-péricardite lupique
Localisation cardiaque« endocardite »
Risques relatifs vasculaires et LED
4,0 – 13,67,9AVC (16)
5,1 – 10,47,5Risque coronarien global (34)
8,1 – 29,717,1Décès par maladie coronarienne (12)
5,8 – 15,610,1Infarctus myocarde non fatal (17)
95% CIRRType
Esdaile et coll. Arthritis Rheum 2001; 44: 2331-37
Manifestations neuro-psychiatriques
IRM cérébrale
Multiples hyposignaux en T2 dans la substance
blanche
FO : Nodules dysoriques
Manifestations rénales
Classification des glomérulonéphrites lupiques
Weening JJ et al Kid Int 2004; 65: 521-530
Classe I Dépôts mésangiaux sans hypercellularitéClasse II Dépôts mésangiaux avec hypercellularité mésangialeClasse III Focale proliférative (<50% des glomérules)
- active- scléreuse
Classe IV Diffuse proliférative (>50% des glomérules)IVs segmentaireIVg globale : active - scléreuse
Classe V ExtramembraneuseClasse VI Sclérose avancée
classe III classe IV
Extra-membraneuse
Manifestations hématologiques
Cytopénies
Organomégalie
Anémie 60%Inflammatoire +++ 50%Ferriprive 5%Hémolytique à Coombs + (IgG+C’) 4%Erythroblastopénie <1%
Leucopénie 50%Lymphopénie +++ 50%Neutropénie 10%
Thrombopénie 10%Autoimmune (PTI et Evans)SAPL (consommation)
Adénopathies 30-50%Splénomégalie 10-15%
LupusDiagnostic biologique
Anticorps antinucléaires
Anticorps anti-ADN natif
Anticorps anti-Sm
Autres anticorps
Autres marqueurs
Hep-2IFI aspect homogène
FAN sur HEP-2 IFI – Aspect moucheté
Anti-ADNnIFI sur Crithidiae luciliae
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Critères 1982 modifiés en 1997 pour la classification du lupus érythémateux systémique
1. Rash malaire2. Lupus discoïde3. Photosensibilité4. Ulcérations buccales5. Arthrites non érosives de deux articulations périphériques, au moins6. Pleurésie ou péricardite7. Atteinte rénale (protéinurie > 0,5 g/j ou > +++ ou cylindres cellulaires)8. Convulsions ou psychose9. Atteinte hématologique :
a) anémie hémolytique oub) leucopénie (< 4000/mm3 à 2 occasions au moins) ouc) lymphopénie (< 1500/mm3 à 2 occasions au moins) oud) thrombopénie (< 1000000/mm3) en l’absence de cause médicamenteuse
10. Anomalie immunologique :a) anticorps anti-DNA natif oub) anticorps anti-Sm ouc) taux sérique élevé d’IgG ou M anticardiolipine ou test standardisé positif pour un anticoagulant circulant ou fausse sérologie syphilitique (depuis au moins 6 mois)
11. Anticorps antinucléaires par immunofluorescence (en l’absence de médicament inducteur)
4 critères (sans limitation de temps) sont nécessaires et suffisants pour une classification en lupus érythémateux systémique.
Complément et lupus
Hypocomplémentémie de consommationo CIC : baisse CH50, C4, C3
o Anti-C1q : baisse CH50, C1q
Hypocomplémentémie génétiqueo Déficit en C2, C4A, C4B, C1q, inhibiteur C1-estérase
o Déficit en CR1 sur les hématies
Formes évolutives
Lupus grave :
rein, SNC, thromboses, hémolyse
Lupus bénin :
cutané, articulaire, sérites
Mortalité lupique
1. Infections2. Atteinte SNC3. Atteinte rénale4. Vascularite5. Coronopathie / athérome
Mortalité et ethnies
Mortalité augmentée chez Noirs USA Asiatiques vivant en Angleterre Indiens d ’Asie Noirs des Caraïbes Chiliens
Comparativement aux Blancs des USA ou Européens
Pronostic et survie (2)
Auteur année lieu 5 10 15 20Reveille et al 1990 Alabama 89 83 79 -Gripenberg & Helve 1991 Finlande - 91 81 -Pistiner et al 1991 Los Angeles 97 93 83 -Seleznick & Fries 1991 Stanford 88 64 - -Kumar et al 1992 Indes 68 50 - -Ward et al 1993 Durham 82 71 63 -Abu-Shakra et al 1993 Toronto 93 85 79 68Nossent 1993 Curacao 56 - - -Massadro et al 1994 Chili 92 77 66 -Tucker et al 1995 Londres 93 85 79 -Mok et al 2000 HongKong 93 - - -
LES : Mesures thérapeutiques
1. Lupus « cutanéo-articulaires » béninso Antimalariques : Plaquenil < 6,5 mg/kg/jo AINSo Corticoïdes à faible doseo Traitements locauxo Autres
2. Lupus rénaux ou viscéraux sévèreso Corticoïdes à forte dose (1 mg/kg/j)o Bolus : solumedrol – cyclophosphamideo Relais ?o Autres
Fréquence des poussées lupiques
La grossesse favorise les poussées
Parfois difficile de distinguer poussée lupique et pré-éclampsie
Risque fœtal: FCS, hypotrophie, prématurité
Anti-SS-A : risque de BAV (5%) ou de lupus néo-natal
Morbidité maternelle
LED Contrôle ORHTA 43% 10% 6,8Infection urinaire 19 % 6 % 4,0Diabète sucré 10 % 2 % 6,3Hyperglycémie 21 % 6 % 4,6Pré-éclampsie 30 % 7 % 5,6Rupt. prém. Memb. 36 % 18 % 2,6 Césarienne 48 % 21 % 3,5
D’après M. Pétri
Conduite pratique
Planification en amont
Consultation préconceptionnelleo Contre-indications de principe
o Estimation du risque individuel : HTA, IR, ATCD obstétrical, SAPL
o Évolutivité du LED (index chiffrés)
Traitements symptomatiques adaptés : HTA, SAPL
Syndrome des AntiphospholipidesSAPL
Consensus international de Sapporo
Critères cliniques2. Thrombose(s) (artérielle, veineuse, ou microvasculaire)
Au moins un épisode clinique dans tout tissu ou organe, confirmé (sauf pour thrombose veineuse superficielle) par l’imagerie, le Doppler ou l’histologie (sans inflammation pariétale significative)
4. Morbidité gravidiqueAu moins une mort fœtale (dès 10 semaines de gestation) inexpliquée par ailleurs, sans anomalies morphologiques fœtales décelables par échographie ou examen direct
OuAu moins une naissance prématurée (< 34 semaines de gestation) d’un nouveau-né normal morphologiquement, liée à une (pré)éclampsie ou une insuffisance placentaire sévère(s).
OuAu moins 3 avortements (<10 semaines de gestation) spontanés consécutifs inexpliqués non liés à une anomalie maternelle anatomique ou hormonale, ou chromosomique parentale.
Consensus international de SapporoCritères biologiques (avec confirmation au-delà de 6 semaines)2. Anticorps anticardiolipine IgG et/ou M, à titre moyen ou élevé, par un test
ELISA standardisé pour la recherche d'anticorps anticardiolipine dépendants de la β2-GPI.
3. Lupus anticoagulant dépisté dans le plasma selon les recommandations de l'International Society on Thrombosis and Hemostasis.o Allongement d'un temps de coagulation dépendant des phospholipides par un
test de dépistage : TCA, TCK, dRVVT, TTD, temps de textarineo Absence de correction du test de dépistage par mélange avec un plasma
normal déplété en plaquetteso Correction totale ou partielle du test de dépistage par adjonction d'un excès de
phospholipideso Exclusion d'autres coagulopathies, telles que héparinothérapie ou inhibiteur
du facteur VIII.
Le SAPL est "défini" s'il existe au moins un critère clinique et un critère biologique
Principales conséquences des thromboses artérielles au cours du SAPL
Accident ischémique transitoire (AIT)Accident vasculaire cérébral (AVC)Démence artérielle après infarctus multiplesThrombose artères rétiniennesClaudication vasculaire des membres et gangrèneHypertension rénovasculaireMicroangiopathie thrombotiqueInfarctus du myocardeInfarctus viscéral (foie, rate, grêle, colon, pancréas)Ostéonécroses épiphysaires (?)
Livédo Ulcération jambière
Cutaneous manifestations of rheumatic diseases.RD Sontheimer, TT Provost Ed, Williams & Wilkins 1996 Baltimore
Artérite
Hémorragie intra-cérébrale et syndrome catastrophique du SAPL
Thrombose veineuse iliaque
Thrombose veineuse axillaire
Localisation veineuse : ulcère
Principales situations à risque en cas de SAPL
1. Contraception oestro-progestative2. Contraception progestative pure3. Grossesse4. Post-partum5. Procréation médicalement assistée :
stimulation hormonale6. THS (??)
1. Risque thromboembolique2. Risque infarctus myocarde (?)
Manifestations non thrombotiques
Cœur et valveso Épaississement valvulaire 78%
o Végétations 16%
Poumons : HTAP
Système nerveux : chorée, migraines, myélite transverse
Hématologiqueso Thrombopénie
o AHAI
Pertes fœtales et anticoagulant circulant
Structure des phospholipides
Fausse sérologie syphilitique
VDRL ++TPHA -
Détection d’un anticoagulant
circulant
JS Levine et al. New Engl J Med 2002; 346: 752-763
Exemple:
TCA contrôle 28 sTCA malade 52 sTCA malade 48 s + contrôle
Structure de la béta-2 GPI
Principales cibles des anticorps antiphospholipides (cofacteurs)
β2 glycoprotéine IProthrombineProtéine CProtéine SFacteur XAnnexine VFacteur H du complémentKininogène haut poids moléculaire (HMWK)Kininogène bas poids moléculaire (LMWK)Autres ?
Méthodes utilisées pour rechercher les anti-phospholipides
ElevéeMoyenneFaibleSensibilité
(β2-glycoprotéine I)Prothrombine β2-glycoprotéine I
-Co-facteur
SolideLiquideLiquidePhase
Lamellaire (micellaire)
HexagonaleMicellaireForme
Cardiolipine (phosphadisylsérine)
CéphalineCardiolipine/ phosphaditylcholine
/ cholesterol
Antigène
ELISAAnti-coagulant lupique
VDRL
Traitement des thromboses
TVPo Héparine ou HBPMo Relais par AVK INR 2,6 à 3o Suppression des facteurs de risque
Thromboses artérielleso Héparine ou HBPMo Relais par AVK INR > 3 (?)o Ajouter Aspirine 80 à 300 mg/jo Hydroxychloroquineo Suppression des facteurs de risqueo Acide folique (hyperhomocystinémie)