luteal phase supplementation 이화의대 산부인과학 교실 정 혜 원

Luteal Phase Supplementation

이화의대 산부인과학 교실 정 혜 원

CONTENTS

•Luteal phase supplementation 이

필요한 경우

•Luteal phase supplementation 에

사용되는 약제

•Luteal phase supplementation 의 효과

•Summary

Luteal phase supplementation 이 필요한 경우

1. Luteal Phase Defect

• follicular phase 의 FSH/LH ratio 이상

• luteal phase 의 LH 분비 이상

• luteal phase 의 estrogen/progesterone ratio 이상

• corpus luteum 의 LH/hCG, IGF receptor 이상

• endometrium 의 ER, PR 이상

• prolactin, thyroid hormone 분비 이상


2. Pituitary downregulation by GnRHa

• GnRHa 는 마지막 dose 를 주고 10 일 후 까지 pituitary

gonadotropin 이 억제되어 황체를 유지하지 못함 ; 난자채취전에 투여한 hCG 와 endogenous gestational

hCG 사이에 time gap 이 생김 .

• GnRHa 는 직접적으로 G-cell maturation 에 영향을 미친다 .

• Flare up 과 short protocol 이 long protocol 에 비하여 황체기 동안 E2 와 P 농도가 낮고 endometrial delay 가 많다 .


3. IVF-ET

• 난자 채취시 많은 양의 granulosa cell 이 감소함 --

endogenous GnRH 와 exogenous hCG 에 반응하여 P 합성이 감소

• Luteal supplementation 을 하는 경우 하지 않은

경우보다 임신률이 높다 .


4. Controlled Ovarian Hyperstimulation

• Primate 에서 high E2 는 PGF2a 를 증가시켜서

luteolytic activity 를 증가 시킨다 .

• High E2 는 ER, PR 을 감소시켜 LPD 를 나타낸다 .

• Luteal supplementaion 을 하면 E2/P ratio 가 낮아져 교정됨 .

Luteal phase supplementation 에 사용되는 약제

• Progesterone

- Oral

- IM

- Vaginal

- Intranasal, subcutaneous, rectal, sublingual

• hCG

• estradiol + progesterone


1. Progesterone

• Production by corpus luteum: 25mg/day

• normal serum level: 3-25 ng/mL

• poor absorption via GI tract: small particle size --improve absorption

• Dose: IM = vaginq, rectal X 4

• Hepatic first pass effect

• Uterine effect

• Luteal phase P conc: 25mg IM, 100mg rectal, vagina

• Pregnancy P conc: 100mg IM, 800mg vagina


Progesterone

• oral: GI tract portal vein

liver IVC heart uterus

• intramuscular: IVC heart uterus

• rectal, intranasal, sublingual: IVC heart uterus

• transdermal: IVC heart uterus

• vaginal: uterus


Micronized Progesterone

• Utrogestan® (Organon): 100mg/tab• particle size: < 10 mm• Oral 로 투여시 HDL-C, aldosteroneBP 에 영향 없어 초기 임신에 안전하게 사용 .• 6 시간 후 peak concentration • 24 시간 후 처음농도로 감소• Usual dose: 300-600 mg/day 하루 2 번 (1/3; 아침 , 2/3; 저녁 )• Side effects: drowsiness, tiredness metabolite bind GABA receptor and elicit hypnotic effect.


IM Progesterone

• 8 시간 후 peak concentration 에 이른다 .• 24-48 시간 동안 지속효과 : function as depot • usual dose: 50-100 mg/day• drawback: painful local inflammation, sterile abscess


Vaginal Progesterone

• Usual dose: 300-600 mg/day 하루 2 번 이상 투여

• IM 보다 serum P 농도는 낮으나 endometrial P 농도는 높다 .

• uncertain dose absorbed interindividual variation


Vaginal progesterone gel: Crinone®

• polycarbophil gel 8%(90mg) • controlled & sustained

release, reliable absorption• high bioavailability, less

relative variability• 7 시간 후 peak conc- 30 시간

후까지 유지• 1 일 1 회 투여로 effective• 자궁내막 생검에서 dating, ER,

PR ; 정상월경주기와 유사한 소견


Progesterone : other route

• Intranasal; bioavailability 가 좋다 - 11.2mg/day

• Subcutaneous; cream < alcohol based gel

• Rectal; 100mg bid, vagina 로 투여한 경우와 유사한 pharmacokinetics

• Sublingual : oral 과 유사한 pharmacokinetics


Progesterone : 투여 시기와 기간

• IVF-ET

시작 : hCG 주는 날 - retrieval 다음날 난자채취 근처에 주는 P 은 시기에 따른 영향이

없음 난자 채취 후 14 일 까지 임신되면 10-12 주까지 지속


2. Human Chorionic Gonadotropin

• LH- independent progesterone pulse 증가

• Luteal phase prolongation

• 용법 : 1500-2500 IU 을 3 일에 한번 IM 혹은 SQ injection

• corpus luteum 에서 분비되는 E2, P 과 착상관련 물질의 증가 단점 : E2, P 가 모두 증가되어 E2/P 가 높아진다 .

OHSS 의 위험이 있어 E2 가 높은 경우 사용 금기


3. Estradiol

• GnRHa 를 사용한 경우 mid luteal phase 에 E2

, P 의 농도가 낮아짐 .

• Estradiol 6-8mg /day PO

• Effect: not confirm

황체기 결핍증이나 배란유도를 한 경우에

luteal supplementation 한 경우가

하지 않은 경우보다 임신률이 낮다는 보고는

없다 .

Luteal phase supplementation 의 효과


Endometrial maturation


1. Luteal Phase Defect

• PR; hCG = P IM = vaginal P + E2; controversial

• 유산율 : vaginal P 이 가장 낮다 .

• P 으로 fail -- CC ovulation induction

• hCG – CL 기능 , E2, P 상승 - LPD 치료


2. Spontaneous Abortion 에 대한 효과

•Donor insemination과 IVF 주기에서 luteal supplementation 을 하면 유산율이 감소 ; 통계적 유의성 없음


IVF; Estradiol 의 효과

• Smitz, 1993 (E2 +P: n=195, P: n=183)

pregnancy: 32.8 % vs. 35.5 % on-going: 29.2% vs. 29.5%

• Farhi, 2000 (E2 +P: n=136, P: n=149)

pregnancy: 33.8 % vs. 23.4 % implantation rate: 14.0% vs. 9.6%


IVF: hCG 의 효과

•PR : hCG > control; controversial

•IVF; hCG > control; controversial

•TDI; hCG > control

•LPD; NS

•COH with CC or hMG;

no benefit


hCG on PR in IVF c GnRHa

•hCG 투여시 PR 높음 : 5 개의 보고(OR; 1.9)• long + hCG 에서 PR 이 높음 : (OR; 4.2) •다른 방법보다 우수한 것으로 보고•OHSS 의 위험이 없는 경우만 사용 (5%에서 발생 )


IVF: Progesterone 의 임상 성적

•PR : P > control; controversial

•IVF c GnRHa; P > control; controversial


IVF: P IM vs vaginal P effect on PR• IVF Long GNRHa with hMG ; + Estrdiol valerate 6mg Smitz, 1992 (IM P

50mg : vagina P 600mg)

clinical PR: 26.7 % vs. 33.6 %

abortion rate: IM > vaginal

• Damario, 1999 (IM P4 : Crinone )

clinical PR : 52.9 % vs. 36.4 %

• Schoolcraft, 2000 (IM P4 : Crinone )

clinical PR : 60.9 % vs. 60.5 %

• Alper, 2000 (IM P4 : Crinone )

clinical PR : 31.9 % vs. 29.4 %


IVF: P IM vs oral P effect on PR

• IVF Long GNRHa with hMG ;

Licciardi, 1999 (IM P 50mg : oral P 600mg)

mid luteal P : 77.6 + 13.2 : 81.5 + 16.2 ng/mL

clinical PR: 57.9 % vs. 45.8 %

implantation rate/embryo: 4.09 % vs. 18.1 %


IVF: hCG vs P effect on PR

•hCG vs P;

no significant difference


hCG vs P effect on PR; IVF c GnRHa long

•hCG vs P IM; clinical PR; 36.7 vs 35.3%mid L E2/P; hCG > P IM•hCG vs P PO;clinical PR; 45 vs 43%Ongoing PR; 23 vs 17%•hCG vs vaginal PO;clinical PR; 38.7 vs 33.1%•Other 4 study; PR 차이 없음•2 study PR; hCG > P


SUMMARY

Author protocol cycle Luteal supplementation PR(%)

Buvat GnRHa/hMG 32 hCG 3X 1500IU 62.5 (short) 19 Utrogestan 400mg/day PO 5 20 Utrogestan 400mg/day vag 55 GnRHa/hMG 47 hCG 3X 1500IU 40 (short) 41 Utrogestan 400mg/day PO 27 35 Utrogestan 400mg/day vag 40

Smitz GnRHa/hMG 131 P 50mgIM+ E2 6mg/day 30.5 (long) 41 Utrogestan 600mg/day vag 35.1 + E2 6mg/day


SUMMARY

Author protocol cycle Luteal supplementation PR(%)

Arioti GnRHa/pFSH 44 hCG 3X 2000IU 13.6 (long) 44 P 50mg/day IM 13.6 44 M P in vaginal cream 15.6 100mg/day 44 No support 9.1 Pouty GnRHa/hMG 139 Crinone 90mg/day vag 28.8 (long) 41 Utrogestan 300mg/day PO 25

Licciardi GnRHa/FSH/ 19 P 50mg IM 57.9 hMG(long) 24 Utrogestan 600mg/day PO 45.8

CONCLUSION

1. luteal supplementation 한 경우 vs 하지

않은 경우 : 임신률이 같거나 높다 .

2. Bioavailability : PO < vagina < IM

3. Vaginal P : Em P conc> serum P conc

4. hCG; IM/2-3 일 , OHSS risk

luteal phase supplementation 이화의대 산부인과학 교실 정 혜 원

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