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LYME BORRELIOSE:IMMUNOLOGISCHE
REAKTION
17. Berner Infektiologie Symposium16. Berner Immunologie Tag
den 20. November 2014
Reto Lienhard, FAMH, CNRT Borrelia, La Chaux-de-Fonds
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Zielen
Serologie für Lyme Borreliose Diagnostik
Was wir noch nicht sagen können
Was nun ?
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Plan
Epidemiologie
Diagnostik der Borreliose
Immunreaktion und Serologiewerte
Neue diagnostische Mitteln
Andere zeckenübertragene Erreger
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Bis zur « Lyme Disease »
1883 Akrodermatitis chronica atrophicans
1908 Erythema (Afzelius)
1911 Lymphocytoma
1922 Zeckenparese
1948 Spirocheten in der Haut
1975 Lyme Borreliose, Connecticut USA
1983 Borrelia burgdorferi
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BorreliaBorrelia
TickTick
AnimalAnimalHumanHuman
Bezi
ehun
gen
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Ixodes ricinus
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Modified from www.tugendheim.de
Ixod
esric
inus
KatzeHund
Vogel
Eichhörnchen
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Epidemiologie in der Schweiz
Ixodes ricinus< 1500mDichte 10‐150/100m2
Infektionsräte 25% (5‐50%)Patienten ohne Sticherinerrung > 60% EMRisiko nach Zeckenstich = 3 % (1‐5%)Inzidenz = 85‐155 per 100’000 Einwohner
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Borrelia burdorferi s.s.Borrelia afzeliiBorrelia gariniiBorrelia bavariensisBorrelia spielmanii
Borrelia bisettiiBorrelia lusitaniaeBorrelia valaisiana
Und anderen ….
Borrelien
NICHT !!RückfallfieberBorrelien
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Borrelien ÖkologieBorrelia afzelii häufiger
Nagetieren meistens von B.afzelii befallen
Eichhörnchen: B.burgdorferi und B.afzelii
Vögel : B.garinii und B.valaisiana
Igel: alle 4 Borrelienspezies
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Borrelien und Klinik
Borrelia afzelii häufiger isoliert in Erythema und
Akrodermatitis
B.garinii und B.bavariense in Neuroborreliose
B.burgdorferi in Arthritis
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Diagnostik
Klinik Labor
Epidemiol
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Diagnose nach Symptomen
Infektionsort - OrganZeitpunkt der KrankheitAnamneseEpidemiologieImmunreaktionErreger Pathophysiologie
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Borreliose Zeit Haut Neuro Artik. Herz
Früh lokal <6 W EM
Früh disseminierte <1 Jahr
EM multiLCB
X X X
Spät >1 Jahr ACA X X
klinische Stadien
Nach Schweizer Guideline 2005
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Erythemamigrans
Diagnosis
Klinik Lab
Epi
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Erythemamigrans
Klinische Diagnose ! pathognomonisch Serologie nicht nötig
Aber was dann mitatypischemErythema
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Prädiktives Werte - EM
Pos Neg Total
Pos 50 37 87 PPW 57.5 %
Neg 50 263 313 NPW 84 %
Total 100 300 400 Prävalenz 25 %
Test Sens. Spez.
50% 87.6%Sero
logi
e
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Prädiktive Werte - EM
Pos Neg Total
Pos 50 236 286 PPW 17.5 %
Neg 50 1666 1716 NPW 97.1 %
Total 100 1902 2002 Prävalenz 5 %
Test Sens. Spez.
50% 87.6%Sero
logi
e
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Welche Hilfe vom Labor?
Analyse mittels PCR (Genom Nachweis)
Sensitivität 50 - 80%
Spezifizität >99 %
Kultur
>2-3 Wochen aber kann auch mit PCR getestet
werden
Biopsie
Aspirat intradermale Injektion
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Lymphocytoma cutis benigna
Knoten blau-rot Ohre, Brustwarzen,
Skrotum Atypisch flach (Körper) Selten (<5%)
Serologie in HochverdachtfallBiopsie für besseren PPW
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NeuroborrelioseGarin-Boujadoux-Bannwarth Syndrom Lymphocyten Meningitis Radiculo-Neuropathie Liquorpleocytose
o Bell’s Palsy in Kindern zuerst Borreliose denken
o Aber dann auch Müdigkeit, Deprimiert, Kopfschmerzen, Parästhesien
Serum und Liquor: intrathekale Antikörper NachweisSensitivität 50 – 80% , Spezifizität >98 %
Kultur oder PCR nicht sehr hilfreich (10-20 %)
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Karditis Akuter AV-Block II, III
gelengentlich Myokarditis oder Pnkarditis
Serologie ja aber schwacher PPW
o Sehr selten (<< 1%)o Hohe Morbidität o Kann Tod verursachen
Serologie einzige MöglichkeitSensitivität 80 % , Spezifizität 95 % (Immunoblot)
Sehr guter NPW >99 % aber schwacher PPW < 20 %
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Arthritis
Typisch wenn Grossgelenk Schwellungen Knie (Gonarthritis) Synovialerguss Wiederholtes Auftreten
o Selten in Europa (oft in USA)o Aber nicht allein Myalgie, Arthralgie oder
Fibromyalgie
Serologie Sensitivität >99 % , Spezifizität 95 % (Immunoblot)
Genomnachweis in der Synovialflüssigkeit und Biopsie mit Sensitivität bis 80%
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Akrodermatitis Hand, Arm, Bein, Fuss, Extremität
feine Papierhaut
Blau rot langdauernde Läsionen
o Selten (1%)o Spätstadium, chronische Borrelioseo Möglicherweise keine Erinnerung an
Zeckenstich
Serologie Sensitivität >99 % , Spezifizität 95 % (Immunoblot)
Genomnachweis in der Biopsie mit Sensitivität bis 80%
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Prädiktive Werte - ACA
Pos Neg Total
Pos 10 49.5 59.5 PPW 16.8 %
Neg 0 940.5 940.5 NPW 100 %
Total 10 990 1000 Prävalenz 1 %
Test Sens. Spez.
100 % 95 %Sero
logi
e
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Prädiktive Werte - ACA
Pos Neg Total
Pos 250 37.5 287.5 PPW 87 %
Neg 0 712.5 712.5 NPW 100 %
Total 250 750 1000 Prävalenz 25 %
Test Sens. Spez.
100 % 95 %Sero
logi
e
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Zusammenfassung I
• Früh lokaliserte Borreliose wird man klinisch diagnostizieren oder mit einer Biopsie analysiert. Einzelne Serum Untersuchungen bringen keinen Interessanteen Mehrwert
• Disseminierte typische Manifestationen könnte man auch ohne Serologie bewerten. Einzelne Antikörper Analysen geben aber bessere Resultate und die post-test Wahrscheindlichkeit wird erhöht
• Späte oder chronische Borreliose hat einen höheren NPW der es uns ermöglicht eine Borreliose zu ausschliessen
• PPW ist nie sehr hoch, kann aber mit guter Kenntnis der Klinik wertvoll sein
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Atypisch – selten – anderenNicht immer wie gelernt
Wenig Fälle um Fachwissen zu vermitteln
Websites mit viel beschriebenen Symptomen
Internet und persönliche Erfahrung
Schmerzen ohne klare Ätiologie
Angst
…
➪Wenige Studien, wenige Antworten.
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SerologieEUCALB/ESGBOR auch CDC= Testen in 2 Stufen ( Model HIV)Screening IgM und IgG (EIA)
wenn reaktiv dann:
Bestätigung mittels Immunoblots
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SerologieEs wird ihr vorgeworfen dass sie:
- ungenügende Sensitivität hat
- Nicht alle Spezies getestet sind
- Immunoblot sind unnötig
- Nur mit Immunoblots getestet werden sollte
- Einige Formen keine humorale Antwort geben
- Dann man Borrelien direkt im Blut sehen kann
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AlternativVerbesserung der Serologie-Kits
Entdeckung neuen Antigenen
• OspA, OspC, p39, p90, p66, p18,
• VlsE, C6 peptid
Erhöhung der Sensitivität
Anderung der Strategie
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Diagnostik
Antikörper
DNS
Zecke
KulturAntigen
CD57
T Zellen
Färbung
Mikroscopie
Chemokin
Analyse
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Quantitative VlsE IgG Bestimmung
Usefullness of quantitative IgG assays Borrelia VLSE LIAISON® and the new VIDAS® Lyme for serological follow-up of patients with Lyme
borreliosisO. Péter1 5, R. Lienhard2 5, R. Vonlanthen1, A. Bonnet-Pierroz1, C. Béguelin4, A.Schaller3, D.
Genne3
1 Service of Infectious Diseases, Central Institute of Valais Hospital, Sion 2 ADMed Microbiology, La Chaux-de-Fonds, Switzerland3 Centre Hospitalier, Biel-Bienne, Switzerland, 4 Department of Infectious Diseases, Bern University Hospital, Switzerland, 5 ESGBOR Member
E-Poster at ECCMID 2014 Barcelona
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0
50
100
150
200
250
300
350
0 3 6 9 12
IgG anti-VlsEBl
utsp
ende
r
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Lym
ePa
tient
en
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
IgG anti-VlsE
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CAS CLINIQUE;Neuroborreliosis.
1. Patient traité à la Doxy 2 semaines suite à l’ augmentation VlsE
2. Apparition de symptomes de NB avec SIA dans le LCR traité à la Ceftriaxone 3 semaines
0.
25.
50.
75.
100.
125.
0.
1750.
3500.
5250.
7000.
8750.
Neuro No 8
T
T
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Ergebnisse Anti VlsE IgG sind stabil bei Blutspendern
Blutspender stehen für asymptomatische Seroprävalenz
VlsE IgG Werte sind von Stadien (Kontaktzeit) abhängig
VlsE IgG sinken in Lyme Patienten nach Behandlung
IgG können in den ersten 2 Monaten ansteigen
Nach 6 Monaten sinken alle IgG Werten
Es fehlen aber: Prospektive Studien Genaue Indikation Genaue Bewertung
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Zusammenfassung II Atypische Symptome mit sicherer Diagnostik bewerten.
Kein IgM allein aber Serokonversion IgG
Genom Nachweis sehr interessant
Bakterie kultivieren kann hilfreich sein
Wenig effiziente Alternativen
Quantitativ IgG gegen VlsE sinkt nach Behandlung
IgG VlsE aber auch erhöht wenn symptomatisch
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What else ?Zecken sind oft co-infiziert
In Europa nicht genaue dieselben wie in US
Co-infizierten Patienten sind aber möglich
In der Schweiz zeigt die Seroepidemiologiedass es geben kann
Sehr wenig publizierten Beweisen
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Suisse 2010 -Hôpital Universitaire et Microbiologie de Zurich
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Other pathogensSingle infection or multiple infection ?Atypical disease or mix of typical disease ?Known pathogen or emerging disease ?
Look at:1) Clinical signs2) Microbiological diagnostic tools3) Epidemiological knowledge
Good medical news.Doxycycline will treat all the tick borne bacteria
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CLINICAL ASPECTSAnaplasma Ehlichia Neoerhlichia Lyme
Fever ++++ +++ +++ (0)headache +++ ++ ++ ++myalgia ++ ++ + ++arthralgia ++ ++ +++ ++neurological 0 + +respiratory + + + 0nausea + ++ + (0)rash 0 0 + EM
thrombocytopenia +++ +++ 0ASAT/ALAT +++ +++ 0leucopenia ++ ++ (+)
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Staining Serology PCR CultureAnaplasma + ++ ++ ( +)Ehrlichia spp + ++ ++ ( +)Neoerhlichia ? / +++ /B.miyamotoi ? (+) +++ (+)B. relapsing fever ++ 0 ++ (+)F.tularensis 0 ++ ++ ++Coxiella burnetii 0 +++ ++ (+)Viruses 0 + ++ 0Babesia spp ++ ++ +
T,pallidum + +++ ++ 0B.burgdorferi s.l. 0 +++ + +
MICROBIOLOGICAL ASPECTS
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MTTPatient mit kompletter AnamnesePatient mit kompatibelen SymptomenPatient mit evokativen biologischen Parametern
EDTA Blut 2x10ml – Biopsie oder Liquor
Komplete aktuelle mikrobiologische AnalyseKonservierung der Proben jahrelang für weitere
Analysen
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Take Home Message
Serologie der Lyme-Borreliose ist nicht zuverlässig ohnespezifischen klinischen Kontext
IgM nicht zuverlässig
VlsE IgG ist ein dynamischer Parameter und noch zu überprüfen
Genom Nachweis wie Kultur sind beweisend in atypischen Fälle
Zecken Test kostet nur und hat keine Indikation
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DANKE FÜR IHRE AUFMERSAMKEIT