lymphome de hodgkin : stratégies thérapeutique en...
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Lymphome de Hodgkin : Stratégie thérapeutique en rechute
et place de l’allogreffe
Dr Bénédicte DEAU FISCHER
PH Hématologie-Hôpital Cochin
Cours DES 14/12/2018
Cas clinique : LH stade II Aa Bulky médiastinal
Diagnostic TEP6TEP 2 TEP4
Beacoppesc x 2 ABVD x 2 ABVD x 2
LH R/R en chiffre
LH Localisé5 à 15%
Beacopp : 5-10%ABVD : 10-15% Moskowitz, ASH 2016
Canellos, NEJM 1992Engert et al, Lancet 2012
Mounier et al, Annals of Oncology 2014
LH Avancé20 à 30%
Beacopp : 20%ABVD : 25-30%
USA (ABVD)
Cas clinique LH R/R : 2ème ligne
TEP postgreffe
Indication à intensification thérapeutique + autogreffe
SSP à 3 ans
55 %
34 %
Diehl, Lancet Oncol 2004 ; Schmitz, Lancet 2002
Avantage autogreffe quel que soit délai rechute
Différence perdure à 7 ans en SSPPas ≠ OS
TEP progression
Brockelmann, Annals of oncology 2017
Risque de rechute post autogreffe selon score pronostique : étude internationale
Réfractaire primaire et rechute précoce
Stade IVAtteinte extranodale
AnémieSymptômes BBulk > 5 cmPS > 1
TEP + pré auto
Survie post autogreffe selon score pronostique : étude internationale
Brockelmann, Annals of oncology 2017
LH R/R : Stratégie thérapeutique
Moskowitz, ASH 2016
Quelle chimiothérapie de rattrapage ?
Quand évaluer par TEP ?
Entretien post autogreffe ?
Rechute post autogreffe?
Problématique actuelle LH RR
• Place du TEP ?
• Brentuximab Vedotin en rattrapage ?
• Qui bénéficie de l’entretien post autogreffe ?
• Comment utiliser CPI ?
• « Fin » allogreffe ?
Quelle chimiothérapie de rattrapage ?
Stratégie adaptée sur le TEP
• Chimiothérapie conventionnelle : – ICE, DHAX, IVOX, GVD : 30-50% RC – BEGEV : 73% RC
• BV monothérapie : AMM à partir 3ème ligne, 35% RC
• BV + chimiothérapie : 70-80% RC – séquentiel ou association– BV DHAP (BRAVE), BV ICE, BV GVD
• BV + Checkpoint inhibiteur (Nivolumab) : 65% RC
Obtenir la rémission complète prégreffe
TEP après 2 cycles de rattrapage : 2ème ligne de chimiothérapie si pas de RC
TEP prégreffe : DS 1-2-3
BV AMM en 3ème ligne, discuté en 2ème ligne
Moskowitz, Blood 2010, 2012
Brentuximab Vedotin
BV rattrapage : impact sur RC prégreffe
Younes, Cancer J 2016Chen, 2015
Moskowitz, Lancet Oncol 2015Kalac, BJH 2016
Michallet, Haematologica 2015
Chimiothérapie de rattrapage en 2ème ligne
Shah, Blood 2018
Publications récentes chimiothérapie rattrapage
• BV + Nivolumab : 61% RC
• BV DHAP (BRAVE) : 79% RC
• Nivo ICE (NICE) : 81% RC
Herrera, Blood 2018Hagenbeek, ISHL 2018
Advani, ISHL 2018
Cas clinique : quelle consolidation post greffe ?
TEP post greffe
1. 1 ou 2 intensifications ?
1. Radiothérapie ?(Problème d’une insuffisance cardiaque post doxo)
3. Entretien par BV ?
Risque de rechute persistant après 1 autogreffe
Facteurs pronostiques du LYSA LH R/R
Van den Neste, Haematologica 2012
Facteurs pronostiques du LYSA LH R/R
Van den Neste, Haematologica 2012
Réfractaire primaire OU rechute < 1 an ET disséminée
Rechute < 1 an OU disséminée
Rechute > 1 an ET localisée
Recommandations du LYSA LH R/R
Van den Neste, Haematologica 2012
Recommandations du LYSA LH R/R
Van den Neste, Haematologica 2012
Réfractaire primaireRechute précoce et disséminée
RattrapageDouble intensification thérapeutique
+/- radiothérapie
Rechute précoce OU disséminée
Rattrapage1 intensification thérapeutique
+/- radiothérapie
Rechute > 1 an, localisée
Rattrapage + Radiothérapie
intensification thérapeutique siRechute territoire irradié, Bulk,
Signes B, échec rattrapage
Double greffe LH « high risk » H96 : étude prospective non randomisée
Morschhauser, JCO 2008Sibon, Haematologica, 2015
n = 150
Réfractaires primairesRechute avec 2 FR : Rechute précoce
Stade III-IVRechute en zone irradiée
105 (70%) tandem
5y PFS : 46% (95% CI 37 à 54); 10y : 41%5y OS : 57% (95% CI 48 à 65); 10y : 47%
Pas d’évaluation par TEP
Seconds cancers et complications cardiovasculaires
Sibon, Haematologica 2016
16 cancers : LNH (5), LA (4)K poumon, sein, rein, tumeur cérébrale
10/16 dcd
complications CV 6% à 10 ans
SM 10% à 10 ans
HR 2009 : Etude observationnelle LH haut risque
Deau, BJH 2018
HR 2009 : enseignements de la vie réelle
HR 2009 : enseignements de la vie réelle
Tandem : PFS 2y : 71% (95 CI : 49-84)Pas de différence auto vs allo en PFS
Différence toxicité
Pas de bénéfice évident à 2ème greffe si rémission Deau, BJH 2018
Entretien par BV post autogreffeAETHERA
Moskowitz, Lancet 2015, Blood 2018
Essai de phase 3 randomisé, 329 patientsInclusions : PRD / Rechute précoce / Rechutes extranodales
Bras BV : meilleure PFS, plus de neuropathie (73% régression complète), plus de neutropénie OS = pas de différence (80% dans les 2 bras); 87% patients placebo ont reçu BV
Chez les patients à risque de rechute post autogreffe intêret d’ajouter du Brentuximab en entretien ?
PFS 5y : 59 vs 41%
• Réfractaire primaire
• Rechute < 1 an
• Atteinte extranodale
• Présence de symptômes B, si associé à d’autres facteurs de risque
• Multiples lignes de rattrapage pour RC prégreffe
• Absence RC prégreffe (PR ou SD)
Qui bénéficie du BV en entretien ?
Rémission > 5 ans post-autogreffe en faveur d’une guérisonStandard post-autogreffe pour les patients « BV naïfs »
Moskowitz, Blood 2018
LH « HR » : Double intensification vs BV entretien
• Double intensification : attitude française (PFS 50-70%)– Risque de rechute persistant après 1 greffe – Pas d’essai randomisé simple vs double greffe– A qui bénéficie 2ème intensification ?
– Toxicité : • Seconds cancers• Toxicité cardiovasculaire
• BV entretien (PFS 65%) : toxicité modérée/double greffe
La pratique est en faveur du BV entretien
Même efficacité chez patients déjà exposés BV en prégreffe ?(Aethera critère d’exclusion)
• Seconde ligne, à considérer :
– Monothérapie
– Association avec chimiothérapie
• Post autogreffe en rémission :
– BV naif selon facteur de risque
– Exposition antérieure au BV et réponse
• Rechute post autogreffe :
– en monothérapie ou association si BV naif
– Inéligible CPI
BV dans stratégie LH RR
Pembrolizumab en entretien post greffe
• 32 patients
• 8 injections toutes les 3 semaines
• Plus de neutropénie
• Essai randomisé en cours BV vs Pembrolizumab
Abstract 1650 ASH 2018
Cas clinique : Rechute sous BV d’entretien
Rechute localisée après 10 cures de BV
Fonction cardiaque normale sous IEC(Insuffisance cardiaque CI RT en post auto)
Radiothérapie + NivolumabDiscussion allogreffe
Septembre 2017 : 24 cures de NivolumabPoursuite pour un an Rechute RC3TEP post greffe
Martinez, Ann Oncol 2013
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 12 24 36 48 60 72
Months after ASCT failure
Pro
bab
ility
of
OS
32% (95% CI: 25-34)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 12 24 36 48 60 72
Months after ASCT failure
Pro
bab
ility
of
OS
0 risk factors62% (95% CI: 48-75)
1 risk factors37% (95% CI: 25-49)
> 2 risk factors12% (95% CI: 6-18)
p<.0001
1. stage IV, bulky disease, 2. poor performance status, 3. age > 50 years at relapse
0 12 24 36 48 60 72 84 96
Months after ASCT failure
CT/RT
alloRIC
Pro
bab
ility
of
OS
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
p=0.08
Quel est le pronostic d’une rechute post autogreffe ?
Survie médiane de 2 ans Allo améliore survie
Younes, JCO 2012Gopal, Blood 2015Chen, Blood 2016
BV rechute post autogreffe : phase II
16 cycles, 1 cycle 1,8 mg/kg/3 semaines
ORR : 75%RC : 34%
PFS médiane 5,6 moisDurée médiane de réponse si RC : 20 mois
A 5 ans :
PFS 52% si RC38% des patients en RC toujours en rémission (n= 13/34)9% de tous les inclus (n=9/13) en rémission sans allogreffe
En 2018 : La majorité des patients ont reçu BV
Quel est le pronostic d’une rechute post BV ?
Cheah, Ann Oncol 2016
PFS médiane : 3,5 mois
OS médiane : 2 ans
n = 100, 71% autogreffés
Pas de FP identifiésPas de bénéfice mis en évidence de l’allogreffe
LH R/R et immunothérapie anti-PD1
PD1-PDL1
Goodman, Nature Review 2016
Limiter réponse immunitaire physiologique pour éviter atteinte tissus hôtes : CTLA4, PD1, LAG3
Cibler immune checkpoint : Efficacité clinique exceptionnelleMécanisme d’action antitumorale enigmatique
Surexpression PDL1 RS : Amplification 9p24 (85% cHL)Up regulation par voie JakStat, IFNg, LMP1
Carey, Blood 2017
Quelle relation entre cellules tumorales PDL1+, les macrophages PDL1+ (TAM) et les cellules T PD1+ ?
Mécanisme d’action antiPD1 ? Activité cytotoxique directe des T CD4+, même sans MHC II ?
Activité antitumorale NK, NKT, Tγδ en l’absence MHC I ?
LH R/R et immunothérapie anti-PD1Niche des cellules de HRS
Mécanismes surexpression PDL1
• Anomalie cytogénétique : amplification 9p24
– Locus des PDL1 et 2 gènes : Amplification : augmentation de l’expression protéique (IHC)
– Locus Jak2, Amplification : augmentation expression et induit transcription PDL1
• Mécanisme lié à l’EBV : expression Promoteur PDL1 (LMP1)
• Activation constitutive AP1 (AP1 responsive enhancer sur gène PDL1)
Green, Blood 2010Steidl, Nature 2011
Green, ClinCancerRes 2012Ansell CCR 2016
Shipp, Blood 2017
Roemer, JCO 2016
Altérations génétiques PDL1 et PDL2 LH
Association altérations génétiques et expression protéique
Au diagnostic(1 seul cas absence altération génétique)
Expression dynamique PD1/PDL1
Glimelius, Plos One 2018
Confirme interet des anti PD1 en rechute
Essai phase I preuve de concept : Blocage voie PD1 est efficace LH
Ansell, NEJM 2015Armand, JCO 2016
Evaluations cliniques antiPD1 LH R/R : phase 2 ont confirmé l’efficacité
Chen, JCO 2017Armand, JCO 2018
Nivolumab (3 mg/kg/2s) : rechute post-autogreffe post-BVPembrolizumab (200mg/3s) : rechute post-BV non éligible à l’autogreffe
Temps médian réponse 2 mois, DOR 16 mois
Keynote-087
CheckMate205
Réponse aux antiPD1 identique en rechute post autogreffe et/ou post BV
Chen, JCO 2017Armand, JCO 2018
CheckMate 205 Cohort C: Nivolumab Demonstrated
Durable Efficacy in R/R cHL Regardless of the Timing of
BV Administration Relative to Prior Auto-HSCT
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Pati
en
ts (
%)
73% 70% 72% 88%
CR: 17%
PR: 56%
CR: 18%
PR: 52%
CR: 12%
PR: 60%
PR: 50%
CR: 38%
BV before and after auto-HSCT (n = 8)
Overall (N = 100)a BV before auto-HSCT (n = 33)
BV after auto-HSCT (n = 57)b
SD 17 (17) 7 (21) 9 (16) 1 (13)
PD 6 (6) 3 (9) 3 (5) 0
ORR:
aIncludes 2 patients for whom order of BV relative to auto-HSCT could not be determined: 1 had a CR and 1 had a PR bResponse unable to be determined in 4 patients who had no post-baseline tumor assessments before or on day of subsequent therapy
AutoSCT, autologous stem cell transplantation; BV, brentuximab vedotin; CR, complete response; ORR, objective response rate; PD, progressive disease; PR, partial response; SD, stable disease. 1. Zinzani PL et al. Presentation at ISHL 2016. Abstract T022.
Essai Phase II Nivolumab Checkmate 205
Durée de réponse et PFS sous antiPD1 augmentent selon la profondeur de la réponse
Armand, JCO 2018Zinzani, ISHL 2018
Bénéfice à poursuivre antiPD1 en cas de progression
Armand, JCO 2018Rossi, AJH 2018
AntiPD1 dans stratégie LH RR
• Seconde ligne : – Pour améliorer taux TEP négatif préautogreffe– En cours d’évaluation (NICE)
• Post autogreffe en rémission : – Pour réduire taux rechute post autogreffe– Essai randomisé en cours
• Rechute post autogreffe : – Guérison possible ? :
• Taux de RC pas très élevé• Potentiel curatif en monothérapie ?
– Durée ?– Associations ? (chimio, RT, immunothérapie, CPI, immunomodulateurs)– « delay or bridge » to transplant ?
Comment améliorer la réponse aux anti PD1 ? Facteurs prédictifs ?
Prévalence altérations génétiques 9p24 et expression PDL1 LH R/R sous Nivolumab
Roemer, JCO 2018
Altérations génétiques 9p24 et expression PDL1 prédictifs PFS sous Nivolumab
Roemer, JCO 2018
Altérations 9p24 Expression PDL1
Polysomie et faible expression PDL1 à risque de progression sous nivolumab
Anomalies MHC et réponse antiPD1
Baumeister, Ann Rev Immunol 2016
Mutations/delB2M (MHC I)
Altérations CIITA (MHC II)
Pertes copie MHC I et II
Expression MHC classe II prédictif de la réponse sous antiPD1
Roemer, JCO 2018
Mécanisme d’action antiPD1 dépendant MHC cl II et T CD4
Allogreffe après antiPD1 : taux de GVH et risque de rechute
• GVH :
– Aigüe : 44%
– Chronique : 41%
• NRM 1 an : 11%
• Rechute à 1 an : 14% (plus faible que études sans antiPD1)
• PFS 1 an : taux de 76% encourageant
• OS 1 an : 89%
Merryman, Blood 2017Herbaux, Blood 2017
Armand, JCO 2018
TRM : 13%Progression : 7%
GVH
n=44
Doses de Nivo médiane 13
Suivi médian 5 mois
Résultats comparables études de greffe dans LH, à confirmer
Allogreffes dans essai phase II CheckMate 205
Recommandations allo et antiPD1
Herbaux, Blood 2018
AntiPD1 : « bridge or delay to transplant » ?
• RC :
– poursuivre antiPD1 puis arrêt, pas d’allo (rémission à long terme ?); possibilité retraitement
• RP :
– considérer allo
• SD :
– poursuivre jusqu’à progression
– + chimio si progression
Moskowitz, ISHL 2018
Recommandations antiPD1 post allo
Herbaux, Blood 2018
Stratégie thérapeutique rechute post autogreffe
Shah, Blood 2018
LH R/R - Standard : rattrapage + ASCTpatients éligibles à l’autogreffe
• Stratégie en 2018 :
– Améliorer la réponse pré-greffe
– Diminuer risque de rechute post-greffe
• Nouveaux traitements de rattrapage :
– Chimiothérapie + BV
– Association immunothérapies : BV + Anti-PD1
– Chimiothérapie + anti-PD1
• Entretien post-greffe
– BV : Aethera suivi à 5 ans
– Anti-PD1 : essai en cours randomisé Pembrolizumab
• Place allogreffe sous antiPD1 à définir