m. beaugrand 16 janvier 2009
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FACTEURS DE RISQUE ET FACTEURS DE RISQUE ET
DEPISTAGE DU DEPISTAGE DU
CARCINOME CARCINOME
HEPATOCELLULAIREHEPATOCELLULAIRE
Michel BEAUGRANDMichel BEAUGRAND
Hô pital Jean Verdier - 93140 BondyHô pital Jean Verdier - 93140 BondyAP-HP - Université Paris 13AP-HP - Université Paris 13
El Serag et al. Gastroenterology 2007;132:2557-76
Taux /100 000 ajustés sur l’âge Mortalité
1- Grandes disparités géographiques d’incidence et de mortalité
Epidémiologie
2- Forte association avec les maladies chroniques du foie
Foie cirrhotique > 90%
Maladie chronique du foie
Foie non cirrhotique < 10%
Foie sain
+++
très rare
Epidémiologie
3- Mortalité globale toujours élevée
Essai CHC 90 (1990-1994)
0 1 2 3
45%
33%
20%
n=779n=779
Su
rvie
glo
bale
Années
.9
.8
.7
.6
.5
.4
.2
.3
.1
1
0
Epidémiologie
4- Augmentation d’incidence etde mortalité dans les pays développés
Bouvier et al. BEH 2003:41/42;207-8
Tau
x s
tan
dard
isés Hommes
Femmes
14.0
12.0
10.0
8.0
6.0
4.0
2.0
0.0
1980 1985 1990 1995 2000
Mortalité
Incidence
Mortalité
Incidence
France
Epidémiologie
France : situation actuelle et projection
Livre Blanc HGE - SNFGE 2001
5 5004 300Pancréas
6 7005 000CHC
7 3005 700Œsophage
45 00035 000Côlon-rectum
20202000
Epidémiologie
Incidence et mortalité - Cancer du foieIncidence et mortalité - Cancer du foie
http://www.invs.sante.fr/surveillance/cancers/estimations_cancers/donnees_localisation/fohttp://www.invs.sante.fr/surveillance/cancers/estimations_cancers/donnees_localisation/foie/evolution_g.htmie/evolution_g.htm
Epidémiologie
INVs
1980-2005
DEPISTAGE UTILEDEPISTAGE UTILE
- Maladie graveMaladie grave- Population à risque bien ciblé ePopulation à risque bien ciblé e- Outils de dé pistage simples et Outils de dé pistage simples et
performantsperformants- Confirmation diagnostique possibleConfirmation diagnostique possible- Traitement curatif possibleTraitement curatif possible
CHCCHC
DEPISTAGE DU CHCDEPISTAGE DU CHC
cirrhosecirrhose
maladie chronique du maladie chronique du foiefoie
insuffisance insuffisance hé patocellulairehé patocellulaire
agent causalagent causal
rupture de rupture de VOVO
inf. d’asciteinf. d’ascite
asciteascite
2 - 6% par an2 - 6% par an
LE CHC CURABLELE CHC CURABLE
• Nodule(s)Nodule(s)– diamè tre 3 - 5 cm≤diamè tre 3 - 5 cm≤– nombre 3≤nombre 3≤
• AbsenceAbsence– d’extension vasculaired’extension vasculaire– de mé tastasede mé tastase– de contre-indication au de contre-indication au
traitementtraitement
DEPISTAGE DU CHCDEPISTAGE DU CHC
cirrhose
nodule = CHC
ré section ?
é cho + AFP
6 - 12 mois
Population
Mé thodes
Procé dure diagnostique
Traitement
ETUDES CLINIQUESETUDES CLINIQUESn Incidence / an
Trait.
CHC < 3 cm (%)
Kobayashi 1985 Japon 95 1,9 1,0 25
Oka 1990 Japon 140 6,5 4,0 32
Colombo 1991 Italie 447 2,3 1,0 14
Pateron 1994 France 118 5,8 1,0 14
Cottone 1994 Italie 147 3,8 2,0 38
Zoli 1996 Italie 164 6,2 4,5 20
DEPISTAGE DU CHCDEPISTAGE DU CHC
Pateron et al. J Hepatol Pateron et al. J Hepatol 1994;20:75-611994;20:75-61
Malades atteints de cirrhoseMalades atteints de cirrhose 118118
CHC dé pisté sCHC dé pisté s 1414
CHC unique < 3 cmCHC unique < 3 cm 33
Ré section chirurgicaleRé section chirurgicale 11
DEPISTAGE DU CHCDEPISTAGE DU CHC
PaysPays Mé decinsMé decins Dé pistageDé pistagespé cialistesspé cialistes CHCCHC
ChalasaniChalasani Etats-Unis Etats-Unis 473473 84%84%
19991999
Ganne-CarriéGanne-Carrié France France 623623 96%96%
20022002
DEPISTAGE DU CHCDEPISTAGE DU CHC
cirrhose
nodule = CHC
ré section ?
é cho + AFP
6 - 12 mois
facteurs derisque ?
petites lésionsfocales?
transplantation ?dest. percutanée ?
AFP ?TDM et IRM ?périodicité ?
Population
Mé thodes
Procé dure diagnostique
Traitement
MALADES A RISQUEMALADES A RISQUE
Incidence annuelle Incidence annuelle
du CHCdu CHC
Malades HBs Ag+Malades HBs Ag+ < 1%< 1%
Malades avec cirrhoseMalades avec cirrhose 2% - 6%2% - 6%
CIRRHOSIS A MAIN PREDICTIVE FACTOR OF CIRRHOSIS A MAIN PREDICTIVE FACTOR OF HCCHCC
Cirrhosis
Chronic hepatitis
0 12 24 36 48
5
10
15
20
Tsukuma et al. N Engl J Med 1993
RISK FACTORS OF HCC IN PATIENTS RISK FACTORS OF HCC IN PATIENTS WITH CIRRHOSIS :WITH CIRRHOSIS :
THE CAUSE OF LIVER DISEASETHE CAUSE OF LIVER DISEASE
- - HCVHCV
- Ethanol- Ethanol
- HBV- HBV
- Iron overload- Iron overload
-Increased if combination of 2-Increased if combination of 2
Yuen et al. J Hepatol 2009;50:80-88
Dépistage
Yuen et al. J Hepatol 2009;50:80-88
Dépistage
CUMULATIVE INCIDENCE OF HCC IN PATIENTS CUMULATIVE INCIDENCE OF HCC IN PATIENTS WITH COMPENSATED CIRRHOSIS ACCORDING WITH COMPENSATED CIRRHOSIS ACCORDING
TO ETIOLOGYTO ETIOLOGY
HCV Incidence at 5 yearsJapan 30 %Europe and US 17 %
HBVChina 15 %Europe 10 %
Hereditary Hemochromatosis 21 %
Alcoholic Cirrhosis 8 %
PBC 4 %
From Fattovich et al Gastroenterology 127 : 2004
RISK FACTORS OF HCC IN PATIENTS WITH RISK FACTORS OF HCC IN PATIENTS WITH CIRRHOSIS: CIRRHOSIS:
EPIDEMIOLOGICAL FACTORSEPIDEMIOLOGICAL FACTORS
- - Male sexMale sex
- Advanced ageAdvanced age
- BMI and diabetes type IIBMI and diabetes type II
RISK FACTORS OF HCC IN PATIENTSRISK FACTORS OF HCC IN PATIENTSWITH CIRRHOSIS :WITH CIRRHOSIS :
THE SEVERITY OF LIVER DISEASETHE SEVERITY OF LIVER DISEASE
- - Presence of esophageal Presence of esophageal varicesvarices
- Low prothrombin activity- Low prothrombin activity
- High serum bilirubin- High serum bilirubin
- Thrombocytopenia- Thrombocytopenia
RISK FACTORS OF HCC IN PATIENTSRISK FACTORS OF HCC IN PATIENTSWITH CIRRHOSIS :WITH CIRRHOSIS :
MARKERS OF A PRENEOPLASTIC MARKERS OF A PRENEOPLASTIC STATESTATE
- Elevated serum AFP- Elevated serum AFP
- Presence of - Presence of macronodulesmacronodules
CLINICAL AND BIOLOGICAL FACTORS CLINICAL AND BIOLOGICAL FACTORS PREDICTING HCC IN CIRRHOTIC PATIENTSPREDICTING HCC IN CIRRHOTIC PATIENTS
Kato Tsukuma Iké da Bolondi Ganne Zoli(1992) (1993) (1993) (1993) (1996) (1996)n= 1068 n= 240 n= 795 n= 324 n= 151 n= 164122 CHC 28 CHC 221 CHC 26 CHC 31 CHC 34 CHC
AFP > 20 ng/ mL + + + + + +
Age > 50 y + + + - + ?
Liver failure - ? + + + +
Male Sex + - - - + +
Anti-HCV Ab ? + + - + -
Ethanol + - + - - ?
Ag HBs - + - - - -
Ac anti HBc ? + ? ? - -
Tobacco - + - ? ? ?
SCORE PREDICTIFSCORE PREDICTIF
Ganne-Carrié et al. Hepatology 1996;23:1112-8
Age > 55 ans
Sexe masculin
Anti-VHC +
TP < 70%
VO +
AFP > 15 ng/ml
SCORE PREDICTIFSCORE PREDICTIF
Velazquez et al. Hepatology 2003;37:520-7Velazquez et al. Hepatology 2003;37:520-7
Age > 55 ans
Sé rologie VHC +
TP < 75%
Plaquettes < 75 000
FACTEURS PREDICTIFSFACTEURS PREDICTIFS
G1:BMI <23.9, diabetes (-)
G2:BMI <23.9, diabetes (+)
G3:BMI 23.9 - 27.3, diabetes (-)
G4:BMI 23.9 - 27.3, diabetes (+)
G5:BMI >27.3, diabetes (-)
G6:BMI >27.3, diabetes (+)
38%
84%
N’Kontchou et al. AASLD 2003N’Kontchou et al. AASLD 2003
IMC et IMC et
diabè tediabè te
n = 771n = 771
SCORE CONSTRUCTIONSCORE CONSTRUCTION• Age Age < 60 years< 60 years 00
≥≥ 60 years60 years 11
• SexSex FemaleFemale 00
MaleMale 0.80.8• BMIBMI < 25 Kg/m²< 25 Kg/m² 00
25-30 Kg/m²25-30 Kg/m² 0.70.7
> 30 Kg/m²> 30 Kg/m² 1.11.1• Platelet countsPlatelet counts ≥≥ 130 000/m 130 000/m33 00
< 130 000/m< 130 000/m33 0.60.6
Low risk : Score 0 - 1Low risk : Score 0 - 1Moderate risk : Score 1,1 – 2,0Moderate risk : Score 1,1 – 2,0
High risk : Score > 2High risk : Score > 2
STUDY GROUP (N=722)
n=188
n =242
n =263
VALIDATION GROUP VALIDATION GROUP (N=241)(N=241)
n = 74
n =72
n = 81
HISTOLOGICAL PARAMETERS PREDICTIVE OF HISTOLOGICAL PARAMETERS PREDICTIVE OF THE OCCURRENCE OF HCC IN PATIENTS WITH THE OCCURRENCE OF HCC IN PATIENTS WITH
CIRRHOSISCIRRHOSIS
Large cell dysplasia Small cell dysplasia High proliferation (PCNA, Nor Ag, SPhase
fraction) Irregular regeneration Nucleolar hypertrophy (HBV) Increased liver iron content (alcohol) ? Oncocytes (HCV) ?
76 5 4 3 2 1 0
20
40
60
80
10
0
72 %
17 %
ADDITIONAL VALUE OF LARGE CELL ADDITIONAL VALUE OF LARGE CELL DYSPLASIADYSPLASIA
p = 0,0001
Ganne-Carrié, Hepatology 1996; 23: 1112-8
OCCURRENCE RATE OF HCC OCCURRENCE RATE OF HCC ACCORDING TO PCNA SCOREACCORDING TO PCNA SCORE
DEPISTAGE DU CHCDEPISTAGE DU CHC
cirrhose
nodule = CHC
ré section ?
é cho + AFP
6 - 12 mois
facteurs derisque ?
petites lésionsfocales?
transplantation ?dest. percutanée ?
AFP ?TDM et IRM ?périodicité ?
Population
Mé thodes
Procé dure diagnostique
Traitement
METHODESMETHODES
• EchographieEchographie ++ ++
AvantagesAvantages LimitesLimitesSe > 80%Se > 80% Se = 50%Se = 50%
((nodule 3 cm)nodule 3 cm) (nodule 1cm)(nodule 1cm)
non invasifnon invasif CHC infiltrantCHC infiltrant
faible coûtfaible coût impossibilitéimpossibilitétechniquetechnique
Sherman et al. Clin Gastroenterol 1999;13:623-35
METHODESMETHODES
• Alpha-fœtoproté ine sé riqueAlpha-fœtoproté ine sé rique
– Faible sensibilitéFaible sensibilitéconcent. normale si petit CHC : concent. normale si petit CHC :
80%80%
– Faible spé cificitéFaible spé cificitéhé patite chronique => 100 ng/mlhé patite chronique => 100 ng/ml
Sherman et al. Clin Gastroenterol 1999;13:623-35
PERIODICITEPERIODICITE
• Croissance de la tumeurCroissance de la tumeur
Non dé tectableNon dé tectable
3 à 6 mois3 à 6 mois
Dé tectableDé tectable
=> => IntervalleIntervalle : 3 à 6 mois ?: 3 à 6 mois ?
Sherman et al. Clin Gastroenterol 1999;13:623-35Kubota et al. Dig Dis Sci 2003;48:581-6
Results (1)Results (1)
• 44 centers : july 2000 - february 2005
• Inclusions n = 1200
– US 6 months n = 596
– US 3 months n = 604
Age (yrs) 54.7 ± 10.6
Male sex (%) 69
Alcohol - HCV - others (%) 39 - 43 - 18
Child-Pugh A - B (%) 87.5 - 12.5
Results (2)Results (2)
91
[ 72 – 112 ]
51.5 ± 15.7
US 3 months
n = 604
170
[ 82 – 195 ]
51.7 ± 15.4
US 6 months
n = 596
Interval between US (days) **
Follow-up (months) *
* mean ** median [ Q1-Q3 ]
Results (4)Results (4)
Patients with Patients with cirrhosiscirrhosisn = 1200n = 1200
Nodule (no HCC)Nodule (no HCC)n = 37n = 37
No nodulen = 1163In
clus
ion
Fol
low
-up
Results (4)Results (4)
Patients with Patients with cirrhosiscirrhosisn = 1200n = 1200
Nodule (no HCC)Nodule (no HCC)n = 37n = 37
HCCn = 4
No nodulen = 1163
No HCCn = 33
Incl
usio
nF
ollo
w-u
p
Results (4)Results (4)
Patients with Patients with cirrhosiscirrhosisn = 1200n = 1200
Nodule (no HCC)Nodule (no HCC)n = 37n = 37
HCCn = 4
No nodulen = 1163
HCCn = 44
Nodulen = 258
No HCCn = 33
No HCCn = 214
Incl
usio
nF
ollo
w-u
p
Results (4)Results (4)Patients with Patients with
cirrhosiscirrhosisn = 1200n = 1200
Nodule (no HCC)Nodule (no HCC)n = 37n = 37
HCCn = 4
No nodulen = 1163
HCCn = 44
Nodulen = 258
HCCn = 34
No HCCn = 33
No HCCn = 214
No HCCn = 177
Incl
usio
nF
ollo
w-u
p
Cholangioc. n = 2Metastasis n = 1
Results (5)Results (5)
Confirmed HCC : 82 patientsConfirmed HCC : 82 patients
Diameter of largest nodule
Mean : 24.4 ± 16.3 mm
Median : 20 mm
Diameter (mm)
Fre
qu
ency
0 20 40 60 80 100
05
10
15
20
25
30HCC
• Uninodular 63.6%
80% ≤ 3 cm
• Multinodular 24.2%
56% 2-3 nod. ≤ 3 cm
• Infiltrative or diffuse 12.2%
P= 0.046
US 3 monthsUS 6 months
0 10 20 30 40 50 60 70
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Months
Cu
mu
lati
ve in
cid
ence
Results (6)
2 yrs
15.3%
23.6%
Incidence of detected nodule
according to randomization
group
P= 0.53
2 yrs
Incidence of HCC
according to randomization
group
0 10 20 30 40 50 60 70
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Months
Cu
mu
lati
ve in
cid
ence
Results (7)
US 3 monthsUS 6 months
3.1%4.5%
P= 0.72
0 10 20 30 40 50 60 70
0.0
00.
20.
04
0.0
60.
08
0.1
0
Months
Cu
mu
lati
ve in
cid
ence
Results (8)
2.0%
2.9%
US 3 monthsUS 6 months
Incidence of HCC ≤ 3 cm
according to randomization
group
2 yrs
Results (9)Results (9)
0
10
20
30
40
50
60
70
< 1 cm 1-2 cm 2-3 cm ≥ 4 cm
Gr 6 months
Gr 3 months
0
10
20
30
40
50
60
70
< 1 cm 1-2 cm 2-3 cm ≥ 4 cm
Gr 6 months
Gr 3 months
Nodule
according to randomization
group
HCCat the moment of
diagnosis
according to randomization
group
DEPISTAGE DU CHCDEPISTAGE DU CHC
cirrhose
nodule = CHC
ré section ?
é cho + AFP
6 - 12 mois
facteurs derisque ?
petites lésionsfocales?
transplantation ?dest. percutanée ?
AFP ?TDM et IRM ?périodicité ?
Population
Mé thodes
Procé dure diagnostique
Traitement
CIRRHOSE + LESION CIRRHOSE + LESION FOCALEFOCALE
• CHC• Nodule dysplasique• Nodule régénération
• Cholangiocarcinome• Lymphome (VHC)• Métastase
• Angiome• Stéatose irrégulière
CHOLANGIOCARCINOMECHOLANGIOCARCINOME
Kobayashi et al. Cancer 2000;88:2471-7.
n = 206(5 ans : 24,4%)
n = 14(5 ans :
1,6%)
Cirrhose VHC
(n = 600)
ECHOGRAPHIEECHOGRAPHIE
•Nodule hypoé chogè ne ++Nodule hypoé chogè ne ++
•Nodule hyperé chogè neNodule hyperé chogè ne
1982 malades => 44 LF 30 ≤1982 malades => 44 LF 30 ≤mmmm
»AngiomeAngiome 2222
» CHCCHC 22 (50%)22 (50%)
Caturelli et al. Radiology 2001;220:337-32Caturelli et al. Radiology 2001;220:337-32
METHODES METHODES DIAGNOSTIQUESDIAGNOSTIQUES
• Marqueur sé riqueMarqueur sé rique AFPAFP
• ImagerieImagerie TDM / IRMTDM / IRM
• Biopsie dirigé eBiopsie dirigé e cyto / histocyto / histo
AFPAFP
CHC 3 nodules 3 cm≤ ≤CHC 3 nodules 3 cm≤ ≤
AFP (ng/ml)AFP (ng/ml) n = 97n = 97
< 20 < 20 4444 45%45%
20 - 200 20 - 200 3636 37%37%
≥ ≥ 200 200 1717 18%18%
Yamamoto et al. Hepatology 2001;34:707-13
IMAGERIEIMAGERIE
• TDM spiralé eTDM spiralé e
sans injectio
n
temps arté riel
temps portal
hypervasc. pré coce
hypodense
wash-out rapide
CIRRHOSE + LF CIRRHOSE + LF HYPERVASCULAIRE 2 ≤HYPERVASCULAIRE 2 ≤CMCM
• AngiomeAngiome
• Pseudo-lé sionPseudo-lé sionTrouble vasculaire ?Trouble vasculaire ?Fibrose ?Fibrose ?
Disparition possibleDisparition possible
Kamura et al. Abdom Imaging
2002;27:315-24
Kim et al. Radiology
2001;219:699-706
=> IRM
BIOPSIE DIRIGEEBIOPSIE DIRIGEE
• AvantagesAvantages
– PREUVE PREUVE
• Inconvé nientsInconvé nients– Faux né gatifsFaux né gatifs 5 - 30 5 - 30
%%
– Hé morragieHé morragie
– Greffe tumoraleGreffe tumorale 1 - 5 %1 - 5 %
PROCEDURE PROCEDURE DIAGNOSTIQUEDIAGNOSTIQUE
• Chez unChez un malade atteint demalade atteint de cirrhosecirrhose
– En cas de lé sion focale à En cas de lé sion focale à l’é chographie, la straté gie l’é chographie, la straté gie diagnostique dé pend de la diagnostique dé pend de la taille de la taille de la lé sion lé sion ::> 2 cm> 2 cm imagerie ± AFPimagerie ± AFP
1-2 cm1-2 cm biopsie dirigé e **biopsie dirigé e **
< 1 cm< 1 cm surveillance / 3 moissurveillance / 3 mois
Bruix et al. J Hepatol 2001;35:421-30Bruix et al. J Hepatol 2001;35:421-30
é chographie: lé sion focaleé chographie: lé sion focale
< 1 cm< 1 cm 1-2 cm1-2 cm > 2 cm> 2 cmDiag. non Diag. non invasifinvasif
BiopsieBiopsie
ImagerieImagerie/ 3 mois/ 3 mois
CHCCHCAugmentationAugmentation
de taillede taille
cirrhosecirrhose
• TDMTDM , , IRMIRM , , é cho de contrasteé cho de contraste• AFPAFP
Imag. typique Imag. typique (2)(2)
Imag. typique (1)Imag. typique (1)ouou
Hypervasc. art. +Hypervasc. art. +AFP > 200 ng/mlAFP > 200 ng/ml
Bruix et Sherman. Hepatology 2005;42:1208-36
StableStable> 18-24 > 18-24
moismois
Prévention – Dépistage - Diagnostic
Procédure diagnostique
QUE FAIRE EN CAS DE QUE FAIRE EN CAS DE MACRONODULES ?MACRONODULES ?
90 macronodules suivis 33 mois90 macronodules suivis 33 mois
- 28 CHC (31%) - incidence annuelle: 28 CHC (31%) - incidence annuelle: 11,3%11,3%- 15 macronodules indé tectables (17%)15 macronodules indé tectables (17%)
Borzio et al J Hepatol 2003;39:208-14Borzio et al J Hepatol 2003;39:208-14
• TraitementTraitement– Destruction percutané e ?Destruction percutané e ?– Transplantation ?Transplantation ?
CIRRHOSE SANS LF INITIALECIRRHOSE SANS LF INITIALE
• Surveillance é chographiqueSurveillance é chographique
1827 malades suivis pendant 7 1827 malades suivis pendant 7 ansans=> 287 lé sions focales:=> 287 lé sions focales:
CHCCHC n = 269 n = 269 (94%)(94%)
N. dysplasiqueN. dysplasique n = 13n = 13LymphomeLymphome n = 5n = 5
Caturelli et al. Am J Gastroenterol 2002;97:397-405Caturelli et al. Am J Gastroenterol 2002;97:397-405
• Qualité de l’imagerie initiale +++Qualité de l’imagerie initiale +++
DEPISTAGE DU CHCDEPISTAGE DU CHC
cirrhose
nodule = CHC
ré section ?
é cho + AFP
6 - 12 mois
facteurs derisque ?
petites lésionsfocales?
transplantation ?dest. percutanée ?
AFP ?TDM et IRM ?périodicité ?
Population
Mé thodes
Procé dure diagnostique
Traitement
Yuen et al. Hepatology 2000;31:330-5
DEPISTAGE DU CHC
dé pisté s
non dé pisté s