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Integratori alimentari a base di probiotici e prebiotici nella
prevenzione del danno intestinale indotto da farmaci anti-
infiammatori non steroidei
Sezione di Farmacologia e Farmacovigilanza
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale,
Università di Pisa
Dr. Matteo Fornai
Crescere per competere sui mercati internazionali Business2Research
Salute, benessere, valorizzazione dei prodotti tipici: le sfide dell'agroalimentare 4.0
Pisa, 10 Marzo 2017
Introduzione
✓ I farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS)sono largamente impiegati per il trattamento deldolore e di diverse patologie di naturainfiammatoria, sebbene il loro uso si associ allosviluppo di lesioni gastroduodenali
✓ Negli ultimi decenni un numero crescente dievidenze sperimentali e cliniche ha evidenziato chequesti farmaci possono indurre effetti lesivi anchenelle regioni più distali del tubo digerente, asoprattutto nell’intestine tenue, ma anche nel colon
Da: Lanas e Sopena, Gastroenterol Clin North Am 2009, 38: 333–352Adebayo e Bjarnason, Postgrad Med J 2006;82:186–191
IntroduzioneEnteropatia da FANS: un problema sottostimato
IntroduzioneMeccanismi fisiopatologici
LUME INTESTINALE
APOPTOSI ALTERAZIONI DELLE PROTEINE DI GIUNZIONE
DISFUNZIONE MITOCONDRIALE
ATP
DISACCOPPIAMENTO DELLA FOSFORILAZIONE OSSIDATIVA
Scarpignato, Gut 2008, 57: 145-148Wallace, World J Gastroenterol 2013, 19: 1861-1876
= FANSN
NN
NN
N
NN
N
N PERMEABILITA’
ATTIVAZIONE DEI MACROFAGI
AGGRESSORI LUMINALI
TLR
LPS TLR
LPS
DANNO TISSUTALE
• Rilascio di citochine pro-infiammatorie
• Reclutamento di neutrofili• Specie reattive dell’ossigeno
ACIDI BILIARI
BATTERI INTESTINALI
PRINCIPALI EVIDENZE A SOSTEGNO DEL RUOLO DELLA FLORA BATTERICA INTESTINALE NELLA FISIOPATOLOGIA DELL’ENTEROPATIA DA FANS
Scarpignato e Pelosini, Chemotherapy 2005, 51 (Suppl 1): 36-66Fornai et al., Pharmacol Res 2016, 104:186-96
Animali Germ-free (privi di flora batterica intestinale) sono
resistenti allo sviluppo di enteropatia da indometacina
I FANS sono in grado di incrementare l’abbondanza della
flora batterica intestinale e di alterarne la composizione
I farmaci antibatterici sono in grado di prevenire lo
sviluppo dell’enteropatia da FANS o di attenuare la gravità
del danno
La manipolazione della flora batterica intestinale
attraverso l’impiego di probiotici e/o prebiotici può
rappresentare una strategia efficace nel prevenire oattenuare il danno intestinale indotto da FANS
PROBIOTICI E PREBIOTICI DI INTERESSE TERAPEUTICO
✓ LATTOFERRINA: proteina contenuta nel latte e inmolte secrezioni mucose dell’organismo. Ha attivitàbattericida, fungicida e anti-infiammatoria
✓ BIFIDOBACTERIUM: uno dei principali generi dibatteri che colonizzano l’apparato digerente deimammiferi, incluso l’uomo. Alcuni ceppi hannoeffetti positivi nei confronti delle malattieinfiammatorie intestinali
Induzione del danno a livello dell’intestine tenue in seguito a somministrazione intragastrica di diclofenac
Diclofenac (4 mg/kg BID)
Giorno 14
Effetti protettivi di Bifidobacterium longum e lattoferrina nell’enteropatia indotta da diclofenac
Fornai M et al., J Pharmacol Exp Ther 2014, 348: 86-95
Fornai M et al., Pharmacol Res 2016, 104:186-96
Giorno 0
Controllo DICLOFENAC
• Sacrificio e valutazione del danno intestinale e di altri indici di lesione mucosale
• Studio della flora batterica intestinale
Inizio trattamenti con Bifidobacterium longume lattoferrina
Metodi
Parametri valutati
✓Emoglobina plasmatica: indice indiretto di sanguinamento
digestivo
✓Livelli tissutali di mieloperossidasi (MPO): indice di
infiltrazione infiammatoria neutrofila
✓Concentrazione della calprotectina fecale: indice di
infiammazione intestinale
✓Livelli tissutali di malondialdeide (MDA): indice di stress
ossidativo tissutale
CONCLUSIONI E PROSPETTIVE FUTURE
Il trattamento con diclofenac si associa allo sviluppo di
alterazioni infiammatorie della parete intestinale e
sanguinamento digestivo
La somministrazione concomitante di Bifidobacterium
longum o lattoferrina esercita effetti enteroprotettivi
migliorando i parametri di infiammazione e riducendo il
sanguinamento
La supplementazione con probiotici e/o prebiotici può
rappresentare un valido strumento per la prevenzione del
danno intestinale indotto dalla terapia con FANS