mη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος(malnh) · ΒΟΡΕΙΑ...

Mη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος(MALNH)

και αντιδιαβητικά φάρμακα

Ο. ΓιουλεμέΑναπληρώτρια Καθηγήτρια Γαστρεντερολογίας ΑΠΘΒ΄Προπ. Παθολογική Κλινική, ΓΝΘ Ιπποκράτειο

Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων

Έχω λάβει τιμητικές αμοιβές από τις εταιρείες:

AbbVie Pharmaceuticals S.A.

MSD Sharp & Dohme

Takeda HELLAS SA

BMS

Janssen-Cilag Pharmaceutical SACI

ΠΟΙΟΣ ΘΑ ΤΟΝ ΘΕΡΑΠΕΥΣΕΙ;

τι είναι ΜΑΛΝΗ(NAFLD);

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΖΕΤΑΙ ΑΠΟ: ΑΥΞΗΜΕΝΗ ΕΝΑΠΟΘΕΣΗ ΛΙΠΟΥΣ ΣΤΟ ΗΠΑΡ ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΗ ΜΕ ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ

ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ

ΟΡΙΖΕΤΑΙ ΑΠΟ: ΠΑΡΟΥΣΙΑ ΣΤΕΑΤΩΣΗΣ > 5% ΤΟΥ ΗΠΑΤΙΚΟΥ ΠΑΡΕΓΧΥΜΑΤΟΣ (ΒΙΟΨΙΑ ΗΠΑΤΟΣ) Ή ΚΛΑΣΜΑΤΙΚΗ ΠΥΚΝΟΤΗΤΑ ΛΙΠΟΥΣ ΣΤΟ ΗΠΑΡ > 5.6% (H-MRS / MRI)

ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ ΠΡΟΥΠΟΘΕΣΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ:

• ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟΣ ΗΜΕΡΗΣΙΑΣ ΚΑΤΑΝΑΛΩΣΗΣ ΑΛΚΟΟΛ (≥30gr ΑΝΔΡΕΣ, ≥20gr ΓΥΝΑΙΚΕΣ)

• ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΩΝ ΑΙΤΙΩΝ ΠΡΟΚΛΗΣΗΣ ΜΑΛΝΗHCV, ν Wilson, κοιλιοκάκη, υποσιτισμός, ΟΠΔ, κύηση, φάρμακα ( μεθοτρεξάτη, κοστικοστεροειδή, αμιοδαρόνη, ταμοξιφένη)

EASL–EASD–EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease Journal of Hepatology 2016

επιδημιολογικά στοιχεία

ΠΑΓΚΟΣΜΙΩΣ- 25.4% στο γενικό πληθυσμό

ΕΥΡΩΠΗ – 25% στο γενικό πληθυσμό

42.6%-69.5% στους ασθενείς με ΣΔ τύπου 2

ΒΟΡΕΙΑ ΑΜΕΡΙΚΗ – 27%-34% στο γενικό πληθυσμό

60%-70% στους ασθενείς με ΣΔ τύπου 2

75%-92% στα άτομα με νοσογόνο παχυσαρκία

ΑΣΙΑ – 15%-20% στο γενικό πληθυσμό

Fazel Y et al. Epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease.Metabolism 2016

φυσική ιστορία ΜΑΛΝΗ

Buzzeti E et al. The multiple-hit pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Metabolism 2016

παθοφυσιολογία

η θεωρία των δύο χτυπημάτων…………

❖ ‘καθιστική’ ζωή

❖ δίαιτα πλούσια σε λιπαρά αύξηση ΕΛΟ ήπαρ ΗΠΑΤΙΚΗ ΣΤΕΑΤΩΣΗ

❖ κοιλιακή παχυσαρκία

❖ αντίσταση στην ινσουλίνη

1Ο ΧΤΥΠΗΜΑ

Day C.P. Steatohepatitis: A tale of two “hits”? Gastroenterology 1998

παθοφυσιολογία

η θεωρία των δύο χτυπημάτων

ενεργοποίηση του καταρράκτη της φλεγμονής και του οξειδωτικού stress στο ‘

ευαισθητοποιημένο’ ήπαρ με στεάτωση, παρουσία αντίστασης στην ινσουλίνη

ΣΤΕΑΤΟΗΠΑΤΙΤΙΔΑ

2Ο ΧΤΥΠΗΜΑ

Day C.P. Steatohepatitis: A tale of two “hits”? Gastroenterology 1998

παθοφυσιολογία πολλαπλών χτυπημάτων….

Buzzeti E et al. The multiple-hit pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Metabolism 2016

Δίαιτα, περιβ/κοι παράγοντες,

παχυσαρκία

αύξηση χοληστερόλης, ΕΛΟ,

αντίσταση στην ινσουλίνη, αλλαγές στο

εντερικό μικροβίωμα

•υπερπαραγωγή/δυσλειτουργία

λιπώδους ιστού

• ενεργοποίηση ινφλαμασώματος

• απελευθέρωση κυτταροκινών

ΣΤΟ ΗΠΑΡ

• συσσώρευση ΕΛΟ

• δυσλειτουργία μιτοχονδρίων/ROS

• δυσλειτουργία ΕΔ

Γενετικοί παράγοντες ΜΑΣΗ

ΣΤΕΑΤΩΣΗ – ΣΗΜΑΣΙΑ!!!!!!!!

η ηπατική στεάτωση πρέπει να περιγράφεται σε κάθε περίπτωση όπου

υπάρχει υποψία ΜΑΛΝΗ είτε ως πρωτοπαθής νόσος είτε ως συνυπάρχουσα

κατάσταση

θεωρείται δείκτης μελλοντικής εμφάνισης ΣΔ ΙΙ, καρδιαγγειακών συμβαμάτων

και αρτηριακής υπέρτασης


ΜΑΛΝΗ και ΣΔ ΙΙ

ασθενείς με ΣΔ ΙΙ: αντίσταση στην ινσουλίνη, συνήθως παχύσαρκοι,

παθολογική ηπατική βιοχημείαGhouri N. et al. Hepatology 2010

επιπολασμός ΜΑΛΝΗ σε ασθενείς με κίνδυνο να εκδηλώσουν ΣΔ ΙΙ >> από

γενικό πληθυσμόKotronen A. et al. Diabetes Care 2008

ΣΔ ΙΙ σχετίζεται με βαρύτητα και εξέλιξη ΜΑΛΝΗ Loomba R. et al. Hepatology 2012

υπερηχογραφική διάγνωση ΜΑΛΝΗ σχετίζεται με 5πλάσιο κίνδυνο

ανάπτυξης ΣΔΙΙArmrostng MJ. Et al. Hepatology 2014

ΜΑΛΝΗ και ΣΔ ΙΙ


ΜΑΛΝΗ και καρδιαγγειακός κίνδυνος

επιπολασμός/επίπτωση καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε άτομα με ΜΑΛΝΗ

>> γενικό πληθυσμό Oni ET et al. Atherosclerosis 2013

έμμεσοι εργαστηριακοί δείκτες αθηρωμάτωσης σε ασθενείς με ΜΑΛΝΗ>>>

γενικό πληθυσμό Targher G et al. N Engl J Med 2010

αθηρωματικές βλάβες των αγγείων συχνότερα σε ασθενείς με ΜΑΛΝΗ Bhatia LS et al. Eur Heart J 2012

η καρδιαγγειακή νόσος αποτελεί την 1η αιτία θανάτου σε ασθενείς με

ΜΑΛΝΗ

ΜΑΛΝΗ και καρδιαγγειακός κίνδυνος


θεραπεία

➢ υγιεινοδιαιτητικά μέτρα

➢ φαρμακευτική θεραπεία

➢ βαριατρική χειρουργική


θεραπεία – κατευθυντήριες οδηγίες

➢ φαρμ. θεραπεία πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ΜΑΣΗ και ειδικά σε αυτούς με

προχωρημένη ίνωση (≥ F2)

➢ ασθενείς με ηπιότερη νόσο αλλά με αυξημένο κίνδυνο εξέλιξης αυτής( ΣΔ ΙΙ,

μεταβολικό σύνδρομο, εμμένουσα αύξηση ALT) μπορεί να λάβουν αγωγή ,

προκειμένου να αποτραπεί η εξέλιξη της νόσου


θεραπεία ΜΑΣΗ και αντιδιαβητικά φάρμακα

➢ ΔΙΓΟΥΑΝΙΔΙΑ – ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ

➢ ΘΕΙΑΖΟΛΙΔΙΝΕΔΙΟΝΕΣ – ΠΙΟΓΛΙΤΑΖΟΝΗ, ΡΟΣΙΓΛΙΤΑΖΟΝΗ

➢ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ DPP-4 – ΣΙΤΑΓΛΙΠΤΙΝΗ, ΒΙΛΔΑΓΛΙΠΤΙΝΗ

➢ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ SGLT-2 – ΚΑΝΑΓΛΙΦΛΟΖΙΝΗ, ΔΑΠΑΓΛΙΦΛΟΖΙΝΗ

➢ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ GLP-1

μετφορμίνη

➢ χρησιμοποιείται ευρέως σε ασθενείς με αυξημένο ΒΜΙ και σακχαρώδη

διαβήτη τύπου ΙΙ

➢ το πρώτο αντιδιαβητικό δισκίο που χρησιμοποιήθηκε στην αντιμετώπιση της

ΜΑΛΝΗ

➢ ιδιαίτερα θετικά αποτελέσματα από τις αρχικές μελέτες

➢ ΣΗΜΕΡΑ ΘΕΩΡΕΙΤΑΙ ΜΑΛΛΟΝ ΑΝΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ


➢ οι πρώιμες μελέτες κατέδειξαν μείωση της ίνωσης και της νεκροφλεγμονώδους

δραστηριότητας

Bugianesi E et al. Am J Gastroenterol 2005

Loomba R et al. Aliment Pharmacol Ther 2009

➢ μεταγενέστερες μελέτες δεν έδειξαν διαφορά στην ιστολογική εικόνα και στην

ηπατική βιοχημεία Haukeland JW. et al. Scand J Gastroenterol 2009

Shield WW et al. Therap Advan Gastroenterol 2009.


➢ τα θετικά αποτελέσματα στις αρχικές μελέτες μάλλον αποδίδονται στην αυξημένη μείωση βάρουςLomonaco R et al. Drugs 2013

Lavine JE et al. the TONIC randomized controlled trial. JAMA 2011

➢ 2 μεταναλύσεις : η μετφορμίνη δεν βελτιώνει την ιστολογία σε ασθενείς με

ΜΑΣΗLi Y, et al. Metformin in non-alcoholic fatty liver disease: asystematic review and meta-analysis.

Biomed Rep. 2013;1:57–64.

Musso G, et al. A meta-analysis of randomized trials for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease.

Hepatology. 2010

LI Y, et al. metformin in non-alcoholic fatty liver disease: a systematic

review and meta-analysis. BIOMED REP. 2013

•9 RCT

•4I7 ασθενείς

• διάρκεια θεραπείας :3-12

μήνες

• μετφορμίνη :

βελτίωση AST, ALT, HOMA-

IR, ΒΜΙ vs placebo

• καμιά διαφορά στην

ιστολογική εικόνα

θειαζολιδινεδιόνες

➢ ΠΙΟΓΛΙΤΑΖΟΝΗ

➢ ΡΟΣΙΓΛΙΤΑΖΟΝΗ – ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΑ ΣΥΜΒΑΜΑΤΑ

➢ ΤΡΟΓΛΙΤΑΖΟΝΗ - ΗΠΑΤΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ

➢ ΑΣΦΑΛΕΙΑ;; οιδήματα, νεοπλασία ουροδόχου κύστεως, αυξημένος κίνδυνος

καταγμάτων ισχίου

➢ Η ΠΙΟΓΛΙΤΑΖΟΝΗ ΠΡΟΤΕΙΝΕΤΑΙ ΩΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΜΑΣΗ

θειαζολιδινεδιόνες

➢ δρούν στον PPAR-γ

➢ προκαλούν

αύξηση της αδιπονεκτίνης

αύξηση της ευαισθησίας του λιπώδους ιστού, του ήπατος και των σκελετικών

μυών στην ινσουλίνη Cusi K. Gastroenterology 2012

➢ Το θεραπευτικό όφελος της πιογλιταζόνης στη ΜΑΣΗ σχετίζεται με τα επίπεδα

αδιπονεκτίνηςBril et al. Diabetes 2015

➢ διακόπτουν την εξέλιξη του προ-διαβήτη σε διαβήτη που ίσως σχετίζεται με την

ικανότητά τους να μειώνουν την ηπατική στεάτωση

Defronzo RA et al N Engl J Med 2011

θειαζολιδινεδιόνες - πιογλιταζόνη

➢ Πρώτη RCT : σημαντική βελτίωση στεάτωσης και φλεγμονής σε ασθενείς με

αποδεδειγμένη ΜΑΣΗ

Belfort A et al. N Engl J Med 2006

•55 ασθενείς με ΣΔΙΙ ή

προδιαβήτη

•Ιστολογικά ΜΑΣΗ

•θεραπεία 6 μηνών

πιογλιταζόνη 45mg vs

εικονικό

πιογλιταζόνη – μελέτες αποτελεσματικότητας

➢ RCT :74 μη διαβητικοί ασθενείς με ΜΑΣΗ πιογλιταζόνη (30mg) vs εικονικό για 12 μήνες:βελτίωση ηπατικής βιοχημείας,ιστολογίας vs placebo

Aithal GP et al. Gastroenterology 2008

➢ μελέτη PIVENS (247 ασθενείς χωρίς ΣΔ )βελτίωση της στεάτωσης και της λοβιακής φλεγμονής –όχι της ίνωσης

Sanyal AJ et al. N Engl J Med 2010

Πιογλιταζόνη: αποτελεσματικότητα - μετα-ανάλυση 5RCT

Muso et al. Hepatology 2017

•5RCT

•392ασθενείς

•6-24 μήνες παρακολούθησης

•η χορήγηση πιογλιταζόνης >

18 μήνες δεν προσφέρει

επιπλέον όφελοςCusi C et al. Ann Int Med 2016

υποστροφή ΜΑΣΗ ΕΟΤ

σε ασθενείς με F3-F4υποστροφή ΜΑΣΗ ΕΟΤ

σε όλους τους ασθενείς

πιογλιταζόνη – ασφάλεια

➢ αύξηση σωματικού βάρους –οιδήματα (αύξηση λιπώδους ιστού- αύξηση επαναρρόφησης νατρίου) ADOPT clinical trialBalas B et al. J Hepatol 2007

➢ κίνδυνος καταγμάτων ισχίου σε γυναίκες Yau H et al. Curr Diab Repor 2013

➢ εμφάνιση καρδιακής ανεπάρκειας σε ασθενείς με ΣΔΙΙ και μη διαγνωσμένη διαστολική δυσλειτουργία Van Wagner LB et al. Hepatology 2015

πιογλιταζόνη – ασφάλεια

➢ συσχέτιση με κακοήθεια ουροδόχου κύστης Azoulay L et al. BMJ 2012

➢ μικρός κίνδυνος αλλά όχι στατιστικά σημαντικός Lewis JD et al. JAMA 2015

αναστολείς DPP-4

μειώνουν τη δραστικότητα του DPP-4 , αυξάνουν τη συγκέντρωση του

βιολογικά ενεργού GLP-1

αύξηση της έκκρισης ινσουλίνης

μείωση της έκκρισης γλυκαγόνου

μείωση των μεταγευματικών επιπέδων γλυκόζης

σιταγλιπτίνη ο πρώτος αναστολέας DPP-4

Nauck M. Diabetes, Obesity and Metabolism.

2015

αναστολείς DPP-4 και ΜΑΛΝΗ

η δραστικότητα του DPP-4 σχετίζεται με την ηπατική στεάτωση, το στάδιο της ΜΑΣΗ και την ηπατική βιοχημεία Firneisz G et al. PLoS One 2010

σε πειραματόζωα τα χαμηλά επίπεδα του DPP-4 μειώνουν τη λιπογένεση και την ηπατική στεάτωση Ben-Shlomo S et al. J Hepatol 2011

σε πειραματόζωα η σιταγλιπτίνη επιδρά θετικά στο μεταβολισμό των λιπιδίων και καθυστερεί την εξέλιξη της ΜΑΣΗ σε ίνωσηOnoyama T et al. Mol Med Rep 2015

αναστολείς DPP-4 – μελέτες αποτελεσματικότητας

μικρός αριθμός μελετών, με μικρή διάρκεια, και περιορισμένο αριθμό

βιοψιών ήπατος

κυρίως με σιταγλιπτίνη

Ohki T et al. Sci World J. 2012

Iwasaki T et al. Hepatogastroenterology. 2011

Fukuhara T et al. Hepatogastroenterology. 2014

Tisha R Joy et al. World J Gastroenterol 2017

βιλδαγλιπτίνη

Macauley M et al. Clin Endocrinol Metab. 2015

αποτελέσματα αντικρουόμενα

αναστολείς SGLT-2

αναστέλουν την επαναρρόφηση γλυκόζης στο εγγύς σωληνάριο Mudaliar S et al. Diabetes Care. 2015

σε παχύσαρκα πειραματόζωα η χορήγηση ιπραγλιφλοζίνης βελτίωσε την ιστολογική

εικόνα της στεάτωσης και της ίνωσηςHayashizaki-Someya Y et al. Eur J Pharmacol. 2015

πολύ μικρός αριθμός μελετών σε ανθρώπους- αναφέρονται μόνο σε ηπατική

βιοχημείαLavalle-Gonzalez FJ ET AL. Diabetologia 2013 Akuta N et al. Hepatology Communications 2017

Bailey CJ et al. Lancet 2010 Ito D et al. Diabetes Care 2017

Leiter LA et al. Diabetes Metab. 2016

GLP-1 - δράση

liraglutide, GLP-1 analogue - ΜΑΛΝΗ

•μετα-ανάλυση του LEAD programme

•6RCT , ΣΔΙΙ

•4442 ασθενείς, 26βδ θεραπείας με

λιραγλουτίδη

• βελτίωση της ηπατικής βιοχημείας

• σχετίζεται με μείωση ΣΒ, ρύθμιση ΣΔ

• καλό προφίλ ασφάλειας

LIRAGLUTIDE SAFETY AND EFFICACY IN PATIENTS WITH NON-ALCOHOLIC

STEATOHEPATITIS (LEAN): A MULTICENTRE, DOUBLE-BLIND, RANDOMISED, PLACEBO-

CONTROLLED PHASE 2 STUDY. Armstrong MJ et al. LANCET 2016,

• RCT ασθενείς με ΜΑΣΗ

• 23 ασθενείς liraglutide 1.8mg vs

23 ασθενείς placebo

• διάρκεια θεραπείας 48 βδομάδες

•9/23(39%) vs 2/22(9%) υποστροφή

της ΜΑΣΗ

Συνοπτικά: η επίδραση της αντιδιαβητικής θεραπείας στην ΜΑΛΝΗ

Portillio S.P. Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) in patients with Type 2 Diabetes Mellitus Clinical Diabetesand Endocrinology 2016


AASLD Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease .Hepatology 2017

κανένα φάρμακο δεν έχει πάρει έγκριση έως σήμερα για τη θεραπεία της ΜΑΣΗ

mη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος(malnh) · ΒΟΡΕΙΑ...

Documents