Mad Cow Disease

Prions

Конформационные (пространственные) матрицы, или

феномен белковой наследственности

Центральная догма молекулярной биологии

по Crick, 1958 с дополнением (Бондарев и др., неопубл.)

Полимеризационная модель образования амилоида

Белок в нативной конформации

Белок в прионной конформации («затравка»)

Белок в прионной конформации

Белки в нативной конформации

Белок в нативной конформации

фибрилла

фибрилла

а

б

по Shkundina et al., 2007

Неинфекционные амилоиды:

-болезнь Паркинсона, Альцгеймера, Хантингтона, диабет 2-го типа и т.д.

- «функциональные амилоиды» (стресс-гранулы, долговременная память, противовирусный иммунный ответ и т.д.) Инфекционные амилоиды - прионы:

-куру,болезнь Крейтцфельдта-Якоба (БКЯ),фатальная семейная бессонница, скрепи, или почесуха, овец, губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота

- прионы низших грибов

Неинфекционные амилоиды

Белок α-синуклеин (ген SNCA), участвует в формировании синаптических везикул для секреции дофамина

образует амилоиды – тельца Леви при болезни Паркинсона

Неинфекционные амилоиды

Пептид Aβ (ген APP, картирован в 21-й хромосоме) – функция неизвестна Белок tau (ген MAPT) – поддерживает стабильность цитоскелета нейронов

Накопление агрегатов белка Aβ и tau характерно при болезни Альцгеймера

Неинфекционные амилоиды

Пептид амилин (ген IAPP), секретируется вместе с инсулином, участвует в метаболизме сахаров

Образование агрегатов амилина приводит к апоптозу β-клеток поджелудочной железы и развитию диабета 2-го типа

Белок хантингтин (ген HTT), функция неизвестна, ассоциирован с микротрубочками и везикулами

Накопление агрегатов хантингтина характерно для болезни Хантингтона

Transmissible spongiform encephalopathies

What do you know about TSEs?Agent?

Symptoms?

What species get it?

Transmission?

Is there a cure?

http://www.newscientist.com/channel/health/bse

Инфекционные амилоиды - прионы

Прионы – инфекционные агенты, способные передаваться от больного организма здоровому

Причина прионных заболеваний человека и животных – прионизация белка PrP (от Prion Protein). PrP – трансмембранный белок, поддерживает миелиновую оболочку аксонов

Различные заболевания связаны с различными изоформами PrP

Прионные заболевания-Куру

- Болезнь Крейтцфельдта-Якоба

-Фатальная семейная бессонница

-Губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота («бешенство коров»)

-Скрепи, или «почесуха», овец

-Трансмиссивная энцефалопатия норок

-Хроническая изнуряющая болезнь (олени и лоси)

Прионы низших грибов – цитоплазматические детерминанты

Прион Фенотипическое

проявление

Структурный ген (его функция) Источник

[PSI+] Нонсенс-супрессия SUP35 (фактор терминации трансляции)

Cox, 1965;Wickner, 1994

[URE3] Усвоение уреидосукцината на средах, богатых соединениями азота

URE2 (репрессор генов, контролирующих усвоение бедных источников азота, в присутствии богатых)

Lacroute, 1971;Wickner, 1994

[PIN+] Иницация [PSI+] de novo RNQ1 (функция неизвестна) Derkatch et al., 2001

[ISP+] Подавление нонсенс- супрессии, вызванной мутациями SUP35

SFP1 (транскрипционный фактор) Rogoza et al., 2010

[SWI+] Угнетение роста на средах, не содержащих глюкозу в качестве источника углерода

SWI1/SNF5(ремоделирование хроматина)

Du et al., 2008

[OCT+] Способность использовать лактат в качестве единственного источника углерода на фоне о мутаций в гене CYC1

CYC8 (SSN6)(транскрипционный фактор)

Patel et al., 2009

[MOT3] Потеря функции белка Mot3 MOT3 (транскрипционный фактор) Alberti et al., 2009

[MOD5] Устойчивость к антимикотическимпрепаратам

MOD5 (тРНК-изопентенил-трасфераза,модификация оснований в тРНК)

Suzuki et al., 2012

[NUP100+]

Не обнаружено NUP100 (Нуклеопорин) Halfmann et al., 2012

[Het-s] * Несовместимость при слиянии гиф

HET-s Coustou et al., 1997

Histopathology

scrapie

BSEkuru

CJD

Kuru Scrapie

• Carleton Gajdusek and Vincent Zigas examine a child kuru victim in Okapa, New Guinea, 1957

• The dramatic wool loss over the neck and back of this scrapie-positive ewe developed over the course of a single week. She had a hard time placing her hind feet (proprioceptive deficits) and reacted with the classic lip-smacking response when her back was rubbed.

Prions convert normal proteins into abnormal proteins

Prions

Figure 14.22

Why doesn’t the body develop antibodies against the PrP protein?

Creutzfeldt-Jacob Disease

• 1 case per million per year

• Mean age of onset 60-65 yrs

• Illness duration 7-8 months

• Death within 12 months in 85-90% cases

• Majority are sporadic

• Some are due to neurosurgery, cornea transplantation,…

vCJD

• unusual young age at onset (mean: 28 years)

• prolonged duration (mean: 14 months)

Features of spongiform encephalopathy

Incidence of BSE in cattle…

Why did BSE epidemic arise in the mid-80’s and notearlier?

…and vCJD in humans in the UK

• First North American case of mad cow disease was found in Canada in May 2003.

• First U.S. case of mad cow disease found in December 2003 in a Washington state cow

How would you control the spread of vCJD to human populations?

Prions can be inactivated by

A. Boiling

B. Treatment with glutaraldehyde

C. UV light

D. Autoclaving in the presence of strong alkali

E. It cannot be in activated

Volcanic pool enzyme kills prions

• A new disinfectant, based on enzymes collected from a volcanic pool bacteria, is showing promise in destroying the mutated prion proteins that cause vCJD, the human form of BSE.

• “ Essentially it's a protease enzyme, which is active at high alkalinity - pH 12 to 14 - and a temperature of between 60 and 80 °C. It requires an incubation period of less than one hour under the enzymes' optimal conditions to degrade the prions."

July 2003 NewScientist.com news service