Kerusakan dan Inflamasi Hepar akibat Induksi Obat-obatan

Bethasiwi Purbasari (0610710019)

Pembimbing:

Prof. Dr. dr. Harijono Achmad, SpPD, KGEH, FINASIM

Abstrak

Hepar merupakan organ terbesar dalam tubuh yang memiliki banyak fungsi vital

dan beragam , baik untuk meregulasi lingkungan internal maupun respon

terhadap perubahan dari luar tubuh. Hepar memiliki peran yang sangat penting,

tidak hanya dalam proses sintesis, metabolisme dan penyimpanan tetapi juga

dalam detoksifikasi senyawa-senyawa endogen dan eksogen. Hati memiliki

peran sentral dalam mengubah dan membersihkan zat-zat kimia yang berbahaya

dalam tubuh, sehingga seringkali sel-sel hepar rentan terhadap toksisitas dari

zat-zat tersebut. Istilah hepatotoksisitas didefinisikan sebagai adanya kerusakan

atau jejas pada sel-sel hepar akibat zat-zat maupun agen-agen kimiawi.

Beberapa obat-obatan maupun produk-produk metabolitnya dapat

mengakibatkan kerusakan dari sel hepar dalam berbagai macam tipe serta

melalui beberapa jenis mekanisme. Tujuan dari telaah pada penulisan ini adalah

untuk menggali lebih lanjut tentang jenis obat-obatan yang dapat menyebabkan

hepatotoksisitas, tipe serta mekanisme dalam menimbulkan kerusakan maupun

jejas pada sel hepar.

Pendahuluan

Hepar merupakan salah satu organ terpenting untuk memetabolisme obat

dan senyawa-senyawa eksogen, terutama yang berasal dari absorpsi di traktus

gastrointestinal. Oleh karena itu, hepar merupakan organ yang rentan terkena

paparan, baik dari obat-obat yang dibawa dari saluran pencernaan melalui vena

portal maupun produk-produk metabolit yang dihasilkan oleh hepar itu sendiri,

yang selanjutnya masuk ke sirkulasi sistemik melalui vena hepatik. Akan tetapi,

1

hati bukanlah target utama dari reaksi obat yang dapat merugikan organ-organ

dalam tubuh. Hanya sekitar 9,5% reaksi obat yang menimbulkan kerusakan hati (1). Meskipun prevalensi kerusakan hati yang diinduksi obat-obatan mungkin

relatif tidak tidak terlalu tinggi dalam masyarakat, namun angka kematian dalam

kasus-kasus tersebut seringkali cukup tinggi, dan pada banyak kasus juga dapat

menimbulkan kegagalan hati (2). Sebagai contoh, angka kematian dari halotan-

hati akibat kegagalan adalah sekitar 50% pada populasi umum.

Obat-obatan dan senyawa-senyawa eksogen lain dapat mempengaruhi

hati dengan berbagai cara. Beberapa zat kimia seperti bahan-bahan yang

digunakan di laboratorium dan industri, bahan kimia alami (microcystins

misalnya) maupun obat herbal dapat menyebabkan hepatotoksisitas. Bahan

kimia yang menyebabkan luka hati yang disebut hepatotoxins.

Asetaminofen, secara umum dianggap sebagai obat yang sangat aman

selama ini. Namun demikian, penggunaan acetaminophen dalam dosis yang

berlebih adalah penyebab yang sering dari kerusakan hati, dengan insidensi

40% dari seluruh kasus gagal hati akut di Amerika Serikat (4). Hepatotoksisitas

dari obat-obat anti tuberkulosis juga menyebabkan diperlukannya pembatasan

serta pengontrolan yang ketat dalam penggunaannya, terlebih lagi, karena

penggunaannya dalam jangka waktu yang cukup lama. Aspirin dan salisilat baru-

baru ini telah terbukti sebagai obat-obatn yang berpotensi hepatotoksik (5).

Fenilbutazon juga dapat menyebabkan cedera hati akut, bahkan dengan

penggunaan dalam dosis terapieutik.

Tujuan Penulisan

Penulisan ini bertujuan untuk mengingatkan kembali, efek samping

maupun ancaman bahaya yang ditimbulkan dari penggunaan obat-obatan

terutama pengaruhnya terhadap kerusakan sel-sel hepar.

Batasan Masalah

Masalah yang dibahas pada penulisan ini ialah mengenai obat-obatan yang

dapat mengakibatkan kerusakan maupun jejas pada sel-sel hepar, mekansime

obat-obat tersebut dalam menimbulkan kerusakan serta tipe-tipe

hepatotoksisitas.

2

Mekanisme Kerusakan Sel-sel hepar akibat Induksi Obat-obatan

Gambar 1. Ilustrasi mekanisme dari kerusakan sel-sel hepar akibat obat-obatan, yang melibatkan metabolisme obat, kerusakan hepatosit, aktivasi sel-sel imun

innate, dan produksi mediator-mediator.

Tipe Hepatotoksisitas Akibat Obat-obatan

Ada berbagai macam obat yang dapat menyebabkan injury pada hepar, baik

secara klinis maupun patologis. Tie-tipe hepatotoksisitas tersebut diilustrasikan

pada gambar 2 berikut ini.

3

Gambar 2. Tipe-tipe hepatotoksisitas akibat obat-obatan.

1. 1. Interferensi uptake bilirubin, ekskresi dan konjugasi:

Tipe ini bisa dilihat sebagai suatu varian dati toksisitas kolestasis. Sebagai

contoh, Rifampicin dapat mengganggu transportasi bilirubin sehingga

menimbulkan hiperbilirubinemia (7).

2. 2. Sitotoksik injury

Tipe ini mengacu pada kerusakan dari parenkim dan merupakan tipe

hepatotoksisitas yang relatif lebih serius daripada tipe sebelumnya (8).

3. 3. Cholestatic injury

Jenis ini meliputi terperangkapnya aliran empedu dan menimbulkan jaundice

yang dapat terlihat mirip dengan obstruksi bilier. Tipe ini relatif kurang serius

dibanding sitotoksik injury, dengan tingkat kematian yang lebih rendah.

4. 4. Campuran sitotoksik dan cholesatic injury:

Kerusakan hati yang bersifat sitotoksik terkdang dapat disertai dengan

kolestasis, misalnya setelah penggunaan terapi-p asam aminosalisilat (9).

4

5. 5. Lemak hat:

Lemak hati (steatosis) dapat dianggap sebagai jenis cedera sitotoksik, tetapi juga

bisa menjadi bentuk kerusakan hati kronis.

6. 6. Sirosis:

Sirosis makronodular dapat langsung terjadi setelah kerusakan hati akut, dan

kolestasis jaundice dapat mengakibatkan sirosis bilier primer.

7. 7. Phospholipidosis:

Hal ini mungkin dapat terjadi akibat dari penggunaan obat-obatan seperti

Coralgil, (4, 4'-diethylaminoethoxyhexestrol dihidroklorida), dan ditandai oleh

hepatosit yang penuh dengan lipid (10).

8. 8. Tumor hepar

Lesi neoplastik dapat muncul akibat penggunaan obat-obatan. Adenoma dari sel

hati telah terbukti memiliki keterkaitan dengan penggunaan kontrasepsi steroid (11).

9. 9. Lesi vascular

Oklusi vena hepatika, seperti efek thrombogenic dari kontrasepsi steroid, dapat

mengakibatkan kerusakan hati.

10. 10. Hepatitis Kronis Aktif

Ini merupakan penyakit hati necroinflammatory yang bersifat progresif yang

mungkin memiliki banyak penyebab termasuk obat.

11. 11. Nekrosis hepatik subakut

Sindrom ini terdiri penyakit hati yang progresif, disertai dengan sirosis dan

jaundice

Obat-obat Penyebab Hepatotoksisitas

1. Analgesik

Asetaminofen (parasetamol) merupakan salah satu analgesik yang paling umum

digunakan. Obat ini secara efektif menurunkan demam dan mengurangi nyeri

ringan sampai sedang, dan dianggap, secara umum, sebagai obat yang sangat

5

aman. Kerusakan sel yang disebabkan oleh acetaminophen tidak hanya

berhubungan dengan overdosis atau penggunaan dosis tinggi, melainkan juga

dapat diakibatkan oleh penggunaan kronis pada dosis rendah (<4g / hari),

terutama ditambah faktor predisposisi lain, seperti konsumsi alkohol kronis. Injury

sel hati setelah meminum acetaminophen bukan karena disebabkan oleh obat itu

sendiri, tetapi karena metabolit beracun dari acetaminophen yang dihasilkan oleh

kelompok enzim dalam hati,yaitu sitokrom P450. Metabolit ini biasanya tidak

berbahaya melalui karena berinteraksi dengan antioksidan endogen, glutathione.

Namun, bila terjadi overproduksi dari metabolit asetaminofen, cadangan

glutathione dalam hati menjadi habis, dan metabolit mulai menumpuk dan

menyebabkan kerusakan jaringan. Injury sel hepar dapat dibatasi dengan

pemberian N-acetylcysteine, yang mengembalikan cadangan glutathione liver.

Baru-baru ini, Aspirin telah diketahui berpotensi hepatotoksik. Hampir semua

kasus yang dilaporkan terjadi pada anak-anak dan dewasa muda dengan

kelainan pada jaringan ikat seperti Still's disease, rheumatoid arthritis dan

systemic lupus erythematosus,, dan perempuan telah lebih sering terpengaruh

daripada laki-laki. Aspirin terlibat dalam sebagian besar kasus tersebut. Sekitar

50% dari pasien dengan juvenile rheumatoid arthritis terbukti

menderita/mengalami berbagai derajat injury sel liver yang ditandai oleh

peningkatan dari plasma aminotransferases selama menjalani terapi aspirin dosis

tinggi konvensional (conventional high-dosage aspirin therapy). Obat lain dalam

kategori ini termasuk gabapentin yang menunjukkan hepatotoksisitas sebagai

salah satu efek samping.

2. Obat-obatan anti tuberkulosis

Hepatotoksisitas adalah salah satu efek samping obat paling penting yang terkait

dengan obat anti-tuberkulosis yang mungkin membatasi penggunaan obat

tersebut. Beberapa studi sebelumnya menunjukkan peningkatan sementara

serum enzim hepatoseluler (misalnya alanine aminotransferase dan aspartat

aminotransferase) pada sekitar 10% dari pasien yang menerima kombinasi

kemoterapi standar, termasuk isoniazid dan rifampisin, dari 1-2% penderita

keluar/menghentikan terapi karena hepatotoksisitas berat yang akhirnya

menyebabkan hepatitis fulminan. Meskipun terjadinya hepatotoksisitas yang

diinduksi obat sulit diprediksi, telah diamati bahwa pasien tertentu memiliki risiko

lebih tinggi untuk mengalami hepatotoksisitas selama menjalani kemoterapi anti-

6

tuberkulosis. Obat anti-tuberkulosis lain yang dapat menyebabkan

hepatotoksisitas yaitu pirazinamid, rifabutin.

3. Anti-hyperlipidemic

Obat anti-hiperlipidemia dengan potensi tertinggi untuk menyebabkan injury sel

hepar adalah sediaan lepas lambat dari niacin. Statin, yang merupakan HMG

CoA reductase inhibitors, sangat jarang menimbulkan hepatotoksisitas yang

signifikan secara klinis, meskipun sering didapatkan elevasi asimtomatik dari

aminotransferases. Dugaan bahwa ezetimibe mungkin memiliki risiko rendah

hepatotoksisitas baru-baru ini telah dipertanyakan dan mungkin bukan

merupakan "alternatif statin yang aman" pada pasien yang memiliki penyakit liver

sebelumnya. Pola injury liver yang disebabkan oleh obat anti-hyperlipidemics

biasanya hepatoseluler atau bercampur dengan gambaran cholestatic.

3.1 HMG CoA reduktase inhibitor (Statin):

Penelitian awal statin yang dilakukan pada hewan coba menunjukkan bahwa

statin pada dosis yang sangat tinggi dapat menyebabkan hepatotoksisitas, tetapi

pada dosis terapi statin tidak menyebabkan liver injury yang signifikan. lovastatin

dosis tinggi menyebabkan nekrosis hepatoseluler yang signifikan pada kelinci.

Pola injury juga terlihat pada model marmot (guinea pig) yang dipapar

simvastatin dosis tinggi. Namun, nekrosis hepatoseluler akibat statin ini sangat

jarang terjadi pada manusia.

3.1.1 Atorvastatin:

Atorvastatin-related hepatotoxicity dikaitkan dengan pola campuran liver injury

yang biasanya terjadi beberapa bulan setelah dimulai pengobatan.

3.1.2 Lovastatin:

Telah dilaporkan terjadi liver injury campuran antara pola hepatoseluler dan

kolestasis pada penggunaan lovastatin.

3.1.3 Simvastatin:

Simvastatin hepatotoksisitas dihipotesiskan terjadi karena drug-drug interactions.

3.1.4 Pravastatin:

Pravastatin telah dilaporkan menyebabkan acute intrahepatic cholestasis. Dalam

hal ini, toksisitas hati terjadi dalam waktu 2 bulan setelah dimulainya pengobatan

dan membaik dalam waktu 2 bulan setelah penghentian terapi.

7

3.2 Niacin:

Penggunaan sediaan lepas-lambat niacin diluar pengawasan dokter sering

mengakibatkan dose-related toxicity. Terjadinya hepatotoksisitas yang umumnya

muncul antara 1 minggu sampai 48 bulan setelah dimulainya pengobatan dan

biasanya reda dengan penghentian terapi.

3.3 ezetimibe:

Penelitian terbaru menunjukan bahwa ezetimibe jarang menyebabkan

hepatotoksisitas dalam severe cholestatic hepatitis dan acute autoimmune

hepatitis. Terjadinya hepatotoksisitas yang umumnya muncul antara 1 minggu

sampai 48 bulan setelah dimulainya pengobatan dan biasanya reda dengan

penghentian terapi.

4. Obat-obatan anti hipertensi

Metil dopa digunakan dalam pengobatan hipertensi. Telah dilaporkan terjadi

kerusakan liver ringan atau berat pada pasien yang mendapat terapi methyldopa.

Pada kasus yang ringan bias asimtomatik, peningkatan sementara dari

transaminases, dan menurut berbagai laporan dapat terjadi pada 2% sampai

10% pasien yang mendapat methyldopa. Kerusakan hati dalam bentuk acute

hepatitis, chronic active hepatitis atau cholestasis lebih sering terjadi pada

wanita (83) dan tidak ada yang temporal hubungan dekat sama antara waktu onset

klinis cedera hati terbuka, yang pada 50% kasus terjadi setelah empat minggu.

Dalam studi in vitro telah ditunjukkan bahwa obat ini dimetabolisme oleh

mikrosom liver baik pada manusia atau pada tikus, oleh system cytochrome

P450 , dengan konsekuensi terbentuk ikatan kovalen dengan makromolekul

seluler. Ikatan kovalen ini dihambat oleh berbagai agent, termasuk gluthatione,

ascorbic acid, dan superoxide dismutase.

5. Agen-agen anaesthesi

Halotan, anestesi yang paling banyak digunakan saat ini diterima sebagai

penyebab kerusakan hati. Multiple eksposur merupakan faktor utama yang

menjadi predisposisi pasien terhadap liver injury, terutama jika paparan kembali

terjadi dalam waktu 3 bulan. Pasien obesitas dan perempuan tampak lebih

rentan tetapi anak-anak dan dewasa muda kurang beresiko. Serangkaian

penyelidikan yang dilakukan di Liver Unit mengidentifikasi sebuah antibodi

diarahkan terhadap hepatocyte surface antigen diubah oleh metabolit halotan.

8

Perubahan pada determinan antigenic (antigenic determinant) tersebut mungkin

disebabkan oleh hasil dari metabolisme oksidatif halotan yang menghasilkan

protein trifluroacetylated. (Gambar 5)

Gambar 3. Mekanisme yang mendasari predictable dan immune mediated hepatotoxicity dari

halotan

Sangat mungkin bahwa semua individu yang terpapar obat tersebut

menghasilkan perubahan pada hepatocyte membrane determinants tetapi hanya

sebagian kecil yang mencapai/mengalami reaksi imunologis melawan perubahan

tersebut. Fakta bahwa banyak pasien dengan severe halothane hepatitis memiliki

circulating antibodies yang ditujukan terhadap organ lain memunculkan dugaan

yang kuat bahwa ada factor yang mendasari, yaitu adanya defek genetic yang

meregulasi system imun. Sebaliknya, pada beberapa pasien dengan hepatitis

akibat halotan tidak memiliki bukti keterlibatan system immune, dan kerusakan

hati pada kasus-kasus ini mungkin diakibatkan oleh overproduksi turunan

hepatotoksik dari reductive halothane metabolism. Stimulasi khusus yang sama

9

dengan proses ini dengan menggunakan hewan coba didapatkan dose related

hepatotoxicity.

Kesimpulan

Sudah jelas bahwa obat dapat menyebabkan berbagai lesi pada hepar. Dalam

beberapa kasus mungkin tidak dapat dibedakan dari penyebab lainnya, baik

secara patologis atau secara biokimia. Drug-induced hepatic damage bervariasi

mulai dari yang tidak dapat diprediksi (unpredictable) dan non-dose related

sampai sampai dapat diprediksi setelah overdosis. Heptatotoksisitas obat

mungkin melibatkan metabolism menjadi toksik/beracun, reaksi intermediet dan

ikatan kovalent dengan komponen sel, mengganggu membrane transport atau

biokimia selular seperti sintesa protein, atau mekanisme immunologis. Kejadian

kerusakan sel-sel hepar mungkin dapat diubah dengan adanya perbedaan dalam

respon imun dan genetik, pola diet dan faktor-faktor lainnya. Berbagai terapi

klinis harus melibatkan drug induced hepatotoxicity sebagai parameter penting.

Penelitian yang intensif terhadap obat yang sudah beredar di pasar dan obat

yang masih dalam tahap clinical trial harus dilakukan untuk menjawab

pertanyaan managemen penalaksanaan dari drug inducing hepatotxicity. Masa

depan penelitian harus mempertimbangkan aspek multi-faktorial diinduksi obat

luka hati. Penelitian masa depan diarahkan pada aspek multi-faktorial dari drug

induced hepatic injury.

Daftar Pustaka

1. Davis M, Williams R. 1977. Hepatic Disorders. In: Davies DM, editor. Textbook

of Adverse Drug Reactions, Oxford: Oxford University Press.

2. Zimmerman HJ. 1978. Hepatotoxicity. New York: Appleton Century Crofts..

3. Ostapowicz G, Fontana RJ, Schiødt FV. 2002. Results of a prospective study

of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States. Ann Intern

Med. 137(12):947–954

4. Lee WM. 2003. Acute liver failure in the United States. Semin Liver Dis.

23:217–226

10