Bab I

Pendahuluan

Komplemen adalah sistem enzim kompleks, pengaturan protein, dan reseptor permukaan sel yang terlibat dalam pertahanan tubuh, inflamasi, dan modulasi respon kekebalan. Sistem ini memiliki mekanisme yang cepat untuk identifikasi kation dan pembuangan zat-zat asing, memberikan perlindungan sebelum sistem adaptif imun berperan. Hal ini juga terlibat dalam berbagai macam proses homeostatis termasuk pembersihan kompleks imun, sel yang rusak, dan selular dari jaringan yang rusak. Sistem komplemen berkontribusi dalam inflamasi dengan menginduksi perubahan lokal di aliran darah dan influx sel inflamatori ke dalam daerah yang terkena dampaknya. Fragmen komplemen juga menyebabkan pelepasan mediator tambahan, sitokin, dan enzim dari sel dekat sisi aktivasi.Sistem komplemen adalah suatu sistem yang terdiri dari seperangkat kompleks protein yang satu dengan lainnya sangat berbeda. Pada kedaan normal komplemen beredar di sirkulasi. darah dalam keadaan tidak aktif, yang setiap saat dapat diaktifkan melalui dua jalur yang tidak tergantung satu dengan yang lain, disebut jalur klasik dan jalur alternatif. Aktivasi sistem komplemen menyebabkan interaksi berantai yang menghasilkan berbagai substansi biologik aktif yang diakhiri dengan lisisnya membran sel antigen. Aktivasi sistem komplemen tersebut selain bermanfaat bagi pertahanan tubuh, sebaliknya juga dapat membahayakan bahkan mengakibatkan kematian, hingga efeknya disebut seperti pisau bermata dua. Bila aktivasi komplemen akibat endapan kompleks antigen-antibodi pada jaringan berlangsung terus-menerus, akan terjadi kerusakan jaringan dan dapat menimbulkan penyakit. Komplemen Unsur pokok sistem komplemen diwujudkan oleh sekumpulan komponen protein yang terdapat di dalam serum. Protein-protein ini dapat dibagi menjadi protein fungsional yang menggambarkan elemen dari berbagai jalur dan protein pengatur yang menunjukkan fungsi pengendalian.

Komplemen sebagian besar disintesis di dalam hepar oleh sel hepatosit dan sel fagosit mononuklear yang berada dalam sirkulasi darah. Komplemen C-l juga dapat disintesis oleh sel epitel lain di luar hepar. Komplemen yang dihasilkan oleh sel fagosit mononuklear terutama akan disintesis di tempat dan waktu terjadinya aktivasi.

Sebagian dari komponen protein komplemen diberi nama dengan huruf C: Clq, Clr, CIs, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 dan C9 berurutan sesuai dengan urutan penemuan unit tersebut, bukan menurut cara kerjanya.

Komponen C3 mempunyai fungsi sangat penting pada aktivasi komplemen, baik melalui jalur klasik maupun jalur alternatif. Konsentrasi C3 jauh lebih besar dibandingkan dengan fraksi lainnya, hal ini menempatkan C3 pada kedudukan yang penting dalam pengukuran kadar komplemen di dalam serum. Penurunan kadar C3 di dalam serum dapat dianggap menggambarkan keadaan konsentrasi komplemen yang menurun serta dijadikan sebagai gambaran adanya aktivasi pada sistem komplemen.

Sistem ini diatur secara ketat yang dirancang untuk produksi minimum "kerusakan kolateral" yang mungkin timbul dalam kerusakan jaringan dan hilangnya fungsi. Patologi berhubungan dengan aktivasi yang tidak terkendali atau fungsi pelengkap tidak bekerja dengan baik sering menghasilkan defisiensi atau gangguan dari salah satu komponen. Sistem pelengkap terdiri jalur inisiasi utama yaitu klasik, alternatif, dan lektin, serta jalur terminal (TP) umum untuk semua. Setiap jalur dipicu oleh berbagai jenis aktivator, biasanya sel, mikroba, atau molekul agregat yang menunjukkan pola muatan yang "diakui" oleh jalur inisiasi komponen individu, membuat satu komplemen dari sistem imun bawaan utama yang menggunakan pola mekanisme untuk mendeteksi bukan dari dirinya sendiri. Jalur ini memiliki beberapa kesamaan. Mereka dipicu oleh (1) mengikat salah satu komponen dengan aktivator, (2) aliran aktivasi enzim, dan (3) efek biologis generasi. Meskipun komplemen sering disebut sebagai konstituen plasma, komponen juga ditemukan dalam cairan tubuh lain dan jaringan. Tidak hanya difusi dari molekul yang terjadi antara intravaskular dan kompartemen ekstravaskuler, tetapi sintesis lokal juga terjadi. Terdapat mekanisme fisik dan kimia serta regulator spesifik yang mencegah aktivasi yang tidak terkendali dan kerusakan sel-sel lokal dan jaringan. Sebuah fase cair dan kumpulan sel regulator protein dan reseptor spesifik yang berinteraksi dengan komponen komplemen dan produk mereka yang terbelah, dan terlibat dalam pengendalian aktivasi komplemen pada permukaan sel, serta berbagai macam peristiwa sinyal sel.

Bab II

Sistem Komplemen

Bab ini akan membahas struktur komponen komplemen dan jalurnya, aktivasi komplemen dan kontrol proses, serta penyakit yang berkaitan dengan defisiensi atau pengaturan yang tidak tepat dari sistem komplemen.

2.1 Aktivasi Komplemen

Sistem komplemen dapat diaktifkan melalui 3 jalur, yaitu jalur lektin, jalur klasik, dan jalur alternatif. Jalur klasik diaktifkan oleh kompleks imun sedangkan jalur lektin dan jalur alternatif tidak. Jalur lektin diawali dengan pengenalan manosa dari membran patogen oleh lektin dan jalur alternatif diawali oleh pengenalan permukaan sel asing. Meskipun aktivasi sistem komplemen diawali oleh tiga jalur yang berbeda, namun semua jalur berakhir dalam produksi C3b.

2.1.1 Aktivasi Komplemen Jalur Lektin

Lektin adalah protein larut yang mengenal dan mengikat residu manosa dari hidrat arang yang merupakan bagian dinding sel mikroba. Oleh karena itu, jalur lektin disebut juga jalur ikatan manan. Lektin adalah golongan famili kolektin, yang merupakan protein fase akut dan kadarnya meningkat pada respon inflamasi. Aktivasi jalur lektin diawali oleh terjadinya ikatan antara polisakarida mikroba dengan lektin dalam sirkulasi. Sesudah itu, semua tahap jalur lektin adalah sama dengan jalur klasik C4.2.1.2 Aktivasi Komplemen Jalur Klasik

Aktivasi komplemen melalui jalur klasik dimulai dengan dibentuknya kompleks antigen-antibodi larut atau dengan ikatan antibodi dan antigen pada sasaran yang cocok, seperti sel bakteri. Pengaktivan komplemen ini dimulai oleh kompleks protein utama yaitu C1-C9. Selama aktivasi, protein-protein tersebut diaktifkan secara berurutan. Kemudian, produk yang dihasilkan menjadi katalisator dalam reaksi berikutnya.

Permukaan patogen tidak memiliki inhibitor komplemen. Setiap sel yang tidak dilindungi oleh inhibitor komplemen akan diserang oleh komplemen. Aktivasi komplemen yang berlebihan tidak diinginkan oleh karena menimbulkan inflamasi dan kematian sel yang luas. Untuk mencegah hal tersebut dibutuhkan inhibitor komplemen. 2.1.3 Aktivasi Komplemen Jalur Alternatif

Aktivasi jalur alternatif memproduksi produk aktif seperti halnya dengan jalur klasik, tetapi untuk awal reaksi tidak diperlukan kompleks antigen-antibodi. Aktivasi jalur alternatif dimulai dengan C3 yang merupakan molekul tidak stabil dan terus menerus ada dalam aktivasi spontan derajat rendah dan klinis yang tidak berarti. Aktivasi spontan C3 diduga terjadi pada permukaan sel, meskipun sel normal mengekspresikan inhibitor permukaan yang mencegah aktivasi C3.

2.2 Reseptor Komplemen

Aktivasi komplemen jalur alternatif dan klasik menghasilkan beberapa fragmen komplemen yang diikat oleh reseptornya yang ditemukan pada berbagai jenis sel. Berikut ini adalah contoh beberapa reseptor komplemen beserta efek biologisnya.

2.3 Fungsi Biologis Komplemen2.3.1 InflamasiTubuh mengerahkan elemen-elemen sistem imun ke tempat benda asing dan mikroorganisme yang masuk tubuh atau jaringan yang rusak sebagai langkah awal untuk menghancurkan benda asing serta membersihkan jaringan yang rusak

Fagositosis merupakan komponen penting pada inflamasi. Ada 3 proses pada inflamasi yaitu:1. Peningkatan pasokan darah ke tempat benda asing atau jaringan yang rusak.

2. Peningkatan permeablilitas kapiler yang ditimbulkan oleh pengerutan sel endotel yang memungkinkan molekul yang lebih besar seperti antibodi.3. Fagosit bergerak ke luar pembuluh darah menuju tempat benda asing (diapedesisi). selanjutnya leukosit terutama fagosit polimorfonuklear dan monosit dikerahkan dari sirkulasi ke tempat asing

2.3.2 Pengerahan Sel- kemokinKemokin adalah molekul yang dapat menarik dan mengerahkan sel-sel fagosit. C3a, C5a, C5-6-7 merupakan kemokin yang mengerahkan sel-sel fagosit baik mononuclear serta polimorfonuklear ke tempat infeksi.C5a adalah kemoatraktan untuk neutrofil yang juga merupakan anafilatoksin. Makrofag yang diaktifkan melepas berbagai mediator yang ikut berperan dalam reaksi inflamasi.2.3.3 Fagositosis-OpsoninOpsonin adalah molekul yang dapat diikat di satu pihak oleh kuman dan di lain pihak oleh reseptornya pada fagosit sehingga memudahkan fagositosis bakteri.

C3 dan C4b mempunyai sifat opsonin, C3 yang sering diaktifkan pada aktivasi komplemen merupakan sumber opsonin utama (C3b).

Fungsi biologis komplemen:

Sitolisis direk, opsonisasi, aktivasi dan migrasi direk leukosit, pembersihan kompleks imun, dan peningkatan respons imun humoral.

Pada aktivasi jalur alternative dan klasik dilepas berbagai fragmen komplemen yang ikut berperan dalam pertahanan imun. Selain pelepasan fragmen proteolitik, aktivasi komplemen pada kedua jalur dapat menimbulkan lisis (MAC) di permukaan sel bakteri.

Molekul C3b dalam bentuk inaktif (iC3b) juga berperan sebagai opsonin dalam fagositosis karena fagosit memiliki reseptor iC3b.

IgG berfungsi sebagai opsonin bila berikatan dengan Fc pada permukaan fagosit. Fagosit tidak memiliki reseptor Fc untuk IgM, opsonisasi yang dibantu komplemen merupakan hal penting selama terjadi respons antibodi primer yang didominasi IgM yang menjadi aktivator komplemen poten.

2.3.4 Adherens ImunC3b berfungsi sebagai adherens imun yaitu peristiwa dari partikel antigen yang melekat pada berbagai permukaan lalu dilapisi antibodi dan mengaktifkan komplemen. Akibatnya antigen akan difagositosis2.3.5 Eliminasi Kompleks ImunC3a/ic3b dapat diendapkan di permukaan kompleks imu dan merangsang eliminasi kompleks imun. Sel darah merah dan neutrofil memiliki CR1-R dan mengikat C3b & iC3b. sel darah merah mengangkut kompleks imun yang diikatnya ke organ yang mengandung banyak fagosit residen seperti hati dan limpa. Lewat reseptor komplemen dan Fc, fagosit residen menghancurkan kompleks dari sel darah merah, pada proses ini sel darah merah tidak dirusak.

Neutrofil dapat menyingkirkan kompleks imun kecil dalam sirkulasi. Jika antigen yang diikat antibodi tidak larut dalam darah dan tidak disingkirkan akan memacu inflamasi dan penyakit kompleks imun. 2.3.6 Lisis Osmosis BakteriAktivasi C3 akan mengaktifkan bagian akhir komponen komplemen C5-C9. Aktivasi komplemen pada permukaan sel bakteri akan membentuk MAC. Akhirnya menimbulkan lisis osmotic sel.

C5 dan C6 memiliki aktivitas enzim yang memungkinkan C7-C9 memasuki membran plasma dari sasaran. Molekul C9 akan menimbulkan lubang-lunang kecil di membran plasma dan mematikan sel. MAC dapat langsung menyerang pathogen. 2.3.7 Neutralisasi Infeksi VirusKomplemen berperan dalam neutralisasi virus melalui berbagai mekanisme. Sebagian neutralisasi diperoleh melalui pembentukan agregat virus yang besar. Agregat itu dapat menurunkan jumlah akhir virus. Antibody memang berperan dalam agregat virus namun c3b juga mempermudah pembentukan agregat.

Ikatan antibodi dan atau komplemen dengan permukaan virus akan membentuk protein tebal melapisi virus, dapat terlihat pada pemeriksaan mikroskop elektron. Hal ini mencegah virus menempel dengan sel pejamu yg rentan.

Endapan antibodi komplemen di virus memudahkan virus diikat sel yang memiliki Fc/ reseptor CR1. Pada fagosit ikatan tersebut dapat diikuti fagositosis dan perusakan intraselular dari virus dalam sel. Akhirnya komplemen eFcktif melisiskan seluruh/ sebagian virus yang terbungkus ,meninggalkan fragmen envelop, dan disintegrasi dari nukleokapsid.

2.3.8 Aktivitas Sitolik ADCCEosinofil dan sel polimorfonuklear memiliki reseptor untuk C3b dan IgG sehingga C3b dapat meningkatkan sitotoksisitas sel eFcktor ADCC yang kerjanya bergantung pada IgG. Sel darah merah yang diikat C3b dapat dihancurkan lewat kerusakan kontak, merusak membran dengan membentuk saluran-saluran dalam membran sel yang menimbulkan lisis osmotic.2.3.9 Imunitas Spesifik dan Non SpesifikMakrofag / neutrofil dapat diaktifkan oleh C5a secara langsung dengan bantuan C3b sebagai opsoni. Makrofag yang diaktifkan melepas berbagai mediator larut seperti IL-1, TNF yang meningkatkan respons inflamasi, ekspresi molekul adhesi untuk neutrofil di permukaan sel endotel, permeabilitas, kemotaksis, dan aktivitas sel PMN sendiri. Komplemen berperan dalam imunitas spesifik karena aktivasi makrofag meningkatkan jumlah APC yang mempresentasikan antigen ke sel T.

2.4 Regulator Inhibitor KomplemenAktivasi komplemen dikontrol melalui tiga mekanisme utama, yaitu 1). komponen komplemen yang sudah diaktifkan biasanya ada dalam bentuk yang tidak stabil sehingga bila tidak berikatan dengan komplemen berikutnya akan rusak, 2) adanya beberapa inhibitor yang spesifik misalnya C1 esterase inhibitor, faktor I dan faktor H, 3) pada permukaan membran sel terdapat protein yang dapat merusak fragmen komplemen yang melekat.2.4.1. Regulasi jalur klasik

Regulasi jalur klasik terutama terjadi melalui 2 fase, yaitu melalui aktivitas C1 inhibitor dan penghambatan C3 konvertase. 1. Aktivitas C1 inhibitor Aktivitas proteolitik C1 dihambat oleh C1 inhibitor (C1 INH). Sebagian besar C1 dalam peredaran darah terikat pada C1 INH. Ikatan antara C1 dengan kompleks antigen-antibodi akan melepaskan C1 dari hambatan C1 INH.

2. Penghambatan C3 konvertase Pembentukan C3 konvertase dihambat oleh beberapa regulator.

C4 binding protein (C4bp) dan reseptor komplemen tipe 1 (CR1) dapat berikatan dengan C4b sehingga mencegah terbentuknya C4b2b (C3 konvertase). Disamping itu kedua reseptor ini bersama dengan membrane cofaktor protein (MCP) juga dapat meningkatkan potensi faktor I dalam merusak C4b. Decay accelerating faktor (DAF) dapat berikatan dengan C4b sehingga mencegah terbentulmya C4b2b.

2.4.2. Regulasi jalur alternatif

Jalur altematif juga di regulasi pada berbagai fase oleh beberapa protein dalam sirkulasi maupun yang terdapat pada permukaan membran.

Faktor H berkompetisi dengan faktor B dan Bb untuk berikatan dengan C3b. Juga CR1 dan DAF dapat berikatan dengan C3b sehingga berkompetisi dengan faktor B. Dengan adanya hambatan ini maka pembentukan C3 konvertase juga dapat dihambat. Faktor I, menghambat pembentukan C3bBb; dalam fungsinya ini faktor I dibantu oleh kofaktor H, CR1 dan MCP. Faktor I memecah C3b dan yang tertinggal melekat pada permukaan sel adalah inaktif C3b (iC3b), yang tidak dapat membentuk C3 konvertase, selanjutnya iC3b dipecah menjadi C3dg dan terakhir menjadi C3d.2.5 Defisiensi 2.5.1. Defisisansi

Penyakit pada manusia yang berkaitan dengan sistem komplemen dapat terjadi oleh karena dua keadaan. Pertama adalah adanya defisiensi dari salah satu protein komplemen atau protein regulator. Kedua, suatu sistem komplemen yang normal diaktifkan oleh stimulus yang tidak normal seperti mikroorganisme yang persisten atau suatu reaksi autoimun. 2.5.2. Defisiensi Komplemen

Berhubungan dengan peningkatan insiden infeksi atau penyakit autoimun Lupus Eritematosis Sistemik (LES). Defisiensi komplemen dapat menimbulkan berbagai akibat seperti infeksi bakteri yang rekuren, peningkatan sensitivitas terhadap penyakit autoimun. Kebanyakan defisiensi komplemen adalah herediter.

2.5.2.1. DEFISIENSI KOMPLEMEN KONGENITALBiasanya mengakibatkan infeksi yang berulang atau penyakit kompleks imun seperti LES.1. Defisiensi inhibitor esterase C1 (C1 INH deficiency)

Angioedem herediter: edem lokal sementarat seringkali

Menimbulkan aktivitas C1 tidak dapat dikontrol dan produksi kinin yg meningkatkan permeabilitas kapiler.C2a dan C4a juga dilepas yg merangsang sel mast melepas histamin di daerah dekat trauma yang berperan pada edem lokal.Kulit, saluran cerna, dan saluran nafas dapat terkena sehingga menimbulkan edem laring yg fatal.2. Defisiensi C2 dan C4

Penyakit serupa LES, disebabkan kegagalan eliminasi kompleks imun yg komplemen dependen.3. Defisiensi C3

Reaksi berat yg fatal terutama yg berhubungan dgn infeksi piogenik seperti streptokok dan stafilokok.4. Defisiensi C5

Kerentanan terhadap infeksi bakteri yang berhubungan dengan gangguan kemotaksis.5. Defisiensi C6, C7, C8

Kerentanan terhadap septikemi meningokok dan gonokok. infeksi neseria, sepsis, artritis dan DIC.2.5.2.2. DEFISIENSI KOMPLEMEN FISIOLOGIK

Defisiensi Ck, C7, dan C8 menimbulkan peningkatan kerentanan terhadap septikemi meningokok dan gonokok oleh karena lisis melalui jalur komplemen merupakan mekanisme kontrol utama. Defisiensi komplemen fisiogenik hanya ditemukan pada neonatus yang disebabkan karena kadar C3, C5, dan faktor B yang masih rendah.

2.5.2.3. DEFISIENSI KOMPLEMEN DIDAPAT

Disebabkan oleh depresi sintesis, misalnya pada sirosis hati dan malnutrisi protein/kalori. Disebabkan oleh depresi sintesis. Misalnya pada sirosis hati dan malnutris protein / kalori

Meningkat resiko infeksi salmonela dan pneumokoki. Defisiensi Clqrs

Terjadi bersamaan dgn penyakit autoimun (LES). Sangat rentan thd infeksi bakteriii. Defisiensi C4. Ditemukan pd beberapa penderita LESiii. Defisiensi C2. Paling sering terjadi. Terdapat pada penderita LES.ii. Defisiensi C3

Infeksi bakteri rekuren. Pada beberapa penderita disertai dengan glomerulonefritik kronik.iii. Defisiensi C5-8

Kerentanan yg meningkat terhadap infeksi terutama Nesseria sp.iv. Defisiensi C9

Sangat jarang.Tidak menunjukkan infeksi rekuren, mungkin karena lisis masih dapat terjadi walau pengaruh C8 tanpa C9 meskipun perlahan-lahan.

Bab III

Penutup

Daftar PustakaBaratawidjaja, K. G. & Iris Rengganis. 2010. Imunologi Dasar. Jakarta:

Balai Penebrit FKUI.

Brown E. J., Joiner K. A., Frank M. M.. Complement. In Fundamental Immunology. 3rd edition. New York: Raven Press. Brunner, Suddarth. 2001. Buku Ajar Keperawatan Medical Bedah Edisi 8. Jakarta: EGC.Children, Indonesian. 2009. Sistem Komplemen . Available online at:http://childrenallergyclinic.wordpress.com/2009/04/24/sistem-komplemen/ [diakses tanggal 8 Maret 2012].