maladie de waldenström des/des … · (1944,acta med scand 177:216) ... des stratégies...
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Maladie de Waldenström
Véronique Leblond
Hôpital Pitié Salpêtrière
Paris
Incipient myelomatosis or essential hyperglobulinemia with fibrinogenopenia- a new
syndrome? (1944,Acta Med Scand 177:216)
• 1 Jan Waldenstrom
– 2 patients
– Epistaxis , ADP
– Anémie, thrombopénie
– VS
– Hypergammaglobulinémie
– Infiltrat lymphoide au myélogramme
Macroglobulinemie
de Waldenstrom
OMS:
Lymphome lymphoplasmocytaire
Second International Workshop on Waldenström d’Athènes ( Owen, 2003)
Immunophénotypage :
Score de Matutes < 3
IgM
Définition
• IgM monoclonal gammopathy of any
concentration.
• Bone marrow infiltration with small lymphocytes,
• plasmacytoid cells and plasma cells.
• Diffuse, interstitial or nodular pattern of
infiltration. NB paratrabecular pattern :
• follicular lymphoma requires exclusion with lymph node biopsy and/or t(14;18)
PCR.
• Immunophenotype: sIg+ CD19+ CD20+ CD5-
CD10- CD23-
Définition
CD19 CD20 K+++ forte / L IgM ++/ Ig D
CD22 dim CD25+++
ZAP 70?
Marqueurs B
Marqueurs plasmocytaires
CD5 + / -
Score de Matutes < 3
CD180 low CD11 c +/- (81%)
CD43 low
PAX 5 BCL2+
Bcl6 – Cycline D1
– CD10-
CD103 –
Absence de marqueur spécifique
Mais élimine autres SLP
c IgM
CD38+/- variable CD138 -/ +
Bcl2+ PAX5+
IRF4+ Blimp1+
CD27++/- CD23 +/-
Cellule tumorale : quelle origine?
• Cellule mémoire de la Zone marginale ?
• IgM + IgD- CD27+ • IgM CD19+ CD22 low CD25+ CD27+?
• Cellule post centre germinatif n’ayant pas subi de switch avant la transformation
– Cellules clonotypiques :
• Sang et MO
• CMF/ BM
– Class Switch Recombinaison
– Variation intraclonale ?
Varenotti, Leukemia Lymphoma 2013/ Janz 2013 Jimenez Haematologica 2007/ Paiva Leukemia 2013 M.Cheminant 2013
Cellule tumorale : quelle origine?
– Statut mutationnel VH : 91% Muté
• VH3 :76%
• VH 3-23 :29%
• Absence de séquence consensus en CDR3
• Répertoire similaire aux lymphocytes
B mémoires à IgM
Varenotti, Leukemia Lymphoma 2013/ Janz 2013 Jimenez Haematologica 2007/ Paiva Leukemia 2013 M.Cheminant 2013
LES « OMIQUES »
Apport du « Genome Expression Profiling »
Chng et al (Blood, 2006)
Gutierez et al (Leukemia, 2007)
N 23 10
Comparaison 8 LLC/ 101MM/ 25 s MM 11 LLC / 12 MM
Référence Plasmocytes N/ CD19 N Plasmocytes N/ CD19 N
Sélection des cellules
tumorales
Sélection +
( CD19 et ou CD138+) CMF
Des stratégies expérimentales différentes…. mais le WM constitue une entité transcriptionnelle
Proche de la LLC
IL6 +++ Voie MAPK CD1c++ Cycline D3 p15, p18, p57 Bach2, IRF4
Chng W, Blood 2006
Gutierez, Leukemia 2007
Une cellule mémoire qui exprime de l’IL6
Plasmocytes MM: PAX-5 IRF-4 ,
BLIMP1
Lymphocytes B LLC: IL6
Differential in Gel Electrophoresis
WM Sample
MZL Sample
Internal Standard (pool / all samples)
Up-regulated
Protein in WM
Down-regulated
Protein in WM
Mass spectrometry
(Maldi-TOF and
LC-MS/MS)
FACS Cell
sorting 2D-DIGE
Statistical analysis Protein identification
and validation
Whole proteins
lysate
Perrot et al Blood Cancer Journal 2012
Une entité protéomique
Une entité protéomique
Perrot et al Blood Cancer Journal 2012
WM
MZL
WM
MZL
CLL
208 / 18 polypeptidic spots with p< 0.05 :
WM v MZL = 112 prot.
(↑ 73 ; ↓ 39)
MZL v CLL = 95 prot.
(↑ 63 ; ↓ 32)
WM v CLL = 147 prot
(↑ 78 ; ↓ 69)
S Treon, NEJM 2012
• Whole exome n=10
• MYD88 L265P 90% des MW
• Formes sporadiques
• Formes familiales
Mutation Gain de fonction
Activation de NFKB
WM
(n) Technique MYD mut
Profils MYD88 wild
Treon et al
NEJM, 2012
54 Sanger 90% MLL2 muté (n=2)
Gachard et al
Leukemia, 2012
31
(WM/LPL)
RFLP + Sanger 67%
Varettoni et al
Blood, 2013
58 AS PCR 100% Comparaison avec IgM MGUS (50%)
Xu et al
Blood, 2013
104 AS PCR 93% ↓ BM, IgM, hypogammaglobulinémie
Ansell et al
ASH, 2012
99 Sanger 70%
Gimenez, Leukemia,
2013
117 Q PCR 86% IgM, Lymphocytose, LDH, CD27+CD23+ FMC7++
Vh UM , ↓Vh3-23
Poulain,
Blood, 2013
67 Sanger 79% Femme, SM, CD27+, +3
MYD88 L265P: Un marqueur diagnostic de la MW?
Rare
Absente
« Epidémiologie » des mutations MYD88L265P
Myélome à IgM
Myélome
IgG /IgA MGUS
Cryoglobuline
Amylose
LNH manteau
Leucémie à tricholeucocytes
< 10% MZL (IgM) < 5% LNH
Folliculaire <5% LLC Absent LLC IgM
WM > 80%
20 à 30% DLBC ABC
WM Asymptomatique
WM Symptomatique
MGUS Ig M
TRAITEMENT ABSTENTION
THERAPEUTIQUE
2/3 1/3
Prédisposition
génétique?
Stimulation
antigénique?
Anomalies
Génomiques?
50% MYD88 L265P
Des facteurs de prédisposition?
• Des formes familiales de WM
– Cas jumeaux
– Clusters familiaux
• Phénomène d’anticipation ?
• Facteurs génétiques :
18.7% : 1er degré
1q et 4q
plus jeunes
Mc Master 2006
Treon , Ann Oncol, 2005
18,7
5,1
3,5 3,1 2,71,9
1,2 1,2
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Any B-cell
malignancy
WM NHL MM CLL MGUS Hodgkin's ALL
Pitié-Salpêtrière : 205 familles
Stimulation antigénique ?
• Virus :
– HHV8 ?
– VHC
• Très discuté
• De nombreux études aux
méthodologies diverses
• Registre suédois
– Maladies autoimmunes
– AHAI, Syndrome de Sjogren
• Infections
– Pneumonie
– Herpes, rickettsioses
• Histoire familiale…
Koshiol et col, Arch Intern Med, 2008 Kristinsson et al, Blood, 2010
Waldenström et cancer • Cancers associés dans la MW (Morra, Varettoni, 7e WM Workshop,
Newport, Ann Oncol 2012 23: 411-415)
– 230 pts, suivi 0.5 à 29.4 ans, 24 cancers, 11 hémopathies
– Sur-risque de
• DLBCL: SIR: 8.64
• MDS/AML: 9.5
• Cancer cérébral: 7.59
– Augmentation du risque de leucémie myéloïdes chez les parents de patients avec forme familiale de MW??
• Cancers associés dans la MW (Ojha Ann Oncol 23: 542-544 )
- 1618 WM
• MDS/AML SIR: 5.3
• LNH: SIR: 4.9
• Myeloma: 4.4
• Colon 2.2
• Mélanome 1.6
• Rein : 1.4
• Impossible de voir l’impact du traitement dans les 2 études
Cytogénétique
• Cytogénétique conventionnelle
• De petites séries de patients
• Cohorte hétérogène sur le plan clinique
• Fréquents échecs… (MO)
• Caryotype anormal : 45 à 50% des cas
– Anomalies numériques et structurales – Certaines récurrentes mais aucune spécifique
• Protocole européen: • 174 pts
• Nouveaux stimulants : DSP 30+IL2
• Intérêt d’un panel en FISH complet
Mansoor, 2001/ Shop, Blood, 2002 / Schop 2006/Terre, 2006/Nguyen Khac, Hematologica, 2012
28% 13% 8% 4% 11% 6% 8% 3%
Probe CEP4
CEP6g-6q21r (Q-Biogen)
13q14r,13q34a,CEP12g (Vysis)
Patient DK : 46,XY[20] FISH : +4, del6q21,-13
CEP4 (Vysis)
Un dialogue entre la cellule MW et son microenvironnement?
Adapté Stone et al., Haematologica 2010
Mutation
MYD88 L265P
Microenvironnement cytokinique
• Mode autocrine et paracrine ?
• Variations de taux sériques de CK et chémokine
• IL15, IL10, MIP1alpha,…..
• IL6
• Production par les LP
– IL 6 / IL 6 R soluble : reflet de la masse tumorale?
– Rôle dans la différenciation
– Effet sur la prolifération et apoptose
• IL21 (Ly T) Levy et col, PNAS, 1990 Roccaro et col, Blood, 2010 Hodge, Blood 2012
Activation de la voie JAK STAT
Excès de facteur Willebrand lors de la maladie de Waldenstrom
↑ VWF:Ag en cas de ↑ densité des microvaisseaux
VEGF présent sur LPL
↑ VWF:Ag en cas de VEGF
mastocytaire ↑ VEGF mastocytaire
en cas de ↑ densité des
microvaisseaux
Hivert, Blood 2012
Valeur pronostique défavorable Indépendante de l’ISSWM
International Prognostic Scoring System WM
• Age > 65 ans
• Plaquettes < 100 g/l
• IgM > 70g/l
• Hémoglobine < 115g/l
• B2 > 3mg/l
• High risk: > 2 facteurs 36% survie à 5 ans • Low risk <1 facteur sauf âge 87% survie à 5 ans
• 1 ere ligne et rechute
Number at riskYears
Survival Time in Years
Pro
po
rtio
n s
urv
ivin
g0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0 10.0
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
(p=
0 )
Number of patients at risk:
3692031487395136170203High
1423325079106126143174194216Inte
25334351648796110133152155Low
Morel et al, Blood, 2009
Des facteurs pronostiques biologiques?
Des facteurs pronostiques biologiques?
• Cytogénétique/ FISH?
• Délétion 17p?
• +12
• Masse tumorale /IPSSWM • s CD27 • Mi RNA • s HLA classe I • FLC
• Nouveaux critères de réponse / Nouvelles thérapeutiques ?
• FLC : Outil de suivi?
• Maladie résiduelle?
• CMF > 5%
• MYD88 L265P : quelques cas publiés
Itzykson Haematologica 2008/Leleu, CCR 2011/Paiva Leukemia 2013/ Xu Blood 2013/Varenotti Blood 2013/Jimenez Leukemia 2013
Manifestations cliniques de la
maladie de Waldenström
Adenopathies, SM
<18%
HCT, PLT, GB
Syndrome hyperviscosité
Interaction proteine-
proteine
Cryoglobuline type I
IgM Neuropathie (20%)
Cryoglobuline II (5%)
Agglutinines froides(<5%)
Amylose (1%)
Fatigue
Signes B
Cytokines?
Activité auto anticorps des IGM
• Cryoglobuline de type II
• Maladie des agglutinines froides
• Neuropathies périphériques et IgM
CRYOGLOBULINES
Cryoglobulines: immunoglobulines ayant la
propriété de précipiter à froid (< 37°C) et de se dissoudre à 37°C
2 grands types
Monoclonale pure : Type I liée aux propriétés physicochimiques de l’immunoglobuline
Mixte : Type II
complexes immuns IgM-IgG
IgM activité anti-IgG
IgM : monoclonale
Polyclonale Type III
Manifestations cliniques
• Fatigue
• Arthralgies
• Manifestations cutanées ( purpura, ulcères, nécrose etc..
• Manifestations rénales
• Neuropathie
Manifestations cutanées
Manifestations cutanées
CRYOGLOBULINEMIE:
Manifestations fréquentes
30%
Atteinte rénale:
protéinurie,
hématurie
microscocopique
20-60%: neuropathies
douloureuse avec
atteinte du nerf
périphérique
Neuropathie sur cryoglobulinémie:
Tableaux cliniques EMG: axonal
Multinévrite ou polyneuropathie
asymétrique
Sensitive
(paresthésie, brulûre)
Sensitivo-motrice
+/- Signes associés cutanés
Neuropathie sur cryoglobulinémie:
Diagnostic
• Clinique
• EMG
• Biologie
• Biopsie nerveuse
Vascularite nécrosante
sur cryoglobulinémie
Vascularite
cryoglobulinémique
2 à 6% atteinte digestive 5%: Atteinte pulmonaire avec
hémorragie intra alvéolaire
CRYOGLOBULINEMIE: manifestations
rares
BIOLOGIE et HISTOLOGIE
Biologie
• Pic monoclonal IgM
• C4 effondré
• Activité facteur rhumatoïde dans le type II
• Recherche de cryoglobuline à répéter +++
• L’amplitude thermique peut être large
• La présence de cryoglobuline peut augmenter la viscosité sanguine
• Cryocrit pour évaluer la quantité de cryoglobuline
Cryo svt abondante (1-30g/l),
Cryoglobulinémie
monoclonale (type I)
EP/IF: IgG ou IgM monoclonale
Pas de facteur rhumatoïde
Hypocomplémentémie = inconstante
obstruction vasculaire « mécanique »
avec ischémie d’aval
Cryoglobulinémie
mixte (type II)
Vascularite
par immuns complexes
EP/IF: IgM monoclonale, quasi tjrs ,
= auto-anticorps anti IgG
= facteur rhumatoïde + +
Cryo svt peu abondante ≤ 1 g/l
Hypocomplémentémie par
consommation « classique »
(CH50, C4 C3 ± )
Cryoglobuline et viscosité
BIOLOGIE et HISTOLOGIE
Histologie
infiltrats inflammatoires au niveau des petits vaisseaux avec thrombi hyalins
Vascularite leucocytoclasique dans la peau
Aspect de glomérulopathie membrano proliférative au niveau rénal
Vascularite leucocytoclasique
caractérisée
par un infiltrat de
polynucléaires neutrophiles
situé au pourtour et dans les
parois des capillaires
dermiques, avec débris
nucléaires et nécrose
fibrinoïde pariétale des
vaisseaux (HES, × 200) ( peau).
Infiltrat avec thrombi hyalin
( nerf)
Atteinte rénale avec glomérulopathie membrano-proliférative
Cryoglobulinemie avec acrocyanose sévère chez un patient
avec une maladie de Waldenström avant (A) et après (B)
réchauffement et plasmaphérèse
MALADIE DES AGGLUTININES FROIDES
Cas clinique
MR DR, 69 ans
• ATCD : – Syndrome de Raynaud
– Hernie hiatale
• HDLM : – En 1999 bilan d’une anémie
• 9.4g/dL d’Hb, VGM 101, réticulocytes 153G/l, type hémolytique
• signes indirects témoignant d’une maladie des agglutinines froides (MAF) (agglutination réversible par chauffage à 37°)
– Examens médullaires • Myélogramme : 2% de lymphocytes atypiques
• Immunophénotypage : discret clone CD19+, CD20+, CD22+, CD5+ et FMC7
• Biopsie ostéomédullaire : infiltration lymphoplasmocytaire IgMk
Maladie de Waldenstrom (MDW)
• Électrophorèse des protides : absence de composant monoclonal
1999 - 2004
– Phase de surveillance simple • Anémie non symptomatique
• Stabilité de l’acrosyndrome grâce aux mesures préventives (protection des extrémités en période hivernale, impossibilité de séjourner en zones tropicales)
– Biologie avril 2004 • Hb 10.6g/dl
• « aggravation » du phénomène d’agglutinine froide le passage à 37° ne permet plus de d’annihiler l’agglutination
• Lymphocytose à 5G/l
• EPP : composant monoclonal IgM à 15.9g/l
Décision de prise en charge thérapeutique sur l’évolutivité de la MDW
2004 - 2012
• Traitements effectués
– Rituximab : (375mg/m²) 1 injection tous les 15j durant les périodes
hivernales entre septembre 2004 et mars 2010 • Composant monoclonal stable
• Taux d’hémoglobine stable
• Amélioration de l’acrosyndrome
– Chloraminophène : 3cp par jour de janvier 2005 à juin 2007 stoppé pour agranulocytose toxique
• Efficacité sur le composant monoclonal devenant indosable
• Taux d’hémoglobine stable
– Survenue d’une poussée d’hémolyse en octobre 2005 (hb 6.9g/l) motivant la prescription de cures de corticothérapie (1mg/kg/j) itératives
Novembre 2012 – début 2013
• abstention thérapeutique jusqu’en novembre 2012 – Evolution du taux d’hémoglobine de 11g/dl à 9g/dl
– Progression du composant monoclonal IgMk 7g/l à 13g/l en 6 mois
• Décision de reprise thérapeutique sur l’évolutivité du composant monoclonal par : – Rituximab 375mg/m²
– Fludarabine 40mg/m² PO de J1 à J5
• Après 1 Cycle – Hospitalisé aux urgences pour malaise
Janvier 2013 la crise
• Biologie standard – Anémie à 4.1g/dL d’allure hémolytique avec agglutination
• Examens complémentaires réalisés
– Myélogramme : absence d’infiltration lympho-plasmocytaire ou
de signes de myélodysplasie
– Bilan étiologique :
• PCR EBV, Parvovirus B19, CMV et HHV6 négatives sur prélèvements
sanguins et médullaires
• Hémocultures sanguines stériles
• Recherche de virus respiratoires (VRS, grippe, rhinovirus) négative
Janvier 2013 la crise
• Bilan immuno-hématologique
– Test de coombs :
• Titrage/amplitude thermique agglutinines froides à +4°C et +37°C
supérieurs à 512
• Test Direct à l'antiglobuline anti-IgG Négatif, anti-C3d Positif 3+
Incapacité de l’EFS à sélectionner des Culots Globulaires adultes
(CGA) compatibles
– Tests fonctionnels du complément :
• CH50 inévaluable (temps d’hémolyse trop long)
• C3: 0.62g/l ( 0.8 – 1.59)
• C4: 0.03g/l ( 0.19 – 0.6)
1. Anémie hémolytique secondaire à la fludarabine
2. Poussée d’hémolyse de la maladie des agglutinines froides
3. Toxicité hématologique de la chimiothérapie
4. Effet « flare »
Comment envisagez-vous la situation
clinique du patient ? (1 seule réponse)
1. Anémie hémolytique secondaire à la fludarabine
2. Poussée d’hémolyse de la maladie des agglutinines froides
3. Toxicité hématologique de la chimiothérapie
4. Effet « flare »
Comment envisagez-vous la situation
clinique du patient ? (Notre avis)
Maladie des agglutinines froides
• Rare, 1 cas pour un million d’habitants par an
• Age médian au diagnostic = 75 ans
• Anémie hémolytique chronique
• Coombs IgG -, complément +++
• Titre d’agglutinines froides à +4°C > 1/64
• Présence d’une IgM kappa > 90%
• Activité anti-I (plus rarement anti-i, anti-Pr)
• Restriction répertoire IGHV4-34
• Association fréquente à une hémopathie lymphoïde
Critères
diagnostiques
• Amplitude thermique souvent large (30°-35°C)
donc agglutination dans le tube (étuve ++++
faux CCMH)
• Fixation du C 3b sur l’IgM avec activation du
complément et lyse macrophage dépendante (
Foie, rate etc..)
• Il peut exister une hémolyse intravasculaire
médiée par le C5 avec une augmentation de la
synthèse du complément ( phénomène
d’exacerbation)
• Diminution de C3 et C4
Maladie des agglutinines froides
Maladie des agglutinines froides
Predominant pathways of complement-mediated haemolysis in cold agglutinin disease. Cooling
during passage through the peripheral circulation allows cold agglutinin (CA) to bind to erythrocytes,
causing agglutination and fixation of complement C1 complex. C1 esterase activates complement
proteins C4 and C2, generating C3 convertase, which binds and splits C3, resulting in deposition of
C3b on the cell surface. Upon subsequent warming, CA is dissolved and the agglutinated cells
detach from each other, while C3b remains bound. C3b may in turn activate C5, leading to the
formation of the membrane attack complex and intravascular haemolysis. In steady-state disease,
however, destruction of C3b-coated erythrocytes is mediated by reticulo-endothelial cells, mainly in
the liver. C3b is converted to C3d on the surviving erythrocytes, which are then released into the
systemic circulation. ( Berentsen, Br J Haematol, 2011)
Maladie des agglutinines froides
• Entité distincte ?
• Etude BOM / MAF
• 54 patients
• Infiltration nodulaire
• LyB non
plasmacytoïdes
• CD20+, IgM+, IgD+,
CD27+, CD38-, MUM1-,
BLIMP1-
• Pas de mutation
MYD88 L265P
Randen et al., Haematologica, 2013
Comment envisagez-vous la situation
clinique du patient ?
2. Poussée d’hémolyse de la maladie des agglutinines froides
- contexte (acrosyndrome)
- critères diagnostiques d’une MAF
- amplitude d’agglutination élevée (+4°C à > +37°C)
3. Anémie hémolytique à la fludarabine
- Coombs IgG +
- non rapporté dans l’étude princeps RF/MAF1
1Berentsen et al., Blood 2010
1. NON: contre-indiquée
2. NON: ne sert à rien
3. OUI: risque vital en jeu
Procéderiez-vous à une transfusion ?
1. NON: contre-indiquée
2. NON: ne sert à rien
3. OUI: risque vital en jeu
- anémie symptomatique (malaise)
- pas d’autre moyen thérapeutique plus rapide
- limiter le risque d’hémolyse transfusionnelle (CG,
perfusions et patient chauffés)
Procéderiez-vous à une transfusion ?
1. Bolus de corticoïdes
2. Echanges plasmatiques
3. Transfusion(s) seule(s)
4. Eculizumab
Mesures thérapeutiques
pour la poussée d’hémolyse ?
1. Bolus de corticoïdes
2. Echanges plasmatiques
3. Transfusion(s) seule(s)
4. Eculizumab
Mesures thérapeutiques
pour la poussée d’hémolyse ?
Prise en charge réalisée
• Support transfusionnel – Pas de CGA disponibles sans risque majeur d’hémolyse à contre-
balancer avec le risque vital de l’anémie à 4.1g/dl
– Transfusion CGA chauffés à 37° après traitement de la MAF
• MAF – Échec initial de bolus de corticoïdes (2mg/kg/j 2j puis décroissance)
– Eculizumab :
• 900mg/j pour la première administration puis 600mg/j
• 1 injection toutes les 2 semaines pendant 2 mois puis 1/mois
• MDW – Bendamustine (70mg/m² J1-J2) seule 2C puis associée au Rituximab
(500mg/m²) J1=J28
1. Rituximab-Fludarabine
2. Rituximab-Bendamustine
3. Chimiothérapie comprenant du Bortezomib
4. Splénectomie
5. Eculizumab
Quelles solutions thérapeutiques
pour les MAF résistantes au rituximab ?
1. Rituximab-Fludarabine
2. Rituximab-Bendamustine
3. Chimiothérapie comprenant du Bortezomib
4. Splénectomie
5. Eculizumab
Quelles solutions thérapeutiques
pour les MAF résistantes au rituximab ?
Quelles solutions thérapeutiques
pour les MAF résistantes au rituximab ?
Taux de réponse RC
Durée médiane
de réponse
15% <5%courte, cortico-
dépendance
15% <5% -
50% <5% 11 mois
75% 20% 66 mois
Corticoïdes
Alkylants
Rituximab
Rituximab + Fludarabine
1. Rituximab-Fludarabine
- 2 séries prospectives1,2
- 29 patients pour la plus importante
- Rituximab 375mg/m2 à J1, Fludarabine 40mg/m2 J1-5; 4 cycles
tous les 28 jours
- taux global de réponse autour de 75% (dont 21% de RC)
- durée médiane de réponse de 66 mois
1 Berentsen et al., Blood 2010
2 Schollkopf et al., Leuk Lymph 2006
Quelles solutions thérapeutiques pour les MAF
résistantes au rituximab ?
2. Rituximab-Bendamustine3
3. Bortezomib4,5
5. Eculizumab6
- Expérience reposant sur des cas rapportés…
4. Splénectomie
- Inefficace
- Hémolyse extra-vasculaire essentiellement intra-hépatique
3 Gueli et al., Blood Transf, 2013
4 Carson et al., Blood, 2010 5 Treon et al., ASCO meeting, 2008
6 Roth et al., Blood, 2009
Quelles solutions thérapeutiques pour les MAF
résistantes au rituximab ?
Solutions thérapeutiques ?
1. Cibler le clone B +++
2. Cibler le complément
1. OUI selon les mêmes modalités
2. OUI mais selon d’autres modalités
3. NON: pas d’AMM dans cette indication et très coûteux
Auriez-vous réalisé de l’éculizumab?
1. OUI selon les mêmes modalités
2. OUI mais selon d’autres modalités
3. NON: pas d’AMM dans cette indication et très coûteux
Auriez-vous réalisé de l’éculizumab?
1. OUI mais selon d’autres modalités
- demi-vie de 11-12 jours
- modalités dans d’autres maladies hémolytiques (HPN et SHUa):
. 600 mg 1 fois par semaine pendant 4 semaines
. 900 mg à la 5ème semaine puis tous les 15 jours
- à réserver aux crises hémolytiques sévères avec composante
intra-vasculaire nette ?
Auriez-vous réalisé de l’éculizumab?
Auriez-vous réalisé de l’éculizumab?
Cinétique intervention/paramètres
biologiques depuis janvier 2013
Injections d’éculizumab
Transfusions
janvier février/mars/avril/mai juin juillet
janvier – juillet 2013
15
10
5
0
Hb g/dl
IgM g/l
• complément sérique : l’activité
fonctionnelle reste faible
• Immuno-hématologie : le test de
coombs est toujours positif
• Disparition de l’acrosyndrome
Taux d’hémoglobine (g/dl)
Composant monoclonal (g/l)
Propositions devant l’évolution dissociée ?
1. Eculizumab seul au long cours
2. Poursuite Rituximab-Bendamustine (6 à 8 cycles) et
éculizumab au long cours
3. Reprendre Rituximab-Fludarabine
4. Escalade thérapeutique afin d’obtenir la rémission complète
Propositions devant l’évolution dissociée ?
1. Eculizumab seul au long cours
2. Poursuite Rituximab-Bendamustine (6 à 8 cycles) et
éculizumab au long cours
3. Reprendre Rituximab-Fludarabine
4. Escalade thérapeutique afin d’obtenir la RC
- Activité agglutinine liée aux propriétés physico-chimiques
de l’Ig plutôt qu’au taux d’Ig
- R-FC ? Autre anti-CD20 moins dépendant du
complément (obinituzumab)
NEUROPATHIES
ET
IgM
Neuropathie périphérique et IgM monoclonale
Le plus souvent:
neuropathie
“anti-MAG”
Neuropathies liées à une interaction
de l’IgM sur la gaine de myéline
Neuropathie anti-MAG:
espacement des lamelles de myéline
Polyradiculonévrite
Démyélinisation segmentaire
Neuropathie Anti-MAG: Tableaux
cliniques
EMG: Démyélinisant
Paresthésie
Hypoesthésie
Distale
Symétrique
Membres inférieurs
+/- Membres supérieurs
Douleurs
Distale
Symétrique
Brûlure
Etaux
Ataxie
D. Moteur
Distal
Symétrique
Releveur pieds
Tremblement
50% des neuropathies
associées aux IgM
Neuropathie Anti-MAG: Diagnostic
• Clinique
• EMG: Démyélinisation distale ++ fibre longue
dépendante
• Anti-Myéline + (immunofluo) , MAG> 2000 UI BTU
(Elisa)
Pas de PL
Pas de biopsie de nerf
Autres neuropathies démyélinisantes rares ( 5-15%)
• C hronic
• A taxic
• N europathy
• O phtalmoplegia
• M Protein
• A gglutination
• D isialosyl gangliosides antibodies ( GD1b, G D1a, GT1b etc…)
L’épitope disialosyl est présent sur la glycophorine des hématies avec une AHAI par agglutinines froides avec une activité anti-Pr2
Anticorps anti sulfatide glucuronyl
paragloboside (SGPG) et sulfatide glucuronyl
lactosaminyl paragloboside (SGLPG) souvent
associés aux anti MAG ( 5% des
neuropathies)
Autres antigangliosides GM1 (neuropathie
multifocale avec atteinte motrice), GM2
Autres neuropathies démyélinisantes rares
(5-15%)
Dépôt amyloïdes.
infiltrat lymphomateux
Dépôt d’immunoglobulines
Vascularite cryoglobulinémique
Neuropathies liées à une interaction de l’IgM sur l’ axone
Cas clinique
• M. PP, 39 ans
• ATCD : – Troubles du rythme cardiaque sous bétabloquants
• Histoire de la maladie :
– Hospitalisation en Neurologie devant l’apparition rapidement
progressive (3 mois) de paresthésies douloureuses des membres
inférieurs associées à des troubles de la marche (sensation de
dérobement).
– Altération de l’état général avec perte de 10kg en un an.
Hypoesthésie de la voûte plantaire, hypopallesthésie et ataxie à
la marche mais pas de déficit moteur à l’examen clinique.
Examens complémentaires
• EMG : – Mise en évidence d’une polyneuropathie sensitivo-motrice prédominante aux
membres inférieurs – Absence de bloc de conduction
• Ponction lombaire : – Pas d’élément – Protéinorachie à 0,64 g/L (N=0,15-0,45)
• EPP : – 1 fraction supplémentaire évaluée à 3,4 g/L dans la zone des gammaglobulines – IF : condensation IgM kappa monoclonale
• Bilan immunologique : – Complément : CH50 et C4 abaissés; C3 normal – Cryoglobuline positive associant une IgM kappa et d’autres Ig polyclonales – Anticorps anti-GM1 positifs à 1/200ème ; anti-MAG négatifs
Examens complémentaires
• BOM : – infiltration lympho-plasmocytaire nodulaire et interstitielle
– phénotype CD20+, CD22+, CD79a+, CD5-, CD10-, CD23-, avec expression monotypique kappa.
QUESTIONS
• Quel est votre diagnostic concernant le problème hématologique ?
• Quelles sont votre démarche et vos hypothèses diagnostiques pour l’atteinte neurologique ?
Diagnostic ?
• Macroglobulinémie de Waldenström symptomatique
- gammapathie monoclonale IgM kappa
- infiltration médullaire lympho-plasmocytaire
- tableau de neuropathie
• Le problème est l’étiologie de la neuropathie
- démyélinisante ? axonale ?
- lien avec la gammapathie ? activité auto-anticorps ? amylose ?
- PRNa ? infiltration tumorale ?
Neuropathies et Waldenström
• Liées à une interaction avec la gaine de myéline (démyélinisante)
- activité auto-anticorps: anti-MAG ++, plus rare anti-SGPG…
- polyradiculonévrite aiguë/chronique
Anti-MAG
Espacement des lamelles de myéline
PRN
Démyélinisation segmentaire
Neuropathies et Waldenström
• Liées à une interaction avec l’axone (axonale)
- activité auto-anticorps: anti-GM1, GM2, GD1b
- propriétés physico-chimiques de l’Ig:
. cryoglobuline
. dépôts: amylose, IgM endoneural (rare)
- infiltration tumorale spécifique
- mécanisme inconnu
Démarche et hypothèses diagnostiques ?
• Biologie standard
• EPP/IEP, complément, recherche de cryoglobuline
• Anticorps anti-nerf : anti-MAG, anti-gangliosides
• Ponction lombaire :
• protéinorachie ? cellularité ?
• immunophénotypage, Transfix
• EMG : atteinte axonale ? démyélinisante ? mixte ? bloc de
conduction ?
• IRM médullaire : infiltration racines ?
Démarche et hypothèses diagnostiques ?
Pour Contre
Atteinte sensitive, fréquence anti-MAG négatifs
Clinique compatible,
hyperprotéinorachieabsence de bloc de conduction
anti-GM1 + pas d'atteinte motrice clinique
Caractère sensitif et douloureux kappa
Tableaux clinique et biologique
compatibles-
AEG, caractère rapide et douloureux PL négative
Anti-MAG
PRN
Anti-GM1
Infiltration tumorale
Amylose
Cryoglobuline
Démarche et hypothèses diagnostiques ?
- Pas de tableau typique
- Présence de signaux d’alerte: AEG, caractère
douloureux et rapidement progressif
- Indication à une biopsie neuro-musculaire
Pour Contre
Atteinte sensitive, fréquence anti-MAG négatifs
Clinique compatible,
hyperprotéinorachieabsence de bloc de conduction
anti-GM1 + pas d'atteinte motrice clinique
Caractère sensitif et douloureux kappa
Tableaux clinique et biologique
compatibles-
AEG, caractère rapide et douloureux PL négativeInfiltration tumorale
Anti-MAG
PRN
Anti-GM1
Amylose
Cryoglobuline
QUESTIONS
• Après plusieurs discussions houleuses, une biopsie neuro-musculaire est finalement réalisée. La conclusion de cet examen est la suivante: – lésions de dénervation motrice associée à une axonopathie à prédominance
sensitive
– vascularite lymphocytaire avec présence d’infiltrats lymphocytaires très florides en vasculaire et péri-vasculaire
– images de thrombose veineuse.
• Jugiez-vous utile la réalisation de cet examen ? Justifiez.
• Cela modifie-t-il vos hypothèses diagnostiques principales ? Souhaitez-vous compléter le bilan étiologique ?
Apport de la biopsie neuro-musculaire
CD20
Infiltrat lymphocytaire périneural
• Caractériser l’infiltrat : LyB ?
LyT?
• Recherche d’une clonalité par
PCR
• Comparaison infiltrats
nerveux/médullaires
Cryoglobuline ?
Infiltration tumorale ?
Apport de la CEF et du Transfix (LCR)
SANS
TransfixTM
AVEC
TransfixTM
Lymphocytes=5%
CD45
Str
uc
ture
CD8+=36%
CD3
CD
8
CD3+=94% / CD4+=57%
CD3
CD
4
CD3+=100% / CD4+=60%Lymphocytes=5%
CD45
Str
uctu
re
CD3
CD
4
CD8+=35%
CD3
CD
8
QUESTIONS
• Discutez votre stratégie thérapeutique selon les hypothèses que vous avez retenues ?
Traitement ?
Cryoglobuline Infiltration tumorale
Traitement de l'hémopathie ++ Traitement de l'hémopathie ++
Corticothérapie + traitement intrathécal
Echanges plasmatiquesBonne diffusion neuro-méningée :
MTX, AraC
Inefficacité IgIV Inefficacité IgIV
R-CHOP
MTX 3g/m2
PL thérapeutiques associant
Dépomédrol/AraC
Notre patient: Infiltration lymphocytaire B floride sur BNM +
clonalité B positive
Viala et al., JPNS, 2012 Signaux d’alerte:
-AEG, caractère douloureux, évolution rapidement progressif
-topographie multifocale, atteinte paires crâniennes
-dysautonomie, signes cutanés, atteinte cœur/rein/poumon
Discuter
BNM
Options thérapeutiques
Complete response (CR)
• Absence of serum monoclonal IgM protein by
immunofixation
• Normal serum IgM level
• Complete resolution of lymphadenopathy and
splenomegaly if present at baseline
• Morphologically normal bone marrow aspirate
and trephine biopsy
Very Good Partial Response (VGPR)
• Monoclonal IgM protein is detectable
• >90% reduction in serum IgM level from
baseline
• Decreased lymphadenopathy/ splenomegaly if
present at baseline
• No new signs or symptoms of active disease
Partial response (PR)
• Monoclonal IgM protein is detectable
• >50% but <90% reduction in serum IgM level
from baseline
• Decreased lymphadenopathy / splenomegaly if
present at baseline
• No new signs or symptoms of active disease
Minor response (MR)
• Monoclonal IgM protein is detectable
• >25% but <50% reduction in serum IgM
level from baseline
• No new signs or symptoms of active
disease
Stable disease (SD)
• Monoclonal IgM protein is detectable
• <25% reduction and <25% increase in
serum IgM level from baseline
• No progression in lymphadenopathy /
splenomegaly
• No new signs or symptoms of active
disease
Progressive disease (PD)
• >25% increase in serum IgM level from
lowest nadir and / or
• progression in clinical features
attributable to the disease
Critères de réponse (Owen R Br J Haematol. 2013 Jan;160(2):171-6.)
Traitement
Réponse
vitesse
réponse
durée coût Toxicité
hémato
Infection
opportuniste
Toxicité cellules souches
Autres complications
Chloraminophène 40% >6 m 12mois + modérée non oui MDS/LAM
Analogues des purines
50% 1-2mois 2-6 mois ++ oui oui oui MDS/LAM?
Rituximab 30% 3-5mois 1mois +++ non Non Non flare
Bortezomib 60% 2mois 4mois +++ modérée HSV/VZV Non neuropathie
Traitement de première ligne en monothérapie: avantages et inconvénients
A randomized trial of chlorambucil vs fludarabine as initial therapy for Waldenström’s macroglobulinemia (WM), non MALT marginal zone lymphoma (MZL) and non-IgM lymphoplasmacytic lymphoma (LPL) (WM1 trial)
Leblond V et al , J Clin Oncol 2013 Lymphoma Clinical Studies Group (NCRI) (UK) French Cooperative Group CLL/WM (France) GOELAMS (France) GELA (France)
Australasian Leukaemia & Lymphoma Group (ALLG)
Trial design Trial design
Response Evaluation Fludarabine
(N=207)
Chlorambucil
(N=207)
P-value
Assessed N=187 N=185
PR
CR
PR+CR
88 (47%)
11 (6%)
99 (53%)
76 (41%)
4 (2%)
80 (43%)
0.06
Stable 66 (35%) 68 (37%)
Failure 22 (12%) 37 (20% ) 0.03
Median of response
duration
50.1 m 34.6 m 0.0005
5 year-Cumulative
response rate
26.1% 8.3%
Progression-free survival Median follow-up : 36.3 months
Randomisation Median (m) 95%C I
Fludarabine (N=207) 36.3 m 29.8; 44.5
Chlorambucil (N=207) 27.1 m 21.3; 32.5
p=0.012
Hazard Ratio
[95%CI]
P-
value
Chlorambucil 1.34 [1.05 ; 1.71] 0.02
Age > 70 years 1.39 [1.08; 1.80] 0.01
Albumin < 40 g/l 1.41 [1.08; 1.82] 0.01
Beta 2 microglobulin
>3 mg/l 1.18 [0.92; 1.52] 0.19
Progression-free survival
(Adjusted analysis) Progression-free survival
(Adjusted analysis)
Disease-free survival
Randomisation Median
(months) 95%CI
Fludarabine ( N=99) 38.3 m 31.0; 46.4
Chlorambucil ( N=80) 19.9 m 16.1; 29.2
p=0.0005
Fludarabine Chlorambucil
5 yr-
OS 69.4 % 61.8%
Overall survival
p=0.046
Cancers et Richter dans l’étude WM1 (Leblond V et al J Clin Oncol 2013)
Fludarabine (N=207)
Chlorambucil (N=207)
P-value
2nd Malignancies
6 yr-cumulative incidence
-Solid tumors -Hematological malignancies
5
3.7%
4 1
20
20.6%
15 5
0.001
Richter syndromes
6 yr-cumulative incidence
11 7.2%
14 9.7%
0.59
0 20 40 60 80 100
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Months
Cum
ulat
ive
Inci
denc
e
Fludarabine
Chlorambucil
Fludarabine Chlorambucil
Fludarabine
Chlorambucil
Immuno- chimiothérapies
Combination n naïve ORR Major CR TTP Ref
R + Cy + Dex 72 100% 83% 74% 7% 35 mo Dimopoulos MA 2007
R + Fludarabine 43 63% 95% 86% 4% 51 mo Treon SP 2008
R+2 CDA 29 70% 89% 75% 20% NR Lazlo D 2010
R + Flu + Cy
43 65% 79% 74% 11% ~50 mo Tedeschi A 2012
R+Flu+Cy 82 33% 81% 74% 10% 70% à 2
ans
Souchet 2014
R + Bortezomib 26 100% 88% 65% 4% NR Ghobrial IM 2010
R + Thalidomide 25 80% 72% 64% 4% 35 mo Treon SP 2008
R + Bort + Dex 23 100% 96% 83% 13% NR Treon SP 2009
R + Bortezomib 37 0% 81% 51% 5% 16 mo Ghobrial IM 2010
R + Bortezomib 10 0% 90% 90% 0% UK Agathocleous A 2010
R+Bort+Dex 59 100% 85% 68% 3% 42mo Dimopoulos MA 2013
R + CHOP 23 100% 91% 80% 9% 52mo Buske C 2008
Newport consensus 2012:
particularités Pour les patients avec neuropathie anti
MAG: • Rituximab monothérapie si progression lente
• Rituximab + chimiothérapie si progression rapide
Pour les patients bulky R-CHOP ou RFC
Pour les patients avec hyperviscosité R-
CHOP, RFC, R benda , R bortezomib +
plasmaphérèses
Immunotherapy-based regimen in anti-MAG
neuropathy: results in 45 patients
Hospital MA(1), Viala K(2), Dragomir S(2), Levy V(3) , Neil J(4), Musset L(4), Choquet S(1), Leger JM(5), and
Leblond V (1)
Haematologica 2013,98:156
Characteristic Rituximab combination Rituximab alone
No. of patients, N 19 26
Median age, y (range) 68 (42-85) 67 (47-86)
Sex: male/female 12/7 14/12
Lymphoplasmacytic cell bone
marrow infiltration, N (%)
8 (42%) 10 (38%)
Spike IgM level, g/L (range) 3.8 (0-18) 3.5 (0-15.2)
Anti-MAG titer, BTU (range) 60000 (1000->70000) 61000 (5800->70000)
Modified Rankin Score 2: 0 patients
3: 7 patients (37%)
4: 12 patients (63%)
2: 8 patients (30%)
3: 13 (50%)
4: 5 (20%)
Pain 14 (73%) 22 (84%)
Ataxia 18 (95%) 17 (65%)
Motor deficit 11 (58%) 14 (54%)
Sensory deficit 19 (100%) 25 (96%)
Previous treatment 7 (36%) 20 (77%)
Rituximab 2 (10%) 0
Chlorambucil 4 (21%) 20 (77%)
IgIV 1 (5%) 0
Patients characteristics: 45 patients
Réponse au traitement Immunochemotherapy
• Sixteen patients (84%) improved,
• 2 patients (10%) stabilized (one after RDC treatment and one after RF treatment) and
• 1 patient (5%) deteriorated (after RFC treatment).
Immunotherapy
• Twenty-one patients (80%) improved,
• 4 (15%) stabilized and
• 1 (4%) deteriorated.
Réponse au traitement
Immunothérapie Médiane de réponse: 9.5 mois
Immunochimiothérapie
Médiane de réponse: 5 mois P=0.03
Changes in IgM and anti-MAG antibody levels after treatment
P< 0.03 P=0.65 IgM Anti MAG
Asymptomatic WM Symptomatic WM*
Hyperviscosity
Plasmapheresis
Yes No
mild Rituximab/ chemotherapy e.g. (DRC)
Rituximab/chemotherapye.g. :Dexamethasone + rituximab+ cyclophosphamide (DRC)
Rituximab/Bendamustine
Fludarabine/Rituximab (FR)
Rituximab/ proteasomeinhibitor
Bortomib/rituximab/ dexametahasone
Observation
Medically Fit
Consider clinical trial
Symptomatic WM*
Medically Non-Fit
Consider clinical trial
Single agent therapye.g. RituximabChlorambucilFludarabine
Bortezomib combinatione.g. Bortezomib/Rituximab
TREATMENT ALGORITHM: WM in first line ( How to manage WM, Buske C, Leblond V. Leukemia 2013)
Asymptomatic WM
Symptomatic WM*
Hyperviscosity
Plasmapheresis
Yes No
Novel compounds
within clinical trials
Rituximab/chemotherapy
Response > 12 months
Repeat first line
treatment
Response < 12 months
Change to alternate
Rituximab/chemotherapy
Response < 12 months and
aggressive clinical course
Consider ASCT
2nd relapse, failure
after ASCT discuss
allograft (within clinical
trials)
Chemoresistant disease
Consider clinical trials
with novel compounds
Observation
Medically Fit
Consider clinical trial
Symptomatic WM*
Medically Non-Fit
Consider clinical trial
Mild
rituximab/chemothera
py
Or chemotherapy
alone
(e.g. Chlorambucil,
fludarabine)
Bortezomib
combination
e.g.
Bortezomib/Rituximab
Depending on first
line therapy
TREATMENT ALGORITHM: WM IN RELAPSE (How to manage WM, Buske C, Leblond V. Leukemia 2013)
TRAF6
IRAK1 IRAK4
T
L
R
MYD88
TLR pathway
NF KB
p65 p50
IKKβ IKKα IKKγ
IkB α
p65 p50
BTK
JAK / STAT
Mir 155
AKT
IL10/IL6 / IgM
Survie
Apoptose
Proliférati
on
Rôle de MYD88 L265P dans la MW
Treon, NEJM 2012/Poulain, Blood 2013/ Yang Blood 2013/ Ansell ASH 2013
╥
Oxozeaenol
TAK1
Peptide anti MYD88
Anti IRAK
Moreau, Blood 2006/Leleu, Blood 2007/Leleu, Blood 2008/Roccaro, Blood 2009
Ibrutinib
PI3K-delta inhibitors
• 63 patients avec une MW avancée traités par Ibrutinib 420 mg/ j
• Réponse observée en 4 semaines, réponse globale: 83%
• Toxicité > grade 2: thrombopénie 14,3%, neutropénie 19%
• 8 arrêts de traitement (progression: 4, MDS:1, thrombopénie :1, hématome: 1, décision patient: 1)
• La mutation de MYD88 entraine une activation de la voie du BCR cible des inhibiteurs
Ibrutinib et maladie de Waldenström (MW)
ASH 2013 - D’après Treon SP et al 251., abstr. , actualisé
Réponse N %
Très bonne réponse partielle
6 9,5
RP 34 54
RM 12 19
Stable 10 16
progression 1 2
• La mutation de CXCR4 ( mutation activatrice) modifie la réponse à l’ibrutinib
• Impact de la mutation CXCR4 observées chez 30% des MW sur la réponse au traitement
Ibrutinib et maladie de Waldenström
ASH 2013 - D’après Treon SP et al 251., abstr. , actualisé
Régulateurs proximaux; récepteurs ex BCR, TOLL R
Seconds messagers
Tyrosine kinase ex BTK
Sérine thréonine kinase
ex PKC
MA
PK
Erk
MA
PK
P38
mT
OR
NF
kB
Facteurs de transcription
Prolifération Survie Mobilité Réparation
Inhibiteur
protéasome
Synthèse ADN Chimiothérapie
Inhibiteur adénosine
déaminase
Enzastaurine
PI3
K
Akt
idelalisib
périfosine
Inhibiteur BTK
(ibrutinib)
Everolimus,
Temsirolimus
Inhibiteur des désacétylases
(panibostat)
IMIDs?(Essai Revlimid Leleu)
Interaction avec le microenvironnement
Inhibiteur BcL-2 (ABT 199)