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� 17-060-A-10

Maladie de Wilson

F. Woimant, J.-M. Trocello, N. Girardot-Tinant, P. Chaine, R. Sobesky,J.-C. Duclos-Vallée, P. Chappuis, S. El Balkhi, J. Poupon

La maladie de Wilson ou dégénérescence hépatolenticulaire progressive est une affection génétique auto-somique récessive à l’origine d’une accumulation tissulaire de cuivre dans de nombreux organes dont lefoie, le cerveau et la cornée. On estime entre 1000 et 1500 le nombre de sujets atteints de la maladie deWilson en France. Le gène Wilson, localisé sur le chromosome 13 code une protéine intracellulaire trans-porteuse du cuivre : l’ATP7B. Cette protéine permet l’excrétion cellulaire du cuivre excédentaire. Au coursde la maladie de Wilson, le déficit fonctionnel en ATP7B entraîne un défaut d’élimination du cuivre dansla bile ; celui-ci s’accumule dans le foie puis est libéré sous forme libre dans la circulation sanguine. Ainsi,la maladie de Wilson est initialement une affection hépatique. Non diagnostiquée à ce stade, elle évoluevers une affection multisystémique, avec une accumulation de cuivre dans de nombreux organes dont lecerveau, l’œil, le rein, etc. Les premiers symptômes sont le plus souvent hépatiques chez l’enfant et neu-rologiques chez l’adulte. Le diagnostic est porté sur un faisceau d’arguments cliniques (dont la recherchede l’anneau de Kayser-Fleischer), biologiques, radiologiques (imagerie par résonance magnétique [IRM]cérébrale) voire histologiques. L’interprétation du bilan cuprique associant typiquement une diminutionde la céruloplasminémie et de la cuprémie avec une augmentation de la cuprurie, peut être difficile, etd’autres pathologies que la maladie de Wilson doivent être évoquées devant un bilan cuprique anormal.La biologie moléculaire permet de confirmer le diagnostic dans plus de 90 % des cas. Le traitement associerégime, chélateurs du cuivre ou sels de zinc. La transplantation hépatique est le traitement des formeshépatiques fulminantes et des cirrhoses décompensées. Elle reste discutée dans les formes neurologiquestrès sévères. Cette maladie génétique rare a un bon pronostic si le traitement est initié précocement etpoursuivi à vie. Il est donc important de connaître les manifestations cliniques de la maladie et d’assurerun suivi régulier clinique et biologique des patients.© 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : Maladie de Wilson ; Diagnostic ; Physiopathologie ; Cuivre ; Céruloplasmine ; Biologie moléculaire ;Traitement chélateur ; Zinc ; Transplantation hépatique

Plan

■ Historique 2■ Physiopathologie 2■ Prévalence 2■ Génétique 3■ Manifestations cliniques 3

Mode de révélation 3Manifestations hépatiques 3Manifestations neurologiques, neuropsychologiqueset psychiatriques 3Manifestations ophtalmologiques 5Manifestations cardiaques 5Manifestations endocriniennes 5Manifestations rénales 5Manifestations hématologiques 5Manifestations ostéoarticulaires 5Manifestations dermatologiques 5

■ Diagnostic de la maladie de Wilson 5Enquête anamnestique personnelle et familiale 5Bilan cuprique 5Biologie moléculaire 7Imagerie par résonance magnétique cérébrale 7Au total 9

■ Histoire naturelle de la maladie de Wilson 9■ Traitement 9

Régime 9Traitement médical 9Évolution sous traitement 10Quels traitements initial et d’entretien ? 10Transplantation hépatique 11Traitements non spécifiques 11

■ Suivi des patients atteints de maladie de Wilson 11■ Diagnostic familial 12■ Maladie de Wilson en France 12■ Conclusion 12

EMC - Neurologie 1Volume 10 > n◦2 > avril 2013http://dx.doi.org/10.1016/S0246-0378(12)58193-5

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dx.doi.org/10.1016/S0246-0378(12)58193-5

17-060-A-10 � Maladie de Wilson

� HistoriqueSignalée dès 1860 par Frerichs, la maladie de Wilson (MW) est

décrite dans sa forme tremblante par Westphal en 1883 et Strum-pell en 1898. Kayser en 1902 et Fleischer en 1903 rapportentl’anneau vert péricornéen [1]. Wilson, dans sa monographie deBrain en 1912, décrit la forme hypertonique de la maladie, appe-lée « dégénérescence hépatolenticulaire progressive ». L’affection,à caractère familial, associe des lésions des noyaux lenticulairesd’allure cavitaire et une cirrhose juvénile [2]. En 1921, Hall pro-pose une transmission génétique autosomique récessive. En 1929,Vogt montre que la maladie est liée à une surcharge en cuivre [1].L’ère thérapeutique de la maladie débute en 1951, quand Cumingspropose un traitement chélateur par le british anti-lewisite (BALou dimercaptopropanol) [3]. En 1956, Walshe propose l’utilisationde la D-pénicillamine [4] et, en 1961, Schouwink celle des selsde zinc comme agents décuprifiants [5]. En 1984, Scheinberg etSternlieb soulignent l’intérêt du dépistage des formes présympto-matiques [6]. En 1985, les études de liaison permettent de localiserle gène défectueux sur le chromosome 13 [7]. Le gène ATP7B de laMW est indépendamment identifié par trois équipes au cours del’année 1993 [8–10].

� PhysiopathologieLe cuivre, oligoélément essentiel à tous les organismes vivants,

intervient dans divers systèmes métaboliques parmi lesquels lafonction mitochondriale, la biosynthèse de neurotransmetteurs,la protection contre le stress oxydatif, le métabolisme du fer,etc. [11]. Les principaux régulateurs du métabolisme cellulaire ducuivre sont deux protéines sœurs du transport du cuivre : les Cu-ATPases (ATP7A et ATP7B). Ces protéines ont deux principauxrôles dans les cellules : fournir le cuivre aux cuproenzymes et régu-ler la concentration de cuivre libre intracellulaire en exportant lecuivre hors des cellules [12]. Quelques organes expriment préféren-tiellement une seule Cu-ATPase, comme la glande surrénale pourl’ATP7A et l’hépatocyte pour l’ATP7B. D’autres tissus, comme lecerveau, l’intestin, le rein, le placenta, la glande mammaire, l’œilou le poumon, expriment les deux Cu-ATPases, mais parfois diffé-remment. Ainsi, dans les cellules épithéliales intestinales où lesdeux Cu-ATPases sont exprimées, l’ATP7B ne compense pas ledéfaut de fonction de l’ATP7A, à l’origine de la maladie de Menkès(mutations du gène de l’ATP7A entraînant une carence sévère encuivre) [12]. En revanche, l’ATP7A du cervelet de la souris knock-outATP7B –/–, modèle animal de la MW, semble pouvoir se substituerà l’ATP7B manquante [11].

L’apport alimentaire quotidien en cuivre est de 3 à 5 mg. Envi-ron 50 % du cuivre alimentaire est absorbé au niveau intestinal.Son passage dans le système porte fait intervenir le transporteurATP7A ou ATPase Menkès. Puis, dans l’hépatocyte, le cuivre estpris en charge par le transporteur CTR1 (copper transporter 1) [13]

(Fig. 1A). Il se lie dans le cytoplasme aux métallothionéines ouaux protéines chaperones spécifiques du cuivre (CCS, ATOX 1, etCOX17). Ainsi, les cellules sont protégées de l’effet toxique ducuivre libre. CCS et COX17 guident le cuivre vers la mitochon-drie et ATOX1 vers l’appareil de Golgi. Lorsque les concentrationsintracellulaires de cuivre augmentent, l’ATP7B migre du Golgi versle compartiment cytoplasmique permettant l’excrétion du cuivredans la bile puis dans les fèces [14]. Dans le foie, l’ATP7B intervientaussi dans l’incorporation du cuivre dans plusieurs cuproenzymesdont l’apocéruloplasmine, formant la céruloplasmine fonction-nelle (ou holocéruloplasmine) qui est excrétée dans le sang. Lacéruloplasmine est la principale protéine circulante transportantdu cuivre ; toutefois, elle ne semble pas jouer un rôle essentiel dansle métabolisme cuprique [15].

Au cours de la MW, le déficit fonctionnel en ATP7B ne per-met plus l’excrétion du cuivre dans la bile (Fig. 1B) ; celui-cis’accumule dans le foie, lié aux métallothionéines (protéinesde stockage) et sous forme libre. Il n’est plus incorporé dansl’apocéruloplasmine ce qui entraîne une diminution de la concen-tration de l’holocéruloplasmine sérique et la libération de cuivresous forme libre dans la circulation [12]. Si on a longtemps expliquéles lésions de la MW par la toxicité du cuivre sur les mitochon-dries, des données récentes suggèrent que le noyau de la cellulepourrait être la cible initiale du cuivre en excès [16].

La toxicose inapparente au début se poursuit insidieusementjusqu’à l’apparition des premiers symptômes cliniques. Ceux-cirésultent des lésions causées par l’excès de cuivre libre d’aborddans le foie puis, suite à son relargage dans la circulation géné-rale, dans les autres organes [12]. Ainsi la MW est initialement uneaffection hépatique. Non diagnostiquée à ce stade, elle évolue versune affection multisystémique, avec une accumulation de cuivredans de nombreux organes dont le cerveau, l’œil et le rein.

� PrévalenceLa prévalence de la maladie varie, en fonction des ethnies, de

12 à 30 cas par million d’habitants. La fréquence du portage hété-rozygote est évaluée de un sur 90 à un sur 100 [17, 18]. La MW estplus fréquente dans les pays où les mariages consanguins sontcourants [19]. On estime entre 1000 et 1500 le nombre de sujetsatteints de MW en France.

A

ATP7B

Noyau

Système porte Cu

ATP7B

ATP7B

Golgi

ATOX1

Bile

Cp

Métallothionéine

Holocéruloplasmine Cu-Cp

CTR1

B

Noyau

Système porte Cu

ATP7BATP7B

Golgi

ATOX1

Bile

Cp

Métallothionéine

Apocéruloplasmine

CTR1

Figure 1. Transport du cuivre dans l’hépatocyte.Cu : cuivre ; Cp : céruloplasmine ; CTR1 : coppertransporter 1.A. Chez le sujet normal, la protéine ATP7Bpermet l’élimination du cuivre dans la bile etsa liaison à l’apocéruloplasmine pour formerl’holocéruloplasmine circulante.B. Chez le sujet atteint de maladie de Wil-son, le déficit fonctionnel en ATP7B ne permetplus l’élimination biliaire du cuivre ; celui-cis’accumule dans le foie fixé aux métallothionéineset sous forme libre. Il n’est plus incorporé dansl’apocéruloplasmine, ce qui entraîne une dimi-nution de l’holocéruloplasmine circulante et lalibération de cuivre sous une forme libre dans lacirculation.

2 EMC - Neurologie


Maladie de Wilson � 17-060-A-10

� GénétiqueLe gène Wilson, localisé sur le chromosome 13, dans la région

13q14.3.-q21.1 s’étend sur 78 826 paires de bases (pb) et comprend21 exons. Deux acides ribonucléiques messagers (mRNA) ont étécaractérisés : l’isoforme a (6644 pb) qui correspond à la protéineATP7B complète (1465 AA, 157 kD) et l’isoforme b (6001 pb) à uneprotéine tronquée de 1258 AA. La protéine complète est retrouvéesurtout dans le foie, le cerveau et le rein [20]. Plus de 500 mutationset 100 polymorphismes ont été publiés pour le gène ATP7B [21].Dans la population européenne et nord-américaine, deux muta-tions H1069Q et G1267R rendent compte de 38 % des mutationsobservées dans la MW [22]. Les hétérozygotes composites sontprédominants dans la MW, rendant les corrélations phéno-type/génotype difficiles. De plus, dans certaines familles, la formeclinique de la maladie peut être très différente entre frères et sœurs.Ceci peut s’expliquer, en partie, par des facteurs environnemen-taux et en particulier nutritionnels (alimentation riche en cuivre).L’intervention de gènes modificateurs dans l’expression phénoty-pique de la pathologie, comme ceux de la famille COMMD, gènesresponsables d’une toxicose cuprique canine, et ATOX1 est forte-ment suggérée [14]. Il a également été montré que l’âge de survenuedes premiers symptômes pouvait être influencé par le polymor-phisme M129V de la protéine prion [23] ; les patients homozygotesH1069Q ayant le génotype �3/3 de l’apolipoprotéine E ont undébut de maladie souvent retardé [24]. Certaines mutations (G943Spar exemple), qui n’affectent que le trafic cuivre-dépendant sansaltérer la fonction de transport transmembranaire des ATPases,pourraient expliquer certains phénotypes à céruloplasminémienormale [25].

� Manifestations cliniques (Tableau 1)

Mode de révélationLa maladie se révèle exceptionnellement avant l’âge de 3 ans,

reflétant probablement les capacités considérables du foie àstocker l’excès de cuivre. Elle devient symptomatique dans lamajorité des cas entre 5 et 35 ans. Dans notre expérience por-tant sur 428 patients atteints de MW, 12 % ont révélé leur maladieaprès 30 ans. Dans la littérature ont été rapportés des cas de MWdiagnostiqués dès l’âge de 2 ans [26] et d’autres à 72 ans par ladécouverte d’un anneau de Kayser-Fleischer [27].

La maladie hépatique est le mode de présentation le plus fré-quent chez l’enfant, à un âge moyen de 10 à 13 ans. Les formesneurologiques se révèlent environ dix ans plus tard. Dans notresérie, les manifestions initiales sont hépatiques chez 44 % despatients et neurologiques ou neuropsychiatriques chez 39 %. Dansles autres cas, les premières manifestations sont hématologiques,rénales ou ostéoarticulaires. Chez la femme, l’interrogatoire per-met souvent de retrouver comme tout premier symptôme uneaménorrhée ou des avortements spontanés répétés. La maladiepeut également être diagnostiquée sur un examen ophtalmolo-gique révélant des anneaux de Kayser-Fleischer.

La variabilité phénotypique est importante. Dans une mêmefamille, certains débutent la maladie par des symptômes hépa-tiques, d’autres par des symptômes neuropsychiatriques, certainsavant 10 ans, d’autres après 40 ans.

Manifestations hépatiquesL’hépatopathie est constante et son spectre est large, allant

d’une cytolyse asymptomatique à l’insuffisance hépatiqueaiguë [25]. Aussi, les présentations cliniques de la maladie sontnombreuses. Il peut s’agir, chez des patients asymptomatiques dela découverte fortuite :• d’une élévation des enzymes hépatiques ou d’une anémie

hémolytique ;• d’une hépatomégalie ;• d’une splénomégalie et/ou d’une thrombopénie liée à une cir-

rhose cliniquement silencieuse avec hypertension portale.

Tableau 1.Quand évoquer la maladie de Wilson ?

Découverte fortuite Anomalies biologiques : cytolyse,thrombopénie, anémie hémolytique(Coombs négatif)

Hépatomégalie isolée

Splénomégalie isolée

Manifestationshépatiques

Hépatite aiguë de degré variable (voirefulminante)

Hépatite chronique

Cirrhose compensée ou décompensée

Manifestationsneurologiques

Dysarthrie

Tremblement d’attitude, en battementd’aile, de repos

Dystonie focale, de fonction, généralisée

Troubles de la marche

Syndrome extrapyramidal

Stéréotypies gestuelles ou verbales

Troubles du comportement

Comitialité

Manifestationspsychiatriques

Dépression sévère

Maladie bipolaire

Manifestationsoculaires

Anneau de Kayser-Fleischer quasi constantdans les formes neurologiques

Cataracte en fleur de tournesol

Anomalie de l’oculomotricité

Manifestationsendocriniennes

Aménorrhée

Fausses couches à répétition

Hypoparathyroidie

Manifestationsrénales

Lithiases

Aminoacidurie

Insuffisance rénale

Manifestationsrhumatologiques

Ostéoporose

Ostéomalacie

Manifestationscardiaques

Troubles du rythme

Cardiomyopathie

Des symptômes non spécifiques tels des nausées, une anorexie,une fatigue, des douleurs abdominales peuvent révéler la maladie.

Les principales formes de la maladie hépatique sont les sui-vantes :• une hépatite aiguë mimant soit une hépatite aiguë virale soit

une hépatite auto-immune ;• une hépatopathie chronique ;• une cirrhose compensée ou non ;• une hépatite fulminante associée à une anémie hémolytique

Coombs négative et une insuffisance rénale aiguë [28].Certains patients présentent des épisodes d’ictère récidivants

en rapport avec une hémolyse, alors que la maladie hépatiqueest encore asymptomatique. La survenue de lithiases biliaires estfréquente [29]. Après plusieurs années d’évolution, un hépatocar-cinome peut se développer [30].

Manifestations neurologiques,neuropsychologiques et psychiatriquesSymptômes neurologiques

Les premiers symptômes des formes neurologiques apparaissentinsidieusement ; il s’agit très souvent d’une dysarthrie, parfoisassociée à de discrets troubles de la déglutition et à une hypersa-livation. Des modifications de l’écriture, de discrets mouvementsinvolontaires tels un tremblement, une maladresse inhabituellevoire des troubles du comportement peuvent être les premiers

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symptômes. Très fréquemment sont notés un certain désinté-rêt de l’activité scolaire ou professionnelle, une hyperémotivité,une labilité de l’humeur. Ces modifications du caractère surve-nant volontiers à l’adolescence sont souvent considérées commebanales, ce qui retarde le diagnostic. Aussi, certains patients sontinitialement pris en charge par des orthophonistes ou des psycho-logues.

Beaucoup plus rarement, favorisé par un traumatisme, unaccouchement ou une intervention chirurgicale, le début est bru-tal, voire pseudovasculaire [31].

En l’absence de traitement, se constitue progressivement letableau classique de la maladie qui associe :• un syndrome dystonique focal ou généralisé avec parfois des

mouvements choréiques ;• un syndrome ataxique associant un tremblement postural et

intentionnel et une ataxie des membres ;• un syndrome extrapyramidal avec une hypokinésie, une hyper-

tonie essentiellement axiale et un tremblement de repos [32].Ces symptômes neurologiques dépendent de la localisation des

lésions cérébrales. Aussi, il est rare qu’un de ces symptômes soitisolé et dystonie, akinésie et ataxie sont le plus souvent présentesà des intensités variables chez un même patient. Les formes dys-toniques prédominent chez l’enfant (forme hypertonique décritepar Wilson) et les formes tremblantes et extrapyramidales chezl’adulte (pseudoscléreuse décrite par Westphal et Strumpell). Destroubles neuropsychologiques complètent parfois la présentationclinique.

DystoniesLes dystonies focales, de fonction ou généralisées sont liées à

l’atteinte des ganglions de la base. Le syndrome dystonique débutepar des signes focaux, voire une dystonie de fonction (crampe desécrivains), et évolue en l’absence de traitement vers une dystoniegénéralisée. Les dystonies peuvent atteindre les muscles de la face.Le faciès du patient wilsonien est souvent très évocateur : le visageest figé, la bouche entrouverte et l’hypertonie des muscles péribuc-caux donne un aspect de sourire permanent. Lors des mimiques,l’ensemble des muscles se contracte sans respecter les synergieshabituelles, aboutissant à une grimace dite « sardonique » [33]. Lacontracture peut diffuser aux muscles du cou et de la nuque,voire à ceux de la langue et du pharynx, entraînant dysarthrie ettroubles de la déglutition. Une hypersialorrhée est fréquente. Lesdystonies peuvent atteindre tous les segments corporels ; elles pré-dominent initialement aux extrémités (postures dystoniques desdoigts et des pieds en hyperextension) puis diffusent à l’ensembledes membres et sont souvent très douloureuses. Elles évoluentparfois vers des postures fixées. La station debout est instable,la démarche est raide, dystonique avec le tronc en hyperlordose,sur la pointe des pieds, les bras en rétropulsion. Des mouvementschoréiques peuvent être associés à la dystonie.

TremblementLe tremblement est le mouvement anormal le plus fréquent. Il

peut s’agir :• d’un tremblement de repos qui, contrairement au tremblement

parkinsonien, est toujours augmenté lors du maintien actif despositions ;

• d’un discret tremblement d’attitude et d’action, d’allure essen-tielle, pouvant toucher le chef ;

• d’un grand tremblement n’apparaissant que dans le maintienactif des positions [34]. Il peut n’apparaître que lors de la posturedite « du bretteur » (opposition des index devant le thorax) ; cetremblement dit « en battement d’ailes » (wing beating tremor)est volontiers asymétrique. Il peut être associé à un syndromecérébelleux. La localisation des lésions responsables de ce trem-blement est encore débattue. Elle se situerait probablement surles voies cérébellothalamiques.

Syndrome akinétorigideLe syndrome akinétorigide associe une rigidité parkinsonienne

souvent à prédominance axiale (visage, cou, tronc), l’atteinte desmembres étant plus discrète. La bradykinésie est diffuse observée

dans les mouvements répétitifs, adiadococinésie et ralentissementdes mouvements fins et alternés des mains [35]. Une hypomimie estfréquente, de même qu’une dysarthrie avec hypophonie, tachyla-lie et parfois pseudobégaiement. En station debout, il existe unetendance à la rétropulsion, avec une diminution des réflexes pos-turaux et parfois des chutes. La marche se fait à petits pas avecinstabilité aux demi-tours, réduction du balancement des bras,festination et freezing.

Autres mouvements involontairesD’autres types de mouvements involontaires peuvent être

observés : mouvements choréiques des extrémités, mouvementsballiques proximaux plus explosifs associés ou non aux posturesdystoniques et myoclonies focales ou généralisées. Les stéréoty-pies gestuelles sont très fréquentes.

Dysarthrie et troubles de la déglutitionLa dysarthrie est le premier symptôme de la maladie chez 40 %

des patients ayant une forme neurologique de notre série. Ladysarthrie est le plus souvent mixte, dystonique, ataxique, hypo-kinétique, reflétant la symptomatologie clinique observée parailleurs [36]. La dysarthrie extrapyramidale associe une hypopho-nie, une difficulté à l’initiation et parfois une tachyphémie. Ladysarthrie dystonique est souvent associée à une dystonie faciale,linguale, masticatrice et respiratoire, avec un chuchotement et untimbre étranglé. La dysarthrie ataxique avec une voix explosive etscandée est plus rare.

Les troubles de la déglutition sont fréquents dans les formesneurologiques et se compliquent fréquemment de pneumopa-thies. Une gastrostomie peut être nécessaire. Les patients seplaignent souvent d’une hypersialorrhée ; son mécanisme n’estpas élucidé (augmentation de la sécrétion de salive ou troubles dela déglutition).

OculomotricitéIl est rare que le patient se plaigne de troubles visuels, mais

l’examen oculonystagmographique met en évidence très fré-quemment des anomalies, en particulier de la poursuite verticaleet des nystagmus optocinétiques verticaux [37]. Des crises oculo-gyres ont été exceptionnellement rapportées [38].

Crises d’épilepsieElles ne sont pas rares et se rencontrent dans 5 à 10 % des

cas, focales ou généralisées, mais aussi myocloniques, ou états demal [39]. Elles répondent souvent mal au traitement anticonvulsi-vant. Exceptionnellement, elles révèlent la maladie [40].

Signes pyramidauxIls sont rares : signe de Babinski, Hoffmann, hyperréflexie et

clonus. Le déficit moteur est exceptionnel [41].

Atteinte périphériqueElle est exceptionnelle. De rares observations d’atrophie des

muscles intrinsèques de la main ont été décrits, voire des ano-malies électromyographiques ou histologiques [42].

Système nerveux autonomeUne atteinte du système nerveux autonome est également

rapportée associant hypotension orthostatique et réponses anor-males à la manœuvre de Vasalva [43]. Des crises végétatives avecsueurs, associées ou non à une hyperthermie et à une polypnée,sont rapportées. Des troubles sphinctériens et des épisodes de gas-troparésie sont également décrits [44].

Troubles neuropsychologiques et psychiquesTrès fréquemment, on observe un certain désintérêt de l’activité

scolaire ou professionnelle, une hyperémotivité avec une grandelabilité de l’humeur et des difficultés caractérielles. La frontièreentre troubles cognitivocomportementaux et syndromes psychia-triques reste très imprécise.

4 EMC - Neurologie



Un syndrome cognitivocomportemental, lié à l’atteinte desnoyaux gris centraux, est fréquent. Il associe troubles del’attention et syndromes dysexécutifs : apathie, irritabilité, obses-sion, désinhibition, troubles mnésiques, attentionnels, de laplanification mettant le patient en échec scolaire ou profession-nel.

Les manifestations d’allure psychiatrique, transitoires oudurables, sont fréquentes. Une étude récente rapporte des troublespsychiatriques chez 24 % des wilsoniens : affection bipolaire(18 %), dépression majeure (4 %) et dysthymie (2 %) [45]. Bouf-fées anxieuses, syndromes dépressifs, voire états mélancoliquesavec tentatives de suicide, délires ou hallucinations peuvent êtreobservés. Il est important d’évoquer la MW chez un adolescentprésentant des troubles du caractère ou des modifications del’humeur (tendance anxiodépressive ou hypomaniaque) et de nepas les considérer comme banals. Le repli sur soi allant jusqu’àl’apragmatisme peut faire évoquer un début de schizophréniechez un jeune homme au sourire immotivé. Cartwright a proposéd’évoquer la MW devant tout symptôme psychiatrique survenantavant 35 ans afin d’éviter par exemple d’administrer des neuro-leptiques accentuant un syndrome extrapyramidal [46].

Au plan neuropsychologique, les tests révèlent des anoma-lies portant sur l’attention, la mémoire explicite, les troubles del’organisation visuospatiale et la planification [47, 48]. Ces anoma-lies concernent les patients présentant des troubles neurologiques.Les aptitudes de raisonnement sont préservées chez la grandemajorité des patients wilsoniens [49].

L’aspect physique des patients ayant une forme évoluée de MW,associant akinésie, stéréotypie et rire sardonique, peut faire croireà tort à une détérioration cognitive prononcée, ce d’autant plusque ces patients ont le plus souvent une dysarthrie majeure ren-dant la communication difficile.

Retentissement sur les actes de la vie quotidienneL’importance des dystonies, du tremblement et du syndrome

extrapyramidal peut engendrer une dépendance pour les actes dela vie quotidienne, aggravée par le syndrome dyséxécutif. Dansnotre série, 13 % des patients sont dépendants.

Manifestations ophtalmologiquesL’anneau de Kayser-Fleischer est objectivé par un examen à la

lampe à fente. Les dépôts marron, gris ou dorés localisés à la péri-phérie de la cornée, initialement aux pôles supérieurs et inférieurs,reflètent la surcharge en cuivre de la membrane de Descemet.

Même si l’anneau n’est pas spécifique de cette maladie, puisqu’ilpeut être exceptionnellement observé au cours d’hépatopathiescholestatiques non wilsoniennes, il est un élément fondamentaldu diagnostic [50]. Il est presque toujours présent dans les formesneurologiques, mais l’expérience de l’ophtalmologiste est indis-pensable pour diagnostiquer des anneaux de petite taille. Il estdécrit dans 42 à 62 % des formes hépatiques [25]. Chez l’enfant,dont l’atteinte du système nerveux est plus rare, l’anneau deKayser-Fleischer est en général absent lorsque l’atteinte hépatiqueest modérée ; en revanche dans les formes graves avec cirrhose dufoie et/ou insuffisance hépatique, il est le plus souvent présent.

Une cataracte en tournesol due à la surcharge cuprique cristal-lienne, sans retentissement visuel, est plus rare [51].

Manifestations cardiaquesLes anomalies cardiaques sont le plus souvent électrocardiogra-

phiques, présentes chez près d’un tiers des patients, probablementliées à une cardiomyopathie sous-jacente. Les troubles du rythmesont rares, mais peuvent être sévères allant jusqu’à la fibrillationventriculaire.

Manifestations endocriniennesSur le plan endocrinien, ont été décrits des troubles de la glyco-

régulation, le diabète vrai étant exceptionnel. Chez la femme, lesdysménorrhées et aménorrhées sont particulièrement fréquentes

et sont souvent les premières manifestations de la maladie. Encas de grossesse, l’avortement spontané avant traitement de lamaladie est fréquent. Aussi, la survenue d’avortements sponta-nés doit faire évoquer la MW [52]. Une hyperparathyroïdie et uneinsuffisance parathyroïdienne ont également été décrits.

Manifestations rénalesLes anomalies des fonctions rénales sont quasi constantes :

diminution de la filtration glomérulaire, défaut de réabsorptiontubulaire. Une acidose rénale tubulaire distale est fréquente, unsyndrome de Fanconi sur atteinte tubulaire proximale est plusrare. Une hypercalciurie et une néphrocalcinose peuvent se ren-contrer. Les lithiases urinaires sont fréquentes et peuvent êtreinaugurales [53].

Manifestations hématologiquesLa MW peut se révéler par une anémie hémolytique, Coombs

négative. Il peut s’agir d’épisodes répétitifs d’ictère liés àl’anémie hémolytique en dehors d’une atteinte hépatique sévère.L’anémie peut également être aiguë et importante, associée àune insuffisance hépatique sévère. Dans les cas de cirrhoses avechypersplénisme, une thrombopénie associée à une leucopénie estfréquente [5].

Manifestations ostéoarticulairesLes modifications osseuses peuvent consister en une ostéomala-

cie avec fissures de Looser-Milkman. L’ostéoporose, généralisée ounon, est classiquement fréquente dans la MW. Une étude récentemontre que l’ostéoporose avec fractures pathologiques est surtoutprésente dans les formes neurologiques sévères et chez les femmesprésentant une aménorrhée [54].

Les manifestations articulaires sont le plus souvent asympto-matiques au début de la maladie. Les anomalies radiologiques lesplus fréquentes sont une condensation floue et irrégulière de laplaque osseuse sous-chondrale, des calcifications para-articulairesaux points d’insertion capsuloligamentaires, des encoches et desérosions des épiphyses. Toutes les articulations peuvent être tou-chées. Le rachis peut présenter des plateaux irréguliers, condenséset flous, parfois une ostéochondrite vertébrale. Une chondrocalci-nose des genoux, une chondromalacie rotulienne sont égalementmentionnées [46].

Manifestations dermatologiquesUne hyperpigmentation cutanée, brunâtre, partielle ou diffuse

mais respectant les muqueuses, siégeant souvent sur le dos du piedet les crêtes tibiales, est classique mais rare. La coloration bleutéedes lunules des ongles est rarissime.

� Diagnostic de la maladiede Wilson

Le diagnostic de MW n’est pas porté sur un seul test mais sur unfaisceau d’arguments : cliniques, biologiques, radiologiques voirehistologiques.

Enquête anamnestique personnelleet familiale

Elle doit être systématiquement et rigoureusement menée.

Bilan cupriqueIl doit comprendre le dosage de la céruloplasmine sérique, du

cuivre sérique et du cuivre des urines des 24 heures (Tableau 2) [55].

EMC - Neurologie 5


http://www.em-consulte.com/article/emc/ne/17-58193/multimedia/mmc1.htm


Tableau 2.Bilan cuprique : valeurs chez le sujet sain et en cas de maladie de Wilson.

Sujet sain Maladie de Wilson

Céruloplasminémie 0,2 à 0,4 g/l < 0,10 g/l

0,15 g/l voire normal dans10 % des cas

Cuprémie 13 à 22 �mol/l < 10 �mol/l

Normale voire élevée encas d’hépatite aiguë etd’hémolyse

Rapport cuivreéchangeable/cuivretotal

< 18,5 % > 18,5 %

Cuprurie < 0,8 �mol/24 h > 1,6 �mol/24 h

Normal dans certainesformes hépatiques

Cuivre hépatique < 0,9 �mol/g tissusec

4 �mol/g tissu sec

Un taux normal n’exclutpas le diagnostic

CéruloplasmineLa céruloplasmine est synthétisée dans les microsomes hépa-

tiques, sous forme d’une apoprotéine. Chargée de six atomesde cuivre, elle est excrétée dans la circulation sous formed’holoprotéine. Chez le sujet normal, 90 % de la céruloplas-mine plasmatique circule sous forme d’holoprotéine et contientdonc du cuivre. Le dosage de la céruloplasmine sérique est leplus souvent réalisé par méthode immunologique qui mesuresimultanément l’apo- et l’holocéruloplasmine. La méthode enzy-matique déterminant l’activité oxydative cuivre-dépendante dela céruloplasmine n’est pas réalisée en routine. Au cours dela MW, le déficit fonctionnel de l’ATP7B ne permet plus aucuivre d’être incorporé dans l’apocéruloplasmine, ce qui entraîneune diminution de la concentration de l’holocéruloplasminesérique et la libération de cuivre sous forme libre dans la cir-culation. Le taux de céruloplasmine est donc diminué et mêmeeffondré chez les patients atteints de MW (inférieur à 0,1 g/lpour une normale entre 0,2 et 0,4 g/l). Cependant, environ10 % des patients atteints de MW ont un taux de cérulo-plasmine sérique normal [56]. Une céruloplasminémie normalen’élimine donc pas le diagnostic, en particulier au cours deshépatopathies sévères où la céruloplasminémie peut être nor-male presque une fois sur deux [57]. D’autre part, le taux decéruloplasmine peut être diminué dans d’autres circonstances :chez 20 % des sujets hétérozygotes simples pour le gène Wilson,dans la maladie de Menkès, dans l’acéruloplasminémie, dans lescarences en cuivre ou dans des affections hépatiques très sévèresnon wilsoniennes (Tableau 3). De plus, il existe des variationsphysiologiques ou liées à des traitements ou des états patholo-giques du taux de céruloplasmine sérique : augmentation chezla femme en cas de grossesse ou de traitement estrogénique, encas d’inflammation, valeur basse chez le nouveau-né et le jeuneenfant sain de moins d’un an en raison de l’immaturité du méta-bolisme cuprique [58].

CuprémieLe cuivre sérique est fixé à 92 % à la céruloplasmine. La cupré-

mie totale inclut la mesure du cuivre sérique non lié ou libreet du cuivre lié à la céruloplasmine (90 % environ). La cupré-mie totale est en général basse, mais non effondrée du fait del’augmentation de la fraction non céruloplasminique du cuivreplasmatique ou cuivre libre (cuprémie inférieure à 10 �mol/l pourune normale entre 13 et 22 �mol/l). Le taux de cuivre librepeut être obtenu par le calcul de la différence entre le cuivretotal et le cuivre fixé à la céruloplasmine. Toutefois, aux faiblesconcentrations dosées, ce calcul rend souvent un chiffre négatif(théoriquement impossible), en raison du manque d’exactitudedes méthodes utilisées. Ce calcul, qui reste approximatif, est sur-tout utilisé pour le suivi de la maladie sous traitement [25]. La

Tableau 3.Étiologies des hypocéruloplasminémies et des hypercéruloplasminémies.

Céruloplasminémie et cuprémiediminuées

Cuprurie des 24 heures

Héréditaire

Maladie de Wilson Élevée ou normale

Portage hétérozygote du gène de Wilson Normale ou élevée

Maladie de Menkès Basse ou normale

Syndrome des cornes occipitales Normale ou basse

Acéruloplasminémie Basse ou normale

Portage hétérozygote du gène del’acéruloplasminémie

Normale ou basse

Acquise

Période néonatale et premières années dela vie

Normale ou basse

Insuffisance hépatique Normale ou basse

Syndrome néphrotique Élevée ou normale

Carence en cuivre : malabsorption,intoxication au zinc

Normale ou basse

Céruloplasminémie et cuprémie élevées

Probablement héréditaire

Toxicose cuprique idiopathique, cirrhoseindienne de l’enfant, cirrhose tyrolienneinfantile endémique

Élevée

Acquise

Toxicose cuprique acquise ou chronique Élevée ou normale

Grossesse Normale

Estrogénothérapie Normale

Hépatopathies Normale ou élevée

Syndrome inflammatoire Normale

Céruloplasminémie et cuprémie normales

N’élimine pas la maladie de Wilson sisymptomatologie clinique évocatrice

Élevée ou normale

mesure du cuivre plasmatique ultrafiltrable et échangeable est cer-tainement la meilleure méthode d’analyse [59]. Le rapport cuivreéchangeable/cuivre sérique total se révèle être un excellent mar-queur diagnostic, les patients atteints de MW ayant un tauxsupérieur à 18,5 % [60]. Une cuprémie élevée n’élimine toutefoispas le diagnostic ; un taux élevé de cuivre sérique est habituel dansles MW avec hépatite aiguë ou hémolyse intravasculaire témoi-gnant d’une libération importante de cuivre par le foie ou lesglobules rouges.

CuprurieAu cours de la MW, le déficit fonctionnel de l’ATP7B ne per-

met plus l’élimination normale du cuivre dans la bile et dansles selles. Le cuivre est donc éliminé principalement par voieurinaire. La majorité des patients wilsoniens ont une cupruriesupérieure à 100 μg par 24 heures ou 1,6 �mol par 24 heures. Maisdes études récentes montrent que la cuprurie avant traitementpeut être inférieure à 100 �g chez 16 à 23 % des wilsoniens. Lalimite de 40 �g (0,63 �mol) par 24 heures pour la cuprurie pour-rait donc être un meilleur seuil [28]. Le test de provocation àla D-pénicillamine peut également être proposé [61]. L’excrétionurinaire du cuivre peut être augmentée chez les hétérozygotessimples pour le gène Wilson qui ne développeront pas lamaladie.

Principales pathologies à évoquer devant un bilancuprique anormal

L’interprétation du bilan cuprique peut être difficile. Les prin-cipales anomalies sont [62] :• une diminution de la céruloplasminémie et de la cuprémie et

une augmentation du cuivre urinaire ;

6 EMC - Neurologie



• une augmentation de la céruloplasminémie, du cuivre sanguinet du cuivre urinaire ;

• une diminution du cuivre sanguin et de la céruloplasminémieet une faible concentration du cuivre urinaire.

Diminution de la céruloplasminémie et de la cuprémieet augmentation du cuivre urinaire

Le diagnostic de MW est probable. Le bilan sera complété par larecherche d’un anneau de Kayser-Fleischer, un bilan hépatique,une imagerie pas résonance magnétique (IRM) cérébrale et uneanalyse génétique.

Une diminution modérée de la céruloplasminémie et de lacuprémie est parfois observée chez les hétérozygotes simples quine développeront pas la MW et qui ne nécessitent pas de trai-tement. Un bilan complet (clinique et biologique) est nécessairepour éliminer formellement une MW.

Augmentation de la céruloplasminémie, du cuivre sanguinet du cuivre urinaire

Ce pattern doit faire évoquer :• une intoxication aiguë au cuivre peut survenir accidentelle-

ment ou intentionnellement (suicide), en sachant que les doseslétales sont 1000 fois supérieures à la prise quotidienne decuivre [63] ;

• une intoxication chronique par le cuivre contenu dans lavaisselle, les moyens de conditionnement des aliments etles canalisations est rare, montrant l’efficacité du contrôlehoméostatique du cuivre. Il existe dans la littérature derares cas de toxicoses chroniques appelées toxicoses cupriquesidiopathiques, cirrhoses indiennes de l’enfant ou encore cir-rhoses tyroliennes infantiles endémiques [64]. Ces toxicoseshépatiques cupriques sont probablement dues à une augmen-tation des apports en cuivre associée à une anomalie nonencore caractérisée, autosomique récessive, du métabolismecuprique [65].

Diminution du cuivre sanguin et de la céruloplasminémieet faible concentration du cuivre urinaire

Il faut évoquer :• une carence en cuivre acquise. La diminution de la cuprémie et

de la céruloplasminémie est le plus souvent modérée avec uncuivre urinaire faible. Le bilan doit être complété par :◦ un interrogatoire recherchant un mode d’alimentation par-

ticulier, une prise médicamenteuse, une prise de zinc, unantécédent de chirurgie digestive. Une cause rare de déficitacquis en cuivre est l’intoxication par le zinc, par exemplepar l’utilisation chronique de pâte adhésive dentaire richeen zinc [66, 67],

◦ des examens biologiques : détermination de la zincémie, dela zincurie, recherche d’une malabsorption (électrophorèsedes protéines, profil protéique, dosages sanguins des folates,des vitamines), numération formule sanguine à la recherched’une pancytopénie quasi constante [68],

◦ une IRM médullaire en cas de symptômes neurologiques(myéloneuropathie). Elle permet parfois de visualiser unhypersignal médullaire postérieur cervical ou dorsal enséquence T2 [69] ;

• une acéruloplasminémie. C’est une maladie rare, autoso-mique récessive, causée par des mutations du gène de lacéruloplasmine localisé sur le chromosome 3. La triade carac-téristique de la maladie est l’association d’une rétinopathiedégénérative, d’un diabète et de symptômes neurologiques(le plus souvent syndrome parkinsonien, chorée, ataxie céré-belleuse et troubles cognitifs). La céruloplasminémie esteffondrée, le plus souvent indétectable. Le cuivre sanguinpeut être diminué, mais les symptômes observés sont enfait en rapport avec l’hémosidérose généralisée, y comprisdans le cerveau (particulièrement dans les noyaux gris cen-traux, le thalamus, le cervelet) [70]. La ferritinémie est trèsélevée. Cette surcharge cérébrale en fer prédominant dans lesnoyaux gris centraux peut être visualisée à l’IRM cérébralesous l’aspect d’un hyposignal sur les séquences en écho degradient (T2*) ;

• un portage hétérozygote d’une mutation du gène de la céru-loplasmine [71]. Les principaux symptômes neurologiques sont

un syndrome parkinsonien et une ataxie cérébelleuse. Sont sou-vent associés un diabète et une rétinopathie. S’il existe dessignes neurologiques, une IRM cérébrale avec séquence T2* doitêtre réalisée pour rechercher les dépôts de fer dans les noyauxgris centraux ;

• une maladie de Menkès, causée par des mutations du gèneATP7A localisé sur le chromosome X (Xq13.1-q2). La formeclassique de la maladie de Menkès concerne l’enfant [72]. Lessymptômes de la maladie correspondent aux conséquencesde la carence en cuivre par défaut d’absorption intestinaleet se traduisent par une perte de fonction des nombreusescuproenzymes. La maladie se manifeste souvent par unretard de croissance intra-utérin. L’aspect des cheveux chezl’enfant (garcon dans la majorité des cas) est assez évocateur :rares, raides, cassants et torsadés (pili torti). Il existe souventune hyperlaxité ligamentaire, une hypopigmentation, unehypothermie et un retard de croissance. Les symptômesneurologiques associent crises d’épilepsie, hypotonie et retardmental. Du fait d’un développement anormal de la paroi desvaisseaux, des anévrismes artériels peuvent se former et secompliquer d’hémorragies, en particulier cérébrales.L’évolution est fatale dans les premières années de vie, leplus souvent avant 3 ans ;

• un syndrome des cornes occipitales ou maladie d’Ehlers-Danlos de type IX [73]. C’est une forme particulière de lamaladie de Menkès observée chez l’adulte. L’expression neu-rologique est moins sévère et parfois même absente. Les cornesobservées correspondent à des calcifications des muscles sterno-cléido-mastoïdiens et trapèzes qui s’insèrent sur l’os occipital,visualisées sur des radiographies standard ;

• une MW. Elle ne peut pas être éliminée formellement car, dansde rares formes hépatiques, le dosage du cuivre urinaire peutêtre normal. C’est dans ces cas qu’il peut être intéressant de réa-liser un test de provocation à la D-pénicillamine et une biopsiehépatique. La biologie moléculaire peut apporter une certitudediagnostique si les mutations pathogènes sont mises en évi-dence.

Biologie moléculaireLa MW est causée par des mutations du gène ATP7B localisé

sur le chromosome 13 (q14.3.-q21.1). Le gène Wilson contient21 exons étendus sur 300 kb d’acide désoxyribonucléique (ADN)génomique [8] et code une protéine de 159 kD, comprenant1465 aminoacides. La recherche directe des mutations est renduedifficile par leur nombre et par leur diversité. Si les mutationsnon-sens sont les plus fréquentes, les délétions, insertions, lesmutations d’épissage ont aussi été rapportées. Les grands réarran-gements sont rares. Plus de 500 mutations et 100 polymorphismesont été documentés chez les patients atteints de MW. De plus, laplupart des patients sont des hétérozygotes composites, et il n’apas été identifié de relations entre le type de manifestation cli-nique et le type de mutation, même si certaines mutations, dontla mutation H1069Q, paraissent plus fréquentes dans les formesbénignes à révélation tardive de la maladie [74]. La recherche demutations par séquencage de l’intégralité de la séquence codanteet des jonctions intron-exon du gène permet de confirmer le diag-nostic de MW dans plus de 90 % des cas. De nouveaux variantssont souvent mis en évidence, dont la pathogénicité doit êtredémontrée ce qui nécessite la réalisation d’études fonctionnellessur différents modèles levure/cellule mammifère fonctionnels(effet des mutations sur divers modèles cellulaires type levures,cellules CHO ou HepG2, etc.). Ces études sont pour l’instantinaccessibles au laboratoire de routine [75]. En France, trois labo-ratoires de génétique sont spécialisés dans l’étude du gèneWilson.

Imagerie par résonance magnétiquecérébrale

L’IRM est, dans notre expérience, toujours anormale chez lespatients ayant des symptômes neurologiques. Elle montre, très fré-quemment une atrophie cérébrale diffuse d’importance variable

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A B

C

Figure 2. Imagerie par résonance magnétique cérébrale en séquences fluidattenuated inversion recovery (FLAIR).A. Hypersignaux des noyaux lenticulaires.B. Hypersignaux des noyaux lenticulaires et de la substance blanche.C. Aspect en « tête de panda ».

et des hypersignaux en flair, T2 et en diffusion des noyaux len-ticulaires, du mésencéphale et des noyaux dentelés du cervelet(Fig. 2) [76].

Ces anomalies sont également présentes chez presque 20 %des patients présymptomatiques. L’aspect caractéristique en « facede panda géant » a été décrit sur les images IRM flair et

T2 du mésencéphale [77]. Les lésions peuvent atteindre la sub-stance blanche essentiellement frontale de manière asymétrique.Lorsque ces lésions sont étendues, elles sont associées à unpronostic neurologique sévère [78]. Les anomalies de la partie pos-térieure du corps calleux sont fréquentes, observées chez 23 % despatients [79]. Les lésions corticales sont rares. Chez les patients ne

8 EMC - Neurologie




présentant que des symptômes neurologiques, une diminutiondu coefficient de diffusion peut être mise en évidence dans leputamen avant la survenue de symptômes neurologiques [80]. Deshypersignaux en T1 des ganglions de la base, surtout des palli-dums, ont été également décrits, et seraient liés à la présence d’unshunt portosystémique [81, 82].

Au totalDiagnostic des formes neurologiques de maladiede Wilson

Il repose sur la symptomatologie clinique, sur la présence d’unanneau de Kayser-Fleischer, sur les anomalies biologiques (bilancuprique et biologie moléculaire) et sur l’IRM.

Diagnostic des formes hépatiques de maladiede Wilson

Les difficultés diagnostiques sont souvent plus importantes dans lesformes hépatiques sans manifestation neurologique où manquel’anneau de Kayser-Fleischer, voire la diminution de la céruloplas-minémie. Le dosage pondéral du cuivre intrahépatique peut alorsêtre nécessaire pour confirmer le diagnostic. Chez les patients nontraités, le seuil de positivité est au-delà de 4 �mol ou 250 �g pargramme de tissu sec. Mais, là aussi, du fait de l’hétérogénéité dela distribution du cuivre dans le foie, un taux normal n’exclutpas le diagnostic [28]. De plus, un taux élevé de cuivre hépatiquene permet pas à lui seul d’affirmer le diagnostic, puisqu’il estobservé également dans des affections hépatiques, telle la choles-tase chronique, qui modifie l’excrétion biliaire du cuivre. Aussi,le résultat du dosage du cuivre intrahépatique doit être inter-prété en fonction du contexte et des données de l’histologiehépatique.

� Histoire naturelle de la maladiede Wilson

La maladie de Wilson est liée à une intoxication cupriquecontinue, présente dès la naissance. L’histoire naturelle de lamaladie peut être subdivisée en deux grands stades, fonctions del’apparition des lésions tissulaires et expliquant le polymorphismede la maladie.

Le stade 1 correspond à l’accumulation progressive du cuivredans le foie. La maladie peut rester longtemps asymptoma-tique probablement en raison du caractère progressif de latoxicose. Certains patients présentent des symptômes nonspécifiques (nausées, douleurs abdominales, asthénie) faisantdécouvrir l’hépatopathie. D’autres présentent des manifestationscliniques aiguës parfois létales (insuffisance hépatocellulaire,anémie hémolytique), qui sont probablement favorisées pardes facteurs environnementaux encore mal connus. Parallè-lement, le cuivre libéré du foie s’accumule dans d’autrestissus.

En l’absence de traitement, les signes cliniques extrahépatiquesapparaissent, réalisant le stade 2 de la maladie. Cette histoire natu-relle explique que des patients puissent entrer dans la maladie ouprésenter essentiellement des signes hépatiques ou neuropsychia-triques. Dans ce dernier cas, l’hépatopathie est constante, maispeut être restée asymptomatique.

Les signes hépatiques sont plus fréquemment les signesrévélateurs chez l’enfant ou l’adulte jeune. Les manifestationsneuropsychiatriques représentent le second mode de révélationde la maladie. Les formes dystoniques et choréiques sont plusfréquentes chez les adolescents et les adultes jeunes. L’évolutionspontanée est très grave, mortelle en quelques années, voirequelques mois, dans un état tétaniforme et hyperthermiqueou par infections intercurrentes. Les formes tremblantes (clas-sique pseudosclérose) et extrapyramidales sont plus tardives,intéressant les adultes plus âgés. L’évolution est plus lentementprogressive.

� TraitementRégime

Avant l’apparition des traitements chélateurs, la MW était tou-jours fatale. Un régime pauvre en cuivre est recommandé en débutde traitement ; le chocolat, les abats, les fruits secs et les crustacésdoivent être évités et la prise d’alcool est déconseillée du fait deson hépatotoxicité.

“ Point important

Principaux aliments riches en cuivreAu moins en début de traitement, il est recommandéd’éviter les aliments riches en cuivre :• le chocolat noir ;• les fruits secs (noix, noisettes, amandes) ;• les abats (en particulier le foie) ;• les coquillages et crustacés.

Traitement médicalLe traitement médical est d’autant plus efficace qu’il est admi-

nistré à un stade précoce de la maladie et poursuivi toute la vie. Letraitement chez l’enfant est le même, avec une posologie adaptéeau poids. Quel que soit le traitement, l’amélioration sous traite-ment n’est pas immédiate et peut n’apparaître qu’après 3 à 6 mois.Le premier traitement utilisé dans la MW fut le 2-3 dimercapto-propanol (british anti-lewisite [BAL]), produit mis au point commeantagoniste de gaz de combat durant la guerre de 1914–1918.Il fut proposé par Cumings en 1951. Modérément efficace, cetraitement n’est plus utilisé. Le traitement actuel repose sur leschélateurs du cuivre (D-pénicillamine et la triéthylénetétramine[TETA]) et le zinc.

SubstancesChélateurs du cuivre

La D-pénicillamine (Trolovol®), mise au point par Walshe en1956, reste le traitement de référence dans la MW. Grâce à sesfonctions thiols, la D-pénicillamine se combine au cuivre ioniquepour former un complexe non toxique éliminé par voie rénale.Elle induit également la synthèse de métallothionéines, protéinesfixant le cuivre.

L’autre chélateur est la TETA (Trientine®), introduit en 1982également par Walshe. Ayant une faible absorption digestive,le TETA chélate le cuivre dans l’intestin. La partie absorbée estexcrétée dans l’urine, liée aux métaux qu’il chélate : cuivre, zincet fer.

Sels de zincUne approche thérapeutique différente a été proposée par

Hovengaard en 1978. Le zinc bloque l’absorption intestinaledu cuivre en induisant la synthèse d’une métallothionéineintestinale, protéine qui a plus d’affinité pour le cuivre quepour le zinc. Il augmente de ce fait, l’excrétion fécale ducuivre. Dans le foie, il induit également la synthèse de métal-lothionéines fixant le cuivre et empêchant son passage dansle sang.

TétratiomolybdateCe traitement agit en formant dans l’intestin un complexe

tripartite avec le cuivre et des protéines, réduisant l’absorptiondu cuivre. Dans le sang, il forme un complexe avec le cuivre etl’albumine. Le cuivre libre perd ainsi sa toxicité. Ce traitementreste expérimental et n’est pas actuellement commercialisé enFrance.

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Figure 3. Élastomes perforants serpigineux des creux poplités chez unefemme atteinte de maladie de Wilson et traitée par D-pénicillamine.

Effets secondaires des traitementsAggravation initiale

Il existe, à l’instauration du traitement, un risque d’aggravationde la maladie hépatique et/ou neurologique. Celle-ci s’observeavec les trois traitements, plus fréquemment sous D-pénicillamine(13,8 %) que sous TETA (8 %) ou sels de zinc (4,3 %) [83]. Habi-tuellement transitoire, cette aggravation peut être, chez certainspatients, difficilement réversible. Son mécanisme n’est pas par-faitement élucidé : il s’agirait d’une mobilisation trop rapide ettrop importante du cuivre hépatique vers le plasma avec uneredistribution préférentielle du cuivre vers le système nerveux.Cette aggravation peut également survenir dans des formes sur-aiguës pour lesquelles l’action des traitements médicamenteuxest trop lente. Une instauration progressive du traitement per-mettrait de prévenir ce risque d’aggravation. D’après Brewer, lerisque d’aggravation neurologique initiale pourrait être moindreavec le tétratiomolybdate. Sur 55 patients traités initialement avecle tétrathiomolybdate, une aggravation des symptômes neurolo-giques fut observée chez seulement deux d’entre eux (4 %) [84].

Effets secondaires de la D-pénicillamineLes autres effets secondaires précoces de la D-pénicillamine sont

des troubles digestifs : anorexie, nausées, diminution du goût.Les réactions allergiques, rash cutané, fièvre, sont habituellementtransitoires et réversibles sous antihistaminique. La survenued’une diminution du nombre de globules blancs ou de plaquettesnécessite le plus souvent l’arrêt du traitement. Les complications àmoyen terme sont dominées par les glomérulopathies extramem-braneuses avec dépôts d’immuns complexes ; elles se manifestentpar un syndrome néphrotique ou plus simplement par uneprotéinurie isolée et sont constamment réversibles à l’arrêt du trai-tement. Les affections autoimmunes induites sont rares : lupusérythémateux disséminés, dermatopolymyosites, myasthénies,purpuras thrombopéniques, syndromes de Gougerot-Sjögren.L’élastotoxicité de la D-pénicillamine, résultant d’une actionmétabolique directe sur la polymérisation des fibres élastiques etdu collagène, survient au bout de plusieurs années de traitement.Longtemps asymptomatique, elle entraîne des lésions cutanéesbénignes (peau sèche et plissée, elastosis perforans serpiginosa,cutis elastica) et des lésions muqueuses (ulcérations buccales dou-loureuses) (Fig. 3) [85, 86]. L’atteinte d’autres organes (poumons,intestin grêle) est exceptionnelle [87]. L’ensemble de ces effetssecondaires concerne dans notre série environ 30 % des patients.La plupart d’entre eux sont réversibles à l’arrêt du traitement.

Effets secondaires de la triéthylènetétramineLes effets secondaires sont rares. Une anémie sidéroblastique

réversible peut survenir, du fait de son action chélatrice du fer etdes réactions lupus-like ont été rapportées [88]. Sa toxicité à longterme reste moins bien connue.

Effets secondaires des sels de zincCe traitement induit des troubles gastro-intestinaux avec nau-

sées, essentiellement en début de traitement. Une élévation del’amylasémie et de la lipasémie, sans signe clinique ou radiolo-gique de pancréatite a été rapportée.

Posologie (Tableau 4)

D-pénicillamine et triéthylènetétramineLa dose usuelle de D-pénicillamine ou de triéthylènetétramine

est de 750 à 1500 mg/j. Il est conseillé de commencer par une dosefaible (150 mg/j) et d’augmenter lentement sur quelques semainespour réduire le risque d’aggravation initiale. Le TETA doit êtreconservé à +4 ◦C, ce qui complique son utilisation.

Sels de zincL’acétate de zinc (Wilzin®) dispose d’une autorisation de mise

sur le marché (AMM). Chez l’adulte, la posologie de Wilzin® estde 150 mg/j. Il est conseillé de débuter par des doses faibles (25 à50 mg/j) et d’augmenter sur quelques semaines.

Chez l’enfantLe traitement est le même, la posologie adaptée au poids.

Monitoring biologique des traitementsL’efficacité de ces traitements est monitorée par le dosage

urinaire du cuivre des 24 heures : il est élevé sous traitementschélateurs par D-pénicillamine et Trientine®, et bas, inférieur à2 �mol par jour sous sels de zinc (Tableau 4). Les trois traitementsentraînent une diminution du cuivre libre sérique, qui peut êtresuivie par la mesure du cuivre échangeable [59].

Évolution sous traitementL’amélioration clinique est en général lente, débutant après 3

à 6 mois ou plus de traitement. Des régressions parfois spectacu-laires d’une symptomatologie prononcée peuvent être observéescomme des évolutions rapidement fatales, nullement influencéespar les traitements. Le tremblement, l’hypertonie des membres,l’akinésie, les épisodes psychotiques répondent souvent mieux autraitement que les dystonies axiales, la dysarthrie et les troublesdu comportement [46]. La guérison neurologique peut être totale,mais, souvent, les patients conservent une monotonie de lavoix, un sourire dystonique et une hyperémotivité. Les anoma-lies de signal en IRM diminuent sous traitement [89]. L’anneau deKayser-Fleischer s’efface tout d’abord au niveau de ses bords laté-raux, pour disparaître le plus souvent complètement. Les patientsprésentant une cirrhose peuvent développer une hypertensionportale avec un hypersplénisme se manifestant par une leuco-pénie et/ou une thrombopénie et des varices œsophagiennescomportant un risque de saignement.

Quels traitements initial et d’entretien ?Traitement médical initial

La meilleure approche thérapeutique reste discutée, car aucuneétude prospective n’a comparé ces traitements entre eux. Unerevue systématique récente ne montre pas de différence entreD-pénicillamine et zinc comme traitement initial de la MW.Les deux traitements contrôlent la maladie chez la majorité despatients, avec de meilleurs résultats dans les formes présymptoma-tiques [90]. La décision est prise au cas par cas et la Haute Autoritéde santé (HAS) recommande de prendre l’avis du Centre natio-nal de référence pour la maladie de Wilson avant d’instaurer letraitement [91].

Traitement d’entretienLe traitement doit être poursuivi à vie à une dose à adapter indi-

viduellement en fonction des données cliniques et biologiques.Lorsque la maladie est stabilisée après plusieurs années de traite-ment, un traitement initial par chélateur peut être remplacé pardes sels de zinc du fait de leur meilleure tolérance.

10 EMC - Neurologie



Tableau 4.Traitements de la maladie de Wilson.

Traitement Dispensation Posologie Cuprurie/24 h

Chélateurs du cuivre

D-pénicilamine(Trolovol®)

Pharmacie Adulte : 750 à 1 500 mg/j ↗↗Enfant : 750 à 900 mg/j

Triéthylènetriamine(Trientine®,Syprine®)

ATU Adulte : 750 à 1 500 mg/j ↗Pharmacie hospitalière Enfant : 750 à 900 mg/j

Sels de zinc

Acétate de zinc(Wilzin®)

Pharmaciehospitalière

Adulte : 150 mg/j ↘Enfant : 75 mg/j

ATU : autorisation temporaire d’utilisation.

Pendant la grossesse, il est indispensable de poursuivre le trai-tement, tout arrêt pouvant conduire à une aggravation rapide età une réapparition des symptômes. Les traitements par Trolovol®,Trientine® ou zinc sont donc poursuivis à des doses éventuelle-ment réduites. Il n’y a pas de données dans la littérature sur lesrisques de l’allaitement sous traitement.

Observance du traitementLe principal risque des formes traitées est la non-compliance au

traitement. En effet, l’arrêt du traitement entraîne dans des délaistrès variables, mais de manière constante, une réapparition ouune réaggravation des signes. Ces rechutes (hépatiques et/ou neu-rologiques) souvent brutales peuvent être gravissimes, ce d’autantplus que la réponse au traitement est alors souvent médiocre. Ellespeuvent également survenir chez des patients ayant été traitéspour une forme asymptomatique.

Transplantation hépatiqueLe plus difficile est la prise en charge des patients s’aggravant

sous traitement médical. La transplantation hépatique est letraitement des formes hépatiques fulminantes ou des cirrhosesdécompensées. Une épuration extrahépatique de type MARS® doitêtre envisagée dans l’attente du greffon [92]. L’étude réalisée parl’équipe lyonnaise du centre maladie rare Wilson sur 13 patientstransplantés pour une forme hépatique de la maladie et sui-vis en moyenne dix ans montre un taux de survie de 100 %,sans récidive de la maladie ni apparition de complications neu-rologiques [93, 94]. Dans le cas d’aggravations neurologiques soustraitement correctement pris, la décision entre augmentation desdoses, changement de traitement ou association de deux trai-tements est difficile. L’indication de transplantation hépatiquereste controversée dans ces formes neurologiques sévères, échap-pant à tous les traitements médicaux, en l’absence d’insuffisancehépatique. Dans l’étude de Médici et al., 70 % des patients sesont améliorés sur le plan neuropsychologique après la trans-plantation [95]. L’expérience du Centre national maladie rareWilson concerne six patients dont les symptômes neurologiquess’aggravaient sous traitement médical bien conduit : trois se sonttrès nettement améliorés après la greffe et sont à nouveau auto-nomes, trois sont décédés. La décision de greffe hépatique pourdes symptômes neurologiques doit donc être discutée au cas parcas par les experts des centres de référence.

Traitements non spécifiquesDes traitements non spécifiques de la maladie sont associés

en cas d’hypertension portale, de décompensation œdématoas-citique, de tremblement ou de dystonie invalidants [91]. Ceuxdes formes hépatiques s’adressent également aux patients ayantdes symptômes neurologiques, puisque ceux-ci ont toujours uneatteinte hépatique. Ils associent :• le traitement des varices œsophagiennes et/ou gastriques

compliquant une hypertension portale : bêtabloquants (propra-nolol), traitement endoscopique avec ligature ou sclérose devarices ;

• le régime hyposodé et les diurétiques en cas d’œdème oud’ascite ;

• la vaccination prophylactique contre les virus de l’hépatite A etB et des mesures préventives contre l’infection par le virus del’hépatite C.Le traitement non spécifique des formes neurologiques est

celui :• de la dystonie : anticholinergiques, benzodiazépines, injections

de toxine botulique, associés à une prise en charge kinésithéra-pique ;

• du tremblement : bêtabloquant ;• de la spasticité : baclofène ;• d’un syndrome dépressif : inhibiteurs de la recapture de la séro-

tonine, antidépresseurs tricycliques ;• des troubles psychotiques : neuroleptiques atypiques de pré-

férence (risque de majoration des signes parkinsoniens), enparticulier la clozapine sous surveillance hématologique ;

• de l’épilepsie symptomatique.S’associent aux traitements médicamenteux :

• la rééducation motrice faisant appel aux techniques de réédu-cation de la maladie de Parkinson et des dystonies ;

• l’orthophonie, pour rééduquer la dysarthrie, les troubles de ladéglutition, les troubles attentionnels ;

• l’ergothérapie pour aménager la vie quotidienne (domicile, lieude travail, véhicule).Des interventions orthopédiques peuvent être envisagées en

cas de déformations et de rétractions liées aux postures dysto-niques. Des dispositifs médicaux et des éléments de compensationde déficiences sont proposés en fonction du degré de handicap.Des aménagements de la scolarité des patients sont parfois néces-saires [91].

� Suivi des patients atteintsde maladie de Wilson

Il doit être régulier et multidisciplinaire et associer géné-raliste, pédiatre, hépatologue, neurologue, ophtalmologiste etparfois psychiatre, rhumatologue, etc. Ce suivi est indispen-sable pour s’assurer de l’observance, de l’efficacité et de latolérance du traitement. En début de traitement, une surveillanceclinique et biologique rapprochée est nécessaire du fait desrisques d’aggravation de la maladie et des effets secondairesprécoces des traitements (Tableau 5). L’amélioration cliniqueest en général lente et l’évaluation neurologique est réaliséeavec l’échelle Unified Wilson’s Disease Rating Scale (UWDRS) [96].Une aggravation clinique et biologique doit faire évoquer unemauvaise observance au traitement. À plus long terme, lespatients semblent prédisposés à développer des tumeurs malignesintra-abdominales, en particulier des hépatomes ou des cho-langiocarcinomes. Sur une série de wilsoniens suivis sur denombreuses années, aucun cancer abdominal n’a été diagnos-tiqué au cours des dix premières années de suivi. Pour ceuxayant un suivi de 10 à 19 ans, la fréquence de ces néopla-sies était de 4,2 %, de 20 à 29 ans de 5,3 % et de 30 à 39 ansde 15 %, d’où l’importance du suivi pluridisciplinaire de ces

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Tableau 5.Suivi biologique des patients atteints de maladie de Wilson.

Examens communs àtous les patients sousD-pénicillamine,triéthylénetétramineou sels de zinc

Examenssupplémentairespour les patientssousD-pénicillamine

Examenssupplémentairespour les patientssous zinc

NFSIonogramme sanguinUréeClearance de lacréatinineASAT, ALAT, �-GT,Phosphatases alcalinesTaux de prothrombine,facteur VAlphafœtoprotéineCuivre urinaire

Protéinurie des24 heuresAnticorpsantinucléaires

AmylasémieLipasémieZincémieZincurie des24 heures

NFS : numération formule sanguine ; ASAT : aspartate aminotransférase ;ALAT : alanine aminotransférase ; �-GT : gamma glutamyl transférases.

patients [30]. Les complications tardives du traitement par la D-pénicilllamine sont à rechercher, en particulier les élastopathiescutanées.

Des infirmiers formés à la pathologie assurent l’éducation dupatient et de sa famille ; en cas d’atteinte neurologique, un projetde rééducation et de réinsertion est mis en place avec la famillepar les médecins, les kinésithérapeutes, les orthophonistes et lesassistantes sociales [97]. Le suivi psychologique de ces patients,souvent dépressifs et ayant fréquemment des difficultés dans lacompliance au traitement, est particulièrement important [98].

� Diagnostic familialL’enquête familiale est indispensable dans cette maladie autoso-

mique récessive. Il est indispensable de diagnostiquer la maladiedans la fratrie (risque : 25 %) et chez les enfants du patient (risque0,5 % en l’absence de consanguinité), pour débuter précocementle traitement. Ce dépistage associe examens cliniques et biolo-giques. Le bilan cuprique peut être d’interprétation difficile, nepermettant pas toujours de différencier les sujets malades dessujets hétérozygotes. La biologie moléculaire permet rapidementde déterminer le statut de la fratrie. Si les mutations sont connueschez le probant, celles-ci seront recherchées dans la fratrie. Sansindication sur la mutation causale, l’étude des haplotypes permetde faire très rapidement le diagnostic [55].

� Maladie de Wilson en FranceLe Centre national de référence (CNR) a été créé en 2005 et

associe :• deux centres de référence : l’un à l’AP–HP (comprenant les

services de neurologie de l’hôpital Lariboisière, d’hépatologiepédiatrique de l’hôpital Bicêtre et d’hépatologie adulte del’hôpital Paul-Brousse), l’autre aux hospices civils de Lyon ;

• six centres de compétences dans les hôpitaux de Lille,Besancon, Marseille/Aix, Toulouse, Bordeaux et Rennes.Les missions du CNR pour la MW sont d’améliorer la qualité

de la prise en charge des patients, d’optimiser la recherche etd’assurer la surveillance épidémiologique de cette maladie rare.Aussi, un registre recensant tous les cas de MW suivis en France aété mis en place [99]. La constitution de cette base de données estessentielle pour mieux connaître la maladie et son évolution. Laparticipation de l’ensemble des professionnels est indispensablepour obtenir la meilleure exhaustivité possible à ce registre. Lesattachés de recherche clinique du CNR Wilson sont à la disposi-tion de tous les professionnels pour inclure les patients (contact :[email protected]).

� ConclusionLe pronostic de la MW apparaît d’autant meilleur que les

atteintes neurologique et hépatique sont peu prononcées, l’idéalétant d’affirmer le diagnostic à son stade présymptomatique. Laprécocité du diagnostic représente donc un élément capital dupronostic de la maladie de Wilson. Si de nombreux progrès ontété réalisés ces dernières années, permettant de mieux compren-dre la physiopathologie de la maladie, de multiples interrogationspersistent : quels sont les patients chez lesquels on doit craindreune aggravation de la maladie en début de traitement ? Quel estle meilleur traitement en fonction de la forme de la maladie et deson évolution ? Jusqu’où dépléter ?

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F. Woimant ([email protected]).J.-M. Trocello.N. Girardot-Tinant.P. Chaine.Centre national de référence (CNR) maladie de Wilson, Hôpital Lariboisière, AP–HP, 2, rue Ambroise-Paré, 75010 Paris, France.

R. Sobesky.J.-C. Duclos-Vallée.Centre national de référence (CNR) maladie de Wilson, Hôpital Paul-Brousse, AP–HP, 12-14, rue Paul-Vaillant-Couturier, 94800 Villejuif, France.

P. Chappuis.S. El Balkhi.J. Poupon.Centre national de référence (CNR) maladie de Wilson, Hôpital Lariboisière, AP–HP, 2, rue Ambroise-Paré, 75010 Paris, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Woimant F, Trocello JM, Girardot-Tinant N, Chaine P, Sobesky R, Duclos-Vallée JC, et al. Maladie deWilson. EMC - Neurologie 2013;10(2):1-14 [Article 17-060-A-10].

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