maladies inflammatoires du snc: aspects médicaux et ...€¦ · neurol, 2009; 3siva et al., mult...
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Maladies Inflammatoires du SNC: Aspects médicaux et
thérapeutiques
Dr B.BOURREService de NeurologieCHU de Rouen
RIS/SRI: Syndrome radiologiquement Isolé
• Okuda et al. Neurol, 2009:– Pas d’ATCD Neuro– Examen neuro normal– ¾ critères de Barkhof 2005:
• 1 lésion gado+ ou 9HT2 dont • ≥ 3 périventriculaires,• ≥ 1 juxtacorticaux• ≥1 sous tentoriel
RIS
• Enjeux: – identifier les vrais RIS des hypersignaux
aspécifiques– Juger du risque d’évolution vers une SEP:
RIS à haut risque (HRIS)– Traiter à ce stade?
RIS/SRI
• Différencier les hypersignaux « inflammatoires » des autres causes:– DIR /PSIR:détection de lésions corticales– Exploration de la moelle:
• Intérêt de l’imagerie même sans symptomes– Apport des IRM de Haut Champ
Place des séquences récentes dans le Dg
• DIR: Double Inversion Récupération– → lésions corticales
Ceccarelli, Curr Opin Neurol , 2012
Place des séquences récentes dans le Dg
• DIR:– Détection de lésions corticales très spécifiques:
• Non retrouvées chez migraineux, vasculaires ou NMO
– Présentes dès le stade RIS et à tous les stades
– Détection 18% des lésions (1,6 x + que 3D Flair) mais spécifiques à 90%
– Détection des lésions de fosse postérieure+++
Filippi, Neurology, 2012; Absinta, Neurology, 2011/ J Neurol 2012; Seewan, Neurology, 2012; Wattjes, AJNR, 2007
Place des séquences récentes dans le Dg
• PSIR: Phase Sensitive Inversion Recovery– Plus sensible que le DIR avec temps
acquisition raisonnable– Détecte 3 x + de lésions
Sethi, JNNP, 2012
FLAIR DIR PSIR
Place des séquences récentes dans le Dg
Espaces de Virchow: SPMS(E), Contrôle(F) DIR PSIR
PSIR: Phase Sensitive Inversion Recovery
Sethi, JNNP, 2012
Place des IRM à hauts champs dans le Dg
• Lésions centrées veinules:– 28 SEP vs 17 non SEP– SEP: 901 lésions dont 80% péri-veine– Autres: 418 lésions dont 19% péri-veine
– OR=14 lésion peri-veine– OR=4.5 lésion sous-corticale– OR=2.4 lésion péri-ventriculaire
Thallantyre, Neurology, 2011
Syndrome Radiologiquement Isoléα
3 études en population 1,2,3:– Survenue d’un Syndrome Cliniquement Isolé
chez 33% des patients dans les 2.5ans en moyenne
– FDR de faire un CIS1: • age jeune, • sexe F, • Synthèse intrathécale d’IgG, • nb et disposition des lésions
– Vrais RIS: rare :0.1% SEPαSellner et al., J Neurol, 2010; 1Okuda et al., Neurology, 2009; 2Lebrun et al., Arch Neurol, 2009; 3Siva et al., Mult Scler, 2009
CIS/SCI: Syndrome Cliniquement Isoléα
• SC évocateurs d’une maladie inflammatoire du SNC 1 : – NORB, médullaire, cerebelleuse, TC
(monofocale) – ≠ atypique: atteinte cognitive, crise,
encéphalopathie
• Conversion en SEP:– NORB: 10 à 85% 2,3,4
– Moelle: 41 à 61%4,5,6
– TC: 53 à 60%4,5
– nb et localisation des lésions et LCRαMiller et al. Neurology, 2012; 1Miller et al., Mult Scler 2008; 2Compston, McAlpine, 2005; 3ONTT, Arch Neurol 2008; 4Fisniku et al., Brain 2008; 5Tintore et Al., Neurology, 2010; 6Young et al., Mult Scler 2009
Traitements de la poussée
– Bolus de corticoïdes à fortes doses IV (1g/j pdt 3 j) ou PO (Medrol 100mg: 10 cp/jour)
COPOUSEP, ECTRIMS/ACTRIMS, Boston 2014
– Accélère la récupération de la poussée. Pas d'effet sur la prévention d'une autre poussée ni sur les séquelles de cette poussée
– Délai d’efficacité : 2 à 4 semaines
Traitements de fond• 1ere ligne:
– INF/ Copaxone*– Aubagio*– Tecfidera*– Laquinimod ?
• 2eme ligne:– Tysabri*– Gilenya*– Daclizumab?– Rituximab?/Ocrelizumab?
• 3e ligne:– Elsep*– Lemtrada*
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Immunomodulateurs
• SEP RR ou CIS à haut risque (AMM: nécessitant des bolus)
• Réduction 30% activité de la maladie, évolution sur IRM (nb nouvelles lésions ou lésions Gd+) ± handicap
• Teriflunomide: Aubagio®– Indication: patients adultes atteints de formes
rémittentes de sclérose en plaques (SEP-RR).
– Inhibe la voie de synthese de novo de pyrimidine (lymphocytes activés*)
Cellules quiescentes
DEMANDE EN
PYRIMIDINE
Lymphocytes activés
SYNTHESE DE NOVO
VOIE D’EPARGNE
Autres traitements de 1ere ligne
• Teriflunomide: Aubagio®– PO1x/jour
– Réactions: • Effluvium télogene: M4-M6,• HTA
– Bio:• Lymphopenie• Cytolyse
– Grossesse Contre indiquée
Autres traitements de 1ere ligne
RRR, relative relapse rate. 1. O’Connor et al. N Engl J Med. 2011;365:1293-303 2. Confavreux et al. Lancet Neurol 2014 Jan 22 [Epub ahead of print]
Ann
ualis
ed re
laps
e ra
te
Ann
ualiz
ed re
laps
e ra
te
n=388 n=407 n=370
Placebo 7mg 14mgPlacebo 7mg 14mg
RRR: 31,2% p = 0,0002
n=365 n=358n=363
RRR: 31,5%
p = 0,0005
RRR: 36,3%
p = 0,0001
RRR: 22,3% p = 0,0183
TEMSO1 TOWER2
Taux
ann
ualis
éde
pou
ssée
s
Taux
ann
ualis
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pou
ssée
s
Efficacité clinique : Réduction du taux de poussées
TEMSO, TOWER
O'Connor et al. N Engl J Med. 2011;365:1293-303.
Evolution de la charge lésionnelle (T1 + T2) après 108 semaines de traitement
Activité IRM TEMSO
• Dimethyl Fumarate: tecfidera®– Indication: patients adultes atteints de
sclérose en plaques de forme rémittente récurrente
Autres traitements de 1ere ligne
Effet Anti-inflammatoire
Effet antioxydant cytoprotecteur
Dimethyl fumarate
Nrf2=nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2.Linker RA et al. Brain. 2011;134:678-692; Schilling S et al. Clin Exp Immunol. 2006;145:101-107;Wipke et al. Presented at ECTRIMS; October 10–13, 2012; Lyon, France. P797; Arnold HM et al. Presented at ECTRIMS; Amsterdam, The Netherlands; October 19–22, 2011. Poster 958; Ellrichmann G et al. PLoS ONE. 2011;6:e16172; Scannevin RH et al. J Pharmacol Exp Ther. 2012;341:274-284.
Activation de la voie Nrf2
• Dimethyl Fumarate: tecfidera®– Administration:
• PO 2x/jour pendant le repas• 120mg x2 pdt 7 jours puis 240mg x2
– Effets Indésirables:• Flushs• Troubles digestifs• HTA
– Bio:• Lymphopénie• Cytolyse• Infections• LEMP
– Grossesse Contre indiquée
Autres traitements de 1ere ligne
DEFINE : diminution de 53% du taux annualisé de poussées à 2 ans
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
Placebo(n=408)
BG-12 BID(n=410)
BG-12 TID(n=416)
Adj
uste
d A
RR
(95%
CI)* 0.36
0.170.1
53%reductionP<0.001
vs placebo
Taux annualisés de poussées = critère secondaire
Gold R. et al. N Engl J Med. 2012
DMF x2/j
DEFINE: résultats IRM à 2 ansUne réduction significative pour tous les critères
Mea
n N
umbe
r of
New
T1
Lesi
ons
at 9
6 W
eeks
Mea
n N
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g T2
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ions
at 9
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eeks
Mea
n N
umbe
r of G
d+
Lesi
ons
at 9
6 W
eeks
Reductions90%*Reductions
85%*
*P<0.001 vs placebo; †secondary endpoint; ‡tertiary endpoint.
Lésions Gd+ †Lésions T2
nouvelles ou en expansion † Nouvelles lésions T1 ‡
Placebo (n=165)DMF 240 mg x2/j (n=152)
Reductions72%*
Gold R. et al. N Engl J Med. 2012
• Tysabri®:– Mécanisme: anticorps anti VLA-4 = bloque le passage
des LT* à travers la BHE
– Indications: formes très inflammatoires (≥2poussées+1 lésion Gd+ ou chg lésionnelle) de SEP ou echec de 1ere ligne.
– Réduction 70% activité clinique et IRM de la maladie
– 1x/mois
– Risque LEMP: • 566 dans le monde• stratifié selon utilisation immunosuppresseurs avt,• durée tt (2ans) et • serologie JC (index value 1/1000 à 1%)
Taux sérique d’Anticorps anti-JCV - INDEX VALUE -
et Risque de LEMP
56
Plavina T. et al. Annals of Neurology 2014
Risque estimé de LEMP pour 1000 patients JCV+ sans ATCD d’IS
en fonction du seuil d’index value
57
Index d’Ac anti-JCV
Risque de LEMP estimé pour 1000 patients JCV+ (sans ATCD d’IS)au cours du traitement par natalizumab1-24 Mois 25-48 Mois 49-72 Mois(IC 99%) (IC 99%) (IC 99%)
≤0.9 0.1 (0-0.15) 0.3 (0-1.28) 0.4 (0-1.25)≤1.1 0.1 (0-0.23) 0.7 (0-1.85) 0.7 (0-1.98)≤1.3 0.1 (0-0.28) 1.0 (0-2.38) 1.2 (0-2.56)≤1.5 0.1 (0-0.30) 1.2 (0.20-2.61) 1.3 (0.24-2.78)>1.5 1.0 (0.84-1.07) 8.1 (7.06-8.98) 8.5 (7.41-9.46)Pas d’index* 0.6 (0.42-0.88) 5.2 (4.28-6.19) 5.4 (4.03-7.14)
ATCD = antécédent ; IS = immunosuppresseur ; IC = intervalle de confiance ; JCV = virus JC ;LEMP = leucoencéphalopathie multifocale progressivePlavina T. et al. Annals of Neurology 2014
• Gilenya*:– Meme indication
– 1cp/jour
– Reduction activité clinique (taux de poussées) de 61% vs INF, activité neuroprotectrice?
– LEMP: 8 dont 5 en post Tysabri*
Immunosuppresseurs• Mitoxantrone:Elsep®:
– Ind°: ≥2 pousséesen 1 an et 1 Gd+ ≤3mois OU progression 2 pts EDSS et et 1 Gd+ ≤3mois
– IV, 1x/mois, pdt 6 mois
– réduction de 70% de l'activité clinique et une diminution de 80% de l'activité IRM
– Surveillance: hemato (LAA), Cardiaque (ECG, Echographie pdt 5 ans)
Immunosuppresseurs• Alemtuzumab: Lemtrada®:
– Ind° EMA: SEP RR mais Avis défavorable de comité de transparence Novembre 2014 (ASMR insuff / risques)
– 2 perfusions à 1an d’intervalle
1. Coles AJ et al. N Engl J Med 2008;259:1786-801; 2. Cohen JA et al. Lancet 2012;380:1819-28;
Taux annualisé de poussées(patients naïfs)
0,39
0,18
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
IFNB-1a SC 44 µgAlemtuzumab 12 mg
n=187 n=376
CARE-MS I2
0,36
0,11
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
Taux
ann
ualis
és d
e po
ussé
es
CAMMS2231
n=111 n=112
- 69 % p<0,001
- 55 %p<0,0001
Taux
ann
ualis
és d
e po
ussé
esA 3 ans A 2 ans
CARE-MS II : résultats d’efficacité(patients en échec de traitement de fond)
- 42%p=0,0084
25
15
10
5
0
20
0 3 6 9 12 15 18 21 24Suivi (mois)
12,7%
21,1%
A 2 ans
0,52 0,26Alem 12 mg/j
(n=426)IFNB-1a SC
(n=202)
Taux annualisé de poussées Progression du handicap (% patients)
Cohen et al. Lancet 2012
La progression du handicap est définie comme une augmentation ≥1 point sur l’échelle EDSS durant ≥6 months (ou ≥1.5 point si l’ EDSS à l’inclusion =0)
- 49,4%p<0,0001
IFNB-1a SCAlem 12 mg/j
Evénements indésirables d’intérêt
1. Coles AJ et al. N Engl J Med 2008;259:1786-801; 2. Cohen JA et al. Lancet 2012;380:1819-28; 3. Coles AJ et al. Lancet 2012;380(9856):1829-39; 4. Fox E et al. AAN 2013, S41.001; 5. Wynn D et al. ECTRIMS 2013, P597.
Evénements indésirables
Description
Réactions liées à la perfusion1-4
• Fréquentes, principalement légères à modérées, diminuées par prémédication par corticoïdes
Evénéments auto-immuns thyroïdiens1-4
• La majorité des premiers événements thyroïdiens sont survenus au moins 12 mois après la première cure, avec une incidence maximum à3 ans1
• La plupart des événements thyroïdiens ont répondu aux traitements habituels
PTI1-4 • 1,5% des patients• A l’exception d’un patient décédé, tous les autres PTI ont été détectés
précocemment grâce au programme de surveillance et ont répondu au traitement
Néphropathies1-5 • Les néphropathies ont été rares (incidence ~0,3%) et sont survenues dans les 48 mois après la dernière cure d’alemtuzumab
• Tous les cas observés au cours du développement clinique ont étédétectés par le programme de surveillance et aucun n’a entraînéd’insuffisance rénale5
Infections1-4 • Légères à modérées dans la plupart de cas, et ayant répondu aux traitements standards
• Aucune corrélation avec les taux de lymphocytes n’a été retrouvée
Critères diagnostiques 2006
Wingerchuk et al.Neurology 2006; 66 : 1485-9
Neuropathie optique rétrobulbaire ET
Myélite transverse aigue ET
Au moins 2 des 3 critères suivants :
IRM encéphalique normale (ou non évocatrice de SEP)
IRM médullaire avec 1 lésion étendue sur au moins 3 segments vertébraux
Présence d’une IgG anti-NMO (Se 60%, Spé > 90%)
Remarque : données du LCR : Pléïocytose > 50 éléments blancs/mm3 et/ou présence de PNN > 5BOC : 15 – 30% des cas
Neuromyélite Optique de Devic
IRM médullaire = myélite transverse extensive
Images prêtées par S.Vukusic
Neuromyélite Optique de Devic
Lésions évocatrices : sites exprimant fortement l’aquaporine 4
Pittock S Arch Neurol 2006, 63 : 390-6
Neuromyélite Optique de Devic
Myélites
• 1ère poussée:– Bolus de solumédrol: 5 à 10g– Si pas de réponse :
• Echanges plasmatiques (1/48h pdt 14j)– Si pas d’amélioration:
• Rituximab
• Traitement de fond:
Montcuquet et al., en revision; Zephir et al.,J Neurol, 2015; Collongues et al., Mult Scler, 2015
Evolution du concept NMO vers…
• NMO « spectrum disorder »:– Atteinte médullaire ou optique sévère– Ne remplissant pas les critères pour NMO– Pas d’autres étiologies
– → même prise en charge
• Traitements:– Pas de reco / Pas d’essais publiés– Principe: traiter vite et fort