malattia infiammatoria cronica demielinizzante del snc descritta per la prima volta da charcot e...
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• Malattia infiammatoria cronica demielinizzante
del SNC
• Descritta per la prima volta da Charcot e Vulpian nel 1866
• Caratterizzata da multiple aree di danno mielinico ed assonale, associato ad attività infiammatoria “placche”, disseminate nella sostanza bianca dell’encefalo e del midollo spinale.
Compston A. The story of Multiple Sclerosis in McAlpine’s Multiple Sclerosis. 3 rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.
Sclerosi Multipla
Aree di danno mielinico ed assonale con componente infiammatoria, disposte in sedi tipiche:
- Periventricolare- Centri semiovali- Transcallosale- Sottocorticale- Infratentoriale- Sostanza bianca midollare
Compston A. The story of Multiple Sclerosis in McAlpine’s Multiple Sclerosis. 3 rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.
Sclerosi Multipla
Epidemiologia e latitudine
> 30/100 000
5-30/100 000
< 5/100 000
Fattori ambientali (habitat, alimentazione, infezioni)
Prevalenza fortementedipendente dalla latitudine
Adattata da Compston A. Distribution of Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.
Suscettibilità alla SM in base a sesso, età e origine etnica
Sesso
Rapporto tra sessi: 2F/1M
Età di comparsa
20 - 40 anniAlto
rischio
Origine etnica
NordeuropeiBianchi USA Canadesi
AustralianiBianchi sudafricaniSudeuropei
Neri africaniOrientali
Compston A. Genetic susceptibility to Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.
• In un parente di primo grado di un paziente con SM, il rischio assoluto di SM è:
- < 5% - = 20-40 volte quello della popolazione generale
• Nei gemelli monozigoti, la concordanza per la SM è più elevata (31%) che nei gemelli eterozigoti (5%)
• La presenza dell’allele HLA-DR2 aumenta il rischio di SM
Fattori genetici
Noseworthy J.H. et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis N Engl J Med 2000 ; 343 : 938-52.
Sintomatologia
Disturbi motori 40%
Parestesie 21%
NORB 22%
Disturbi della minzione 5%
Diplopia 12%
Matthews B. Symptoms and signs of Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.
Vertigini 5%
Fatica 50%
Criteri diagnostici
Mc Donald et al Recommended diagnostic criteria for Multiple Sclerosis: Guidelines from the International Panel on the diagnosis of Multiple Sclerosis. Ann Neurol. 2001; 50: 121-127.
Criteri Clinici disseminazione temporo-spaziale
Studio del Liquor bande oligoclonali
Potenziali Evocati Visivi aumento latenza P100
RM encefalo e midollo lesioni in sedi tipiche
disseminazione temporo-spaziale
Pannello internazionale per la diagnosi di SM (2001). Paziente classificato come “Affetto da SM”, “Non Affetto da SM” o “Caso di Possibile SM”
Nuovi criteri diagnostici di SM
Mc Donald et al Recommended diagnostic criteria for Multiple Sclerosis: Guidelines from the International Panel on the diagnosis of Multiple Sclerosis. Ann Neurol. 2001; 50: 121-127.
2 o più
1
Attacchi
1 (mono-sintomatica)
2 o più
• Disseminazione nello spazio alla RM o liquor positivo e 2 o più lesioni alla RM compatibili con la SM o, clinicamente, un ulteriore attacco che interessi una sede differente
2 o più
1
• Nessuno; i segni clinici sono sufficienti (segni supplementari sono desiderabili, ma devono essere compatibili con la SM)
• Esame del liquor positivo E • Disseminazione nello spazio alla RM (9 o più lesioni cerebrali T2 o 2 o più lesioni midollari o 4-8 lesioni cerebrali e 1 midollare)o PEV positivi e 4-8 lesioni alla RMo PEV positivi e meno di 4 lesioni cerebrali più 1 lesione midollareE• Disseminazione nel tempo alla RM o progressione clinica per 1 anno
• Disseminazione nel tempo alla RM o, clinicamente, secondo attacco
• Disseminazione nello spazio alla RM o esame del liquor positivo e 2 o più lesioni alla RM compatibili con la SME• Disseminazione nel tempo alla RM o secondo attacco
Requisiti supplementari per la diagnosiLes. obiettive
0 (progressione
dall’inizio)
2 o più
1
1
Esame del liquor
• Moderato aumento del livello delle proteine (0,5-0,7g/L)
• Livelli aumentati di IgG
• Bande oligoclonali IgG (in > 95% dei pazienti con SMCD)
• Moderata pleiocitosi (10-20 cellule/mL)
Mc Donald I. Diagnostic methods and investigation in Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed London: Churchill Livingstone 1998.
Diagnostica elettrofisiologica
Potenziali evocati
Visivi
Acustici
Somatosensoriali
70 %
25 %
20 %
Sospetta SMSM accertata
90 %
50-75 %
80%
Alterati nelAlterati nel
Mc Donald I.Diagnostic methods and investigation in Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.
Neuroradiologia
•RM esame strumentale più utile per la diagnosi di Sclerosi Multipla
•Alterazioni encefaliche nelle sequenze T2-pesate sono presenti nel 98% dei pazienti con diagnosi di SM clinicamente definita
•Criteri diagnostici neuro-radiologici aumentano la specificità del reperto RM (basati quasi esclusivamente sui riscontri encefalici)
•Lesioni Midollari frequenti nei pazienti affetti da SM (rare nelle vasculopatie e nelle altre patologie infiammatorie del SNC)
Neuroradiologia
T1-pesate, prima e dopo somministrazione di Gadolinio
T2-pesate
PD-pesate
FLAIR (lesioni juxtacorticali e periventricolari)
STIR (nervi ottici)
Neuroradiologia
Criteri neuroradiologici di Barkhof et al.
presenza di almeno 3 dei seguenti punti:
- 1 lesione captante gadolinio o (in assenza di lesioni captanti)
almeno 9 lesioni visibili nelle sequenze T2-pesate
- almeno 1 lesione infratentoriale
- almeno 1 lesione juxtacorticale
- almeno 3 lesioni periventricolari
(1 lesione midollare può sostituire una cerebrale)
Neuroradiologia
La bassa frequenza di lesioni del midollo spinale nei pazienti con malattie infiammatorie immuno-mediate diverse dalla SM e nei pazienti con vasculopatie può
rappresentare un valido supporto nella diagnosi differenziale nei confronti della Sclerosi Multipla
Lo studio RM del midollo spinale andrebbe sempre esteso a tutti i segmenti e approfondito con sequenze pesate in densità protonica (per svelare
l’eventuale presenza di lesioni diffuse)
Neuroradiologia
Neuroradiologia
Neuroradiologia
Tipi di progressione di malattia
SM recidivante-remittente
SM secondariamente progressiva
< 5 %
Adattata da Vukusic S. The Natural History of Multiple Sclerosis in Cook S. D. Handbook of Multiple Sclerosis 3 rd edition Marcel Dekker, 2001. Noseworthy J.H. et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis N Engl J Med 2000; 343: 938-52.
10 %
SM primariamente progressiva
SM recidivante progressiva
SM Benigna: EDSS < 3.0 dopo 10 anni di malattia
SM Progressiva dopo singolo attacco
SM Maligna o Fulminante
Prognosi favorevole Prognosi peggiore
Fattori prognostici
*EDSS: disability scale statusEbers G. Natural history of Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.
• Sesso femminile • Sesso maschile
• Esordio: recidivante-remittente • Esordio: polisintomatico motorio
• Recupero completo • Recupero incompleto
• Lungo intervallo tra gli attacchi • Breve intervallo tra gli attacchi
• Bassa frequenza di attacchi nel decorso iniziale
• Elevata frequenza di attacchi nel decorso iniziale
• Lungo tempo per EDSS* 3 • Breve tempo per EDSS* 3
• Giovane età • Età avanzata
Diagnosi differenziale della SM
Adattata da Noseworthy J.H., et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2000; 343: 938-52
Sindromi geneticheDisturbi metabolici
Disturbi del metabolismo della vit. B12 Leucodistrofie
Malattie psichiatriche
Reazione di conversione, simulazione
Malattie autoimmuni
Sindrome di Sjögren, malattia di Behçet, LES, S. Ab anti-fosfolipidi
Condizioni degenerative spinocerebellari
Infezioni
Mielopatia associata a HIV e HTLV 1 Malattia di Lyme
Vasculopatie
Fistola arterovenosa durale vertebrale Emangiomi cavernosi, etc.
Malattie neoplastiche
Tumori del midollo spinale, linfoma del SNC
Malattie paraneoplastiche
Lesioni fossa cranica posteriore e midollo spinale
Malformazione di Arnold Chiari Mielopatia spondilosica e di altra natura
Atassie e paraplegie ereditarie Atrofia ottica di Leber, etc.
Varianti della SM
Neuromielite ottica di Devic Malattia di Marburg, etc.
Corticoterapia
I diversi tipi di trattamento
Trattamenti sintomatici
Gestione
della ricaduta acuta
Compston A. Treatment and management of Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.
Trattamenti che
modificano il decorso
Trattamento dei sintomi
Trattamenti sintomatici
Tremore
Spasticità
Problemi di sensibilità
Dolore
Problemigenitosfinteriali
Fatica
Problemi di umore
Compston A. Treatment and management of Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.
Ricaduta:
- comparsa di nuovo sintomo neurologico
- esacerbazione di uno pre-esistente che duri da almeno 48 ore
paziente neurologicamente stabile
(o in miglioramento) da almeno 30 giorni
Durante una ricaduta, i corticosteroidi e.v., i.m. o p.o. — di solito
ad alte dosi — possono ridurne la durata, attenuando il processo
infiammatorio
Trattamento delle ricadute
Compston A. Treatment and management of Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.
Immunomodulanti
Compston A. Treatment and management of Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.
Interferone beta (tipo I a AVONEX – REBIF; tipo I b BETAFERON)
citochine con proprietà antivirali, antitumorali,
antiproliferative, immunomodulatorie.
Glatiramer acetato(COPAXONE)
Miscela di 4 aminoacidi di sintesi (alanina, lisina, tirosina, ac.glutamico). Agisce con meccanismo di competizione
con vari Ag mielinici (MBP, MOG, PLP) per il legame con Ag MCH II
Immunomodulanti
Natalizumab (TYSABRI)
Anticorpo monoclonale che si lega all’α – 4 integrina, molecola di adesione presente sulla superficie dei linfociti T attivati e di altri leucociti mononucleati, inibendo la migrazione delle cellule immunitarie attraverso la BEE verso i siti di infiammazione del SNC. Blocca la cascata infiammatoria, agendo sulle interazioni cellulari del SNC.
E’ indicato nella SM RR, per prevenire le recidive e rallentare la progressione della disabilità.
Attualmente si utilizza nei pz con non abbiano risposto alle terapie approvate per la SM o con SM RR grave a rapida evoluzione .
• Azatioprina Derivato della mercaptopurina, funziona da analogo strutturale o “antimetabolita” (inibisce la proliferazione cellulare bloccando la sintesi di purine, DNA e RNA, necessarie alla moltiplicazione cellulare che segue ad una stimolazione da parte di sostanze con potere antigene). Riduce le risposte immuni umorali, anticorpali, mediate dai linfociti B.
• Mitoxantrone Antineoplastico che inibisce la biosintesi di DNA ed RNA. Somministrato e.v., agisce inibendo l’attività dei linfociti T, dei linfociti B e la proliferazione dei macrofagi. E’ indicato nei casi di SM ad elevato indice di attività di malattia (pz con forma recidivante-remittente caratterizzata da un rapido accumulo di disabilità o tendenti alla progressione) (Fox EJ., 2006).
• Ciclofosfamide Agente alchilante antineoplastico e citostatico appartenente al gruppo delle mostarde azotate. Determina la soppressione dell’attività dei linfociti T CD4+ di tipo Th1 (che mediano una risposta pro-infiammatoria) e l’incremento della risposta dei linfociti T CD4+ di tipo Th2 (che mediano una risposta anti-infiammatoria) (Gauthier SA, Weiner HL., 2005).
Immunosoppressori
Nuove Prospettive
Statine inibiscono l’Ag LFA-1, ligando per la molecola di adesione intercellulare (ICAM) che permette alle cellule infiammatorie di passere attraverso la BEE. Inibiscono la produzione di metalloproteinasi 9 della matrice, enzima associato alla transmigrazione delle cellule T attraverso le barriere endoteliali. Inducono, inoltre, uno shift della produzione delle citochine pro-infiammatorie (Th1) a citochine anti-infiammatorie (Th2), nelle cellule autoaggressive. L’effetto è evidente ad alti dosaggi.
Cladribina (2-CloroDeossiAdenosina) inizialmente impiegata nel trattamento della leucemia a cellule capellute. Recente conclusione di studio di fase III.
Nuove Prospettive
FTY720 (Fingolimod) Antagonista recettoriale della sfingosina 1-fosfato, impedisce la migrazione dei linfociti verso i focolai infiammatori. Sembrerebbe esplicare un’azione protettiva sulle cellule nervose e un’azione riparatrice sulla guaina mielinica
Cellule Staminali (fase sperimentale, su animali affetti da malattia assimilabile ad SM-RR)