malattie neurologiche: dal sintomo alla terapia … · dal sintomo alla terapia la fatica flavia...
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MALATTIE NEUROLOGICHE:
DAL SINTOMO ALLA TERAPIA
LA FATICAFlavia Pauri
Dipartimento di Scienze e Biotecnologie medico-chirurgiche. Sapienza- Università di Roma
ROME REHABILITATION 2012 CORSO TEORICO PRATICO DI TERAPIA DEL DOLORE (S.I.C.D. – FEDERDOLORE)
Rappresentazione schematica dell’affaticamento muscolare
Forza
Stimolo massimale costanteelettrico o volontario
TempoA riposo:
Metab.
ac. grassi
1-10 min 10-30 min 30-40 min >40 min
glicogeno
glucosio
glucosio
+
acidi grassi
ac. grassi -accumulo H3PO4
-riduzione di fosfocreatina-diminuz.frequenza dei PUM
Rappresentazione schematica
della fatica fisiologica
Force
maximal voluntary force
Timerest:
Metab.
Fatty ac.
1-10 min 10-30 min 30-40 min >40 min
glycogen
glucose
glucose
+
fatty ac.
fatty ac.-H3PO4 accumulation-phosphocreatine decrease-MUP decline
fmax
FI % =Sft
= 100 - x100
fmax t
L’indice di fatica, FI, cioè la diminuzione della forza massima durante l’esercizio muscolare, calcolato come rapporto tra l’area osservata sotto la curva Fatica/forza (AUC) e un’ipotetica AUC che indica la massima forza mantenuta senza fatica durante tutta l’attivazione muscolare
sftFI (%) = 100 - ---------- x 100
fmax t
Dove t è il tempo, sft èl’integrale della curva forza/tempo e fmax la massima forza generata dal soggetto.
Rappresentazione della percezione dell’affaticamento e della fatica
Tempo
Tempo
Stimolo massimaleForza
Forza
Stimolo massimale
E’ presente prima
dello sforzoDura per molto tempo
dopo lo sforzo
PERCEZIONE DELL’AFFATICAMENTO
FATICA
Fatica a riposo
Fatica dopo esercizio
Fatica durante esercizio
“ Perdita della capacità di un muscolo o di gruppi muscolari nel mantenere una determinata forza, richiesta o prevista.” (*)
• Affaticamento: perdita della capacità di produrre forza nel muscolo
• Fatica: previsione di incapacità a mantenere la prestazione richiesta
- Fatica periferica:
♦incapacità a sostenere unaprolungata contrazione muscolare
- Fatica centrale:
♦incapacità a sostenere una prolungata stimolazione dei motoneuroni spinali (o altre funzionicentrali)
(*) Da:
Bigland-Ritchie B., Jones D.A., Husking G.P.: Central and peripheral fatigue in sustained maximum voluntary contraction of human quadriceps muscle. Clin. Sci. Mol. Med., 54; 609-614; 1978.
• Senso di sproporzione tra sforzo ed azione richiesta– Non solo motoria; anche visiva, mentale, etc.
• Precede la prestazione– Senso schiacciante di stanchezza, di perdita di energia, di
consapevolezza di esaurimento nelle prestazioni
• Non migliora (o migliora molto lentamente) con il riposo
• Induce riduzione di attività fisica
• Confusa con: – ipostenia
– depressione
– affaticamento
• E’ maggiore nella seconda parte del giorno e peggiora con lo stress o con la mancanza di sonno
Da: Krupp L.B., Pollina D.A.: Measurement and management of fatigue in progressive neurological disorders. Curr. Opin Neurol.; 9, 456-460,1996
• La percezione della fatica è soggettiva: la definizione non èsemplice per la sovrapposizione tra la sensazione di stanchezza e la rilevanza del sintomo fatica
• Fatica non è debolezza muscolare, depressione, o affaticabilitàmuscolare (miastenia); non è neanche necessariamente inevitabile sintomo di malattia cronica,
• Fisiologicamente possiamo descrivere la “fatica” come un’inabilità a iniziare o mantenere i normali livelli di rendimento dovuta ad una maggiore percezione dello sforzo.( Gandevia et al, 1995; Hagberg, 1981; Hawley et al., 1997)
• Se l’attività è legata ad una ricompensa – vincere una gara- allora la fatica può essere “piacevole” (Abhijit Chaudhuri, Peter O Behan Lancet 2004)
Meccanismi regolatori della fatica
Inibizione e facilitazione
hanno un ruolo primario
nel modulare il comando
motorio al SNP.
Le afferenze sensitive dal
SNP al SNC attivano il
sistema inibitorio per
limitare l’output motorio;
mentre una spinta
motivazionale attiva il
sistema facilitatorio per
aumentare l’attività
motoria
Supraspinal regulation of physical fatigue
Facilitation system (solid arrows) increases the motor output from M1 in order to overcomesupraspinal fatigue. A re-entrant neural circuit that interconnects the limbic system, basal ganglia(BG), TH, orbitofrontal cortex (OFC), prefrontal cortex (PFC), ACC,PM, SMA, and M1, constitutes thefacilitation system and a motivational input to this facilitation system enhances SMA and then M1 toincrease the motor output to the peripheral system. The motor output from M1 is primarily regulatedfrom the balance between the inhibition and facilitation systems.
Masaaki Tanakaa, Yasuyoshi Watanabe.Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 2012
During physical fatigue, the sensory input from the peripheral system to the primary motor cortex (M1) decreases the motor output (supraspinal fatigue), and a neural pathway that interconnects the spinal cord (SC), thalamus (TH), secondary somatosensory cortex (S2), medial insular cortex (IC), posterior cingulate cortex (PCC), anterior cingulate cortex (ACC), premotor area (PM), supplementary motor area (SMA), and M1 constitutes the inhibition system (dotted arrows).
Riduzione attività fisica
Minore capacità aerobica
Debolezza muscoli respiratori = + energia per captare O2
FARMACI
• ANALGESICI
• ANTIDEPRESSIVI
• β-BLOCCANTI
• ALCOOL
• ANTISTAMINICI
• ANSIOLITICI
FATTORI CONTRIBUENTI
DOLORE
ANSIA/ DEPRESSIONE
DISTURBI DEL SONNO
MALNUTRIZIONE
ANEMIA
DISTURBI ELETTROLITI
DIMINUZIONE ATTIVITÀ’
FISICA
COMORBIDITA’
INFEZIONI
CUORE
POLMONE
RENE
FEGATO
SISTEMA
ENDOCRINO
Valutazione unidimensionale fatica
10
0-10 rating scale
•�0-3 lieve•�4-6 moderata•�7-10 severa
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
SIX MINUTE WALKING TEST
Valuta:•� La distanza percorsa dal paziente in 6 min
•� Fc
•� Sat O2
•� Dispnea/fatica
1994
1993
1994
1989
1995
1993
1993
1999
1989
1992
1996
1994
FATIGUE SEVERITY SCALE (FSS) 1989
Score 1 2 3 4 5 6 7
La mia motivazione si riduce quando sono affaticato
L’esercizio mi affatica
Mi stanco facilmente
L’affaticamento interferisce con la mia attività
L’affaticamento mi causa frequentemente problemi
L’affaticamento mi impedisce attività fisica
sostenuta
L’affaticamento non mi consente di svolgere doveri e responsabilità che mi sono affidati
L’affaticamento è tra i 3 sintomi che mi causano maggiore invalidità
L’affaticamento interferisce col mio lavoro, vita
familiare o rapporti sociali
Scala da 9 (meno grave) a 63 (più grave)
Because of my fatigue during the past 4 weeks…Never Rarely Sometimes Often Almost always
1. I have been less alert 0 1 2 3 4
2. I have had difficulty paying attention for long periods of time. 0 1 2 3 4
3. I have been unable to think clearly. 0 1 2 3 4
4. I have been clumsy and uncoordinated. 0 1 2 3 4
5. I have been forgetful. 0 1 2 3 4
6. I have had to pace myself in my physical activities. 0 1 2 3 4
7. I have been less motivated to do anything that requires physical effort. 0 1 2 3 4
8. I have been less motivated to participate in social activities. 0 1 2 3 4
9. I have been limited in my ability to do things away from home. 0 1 2 3 4
10. I have had trouble maintaining physical effort for long periods. 0 1 2 3 4
11. I have had difficulty making decisions. 0 1 2 3 4
12. I have been less motivated to do anything that requires thinking. 0 1 2 3 4
13. My muscles have felt weak. 0 1 2 3 4
14. I have been physically uncomfortable. 0 1 2 3 4
15. I have had trouble finishing tasks that require thinking. 0 1 2 3 4
16. I have had difficulty organizing my thoughts when doing things at home or at work.
0 1 2 3 4 17. I have been less able to complete tasks
0 1 2 3 418. My thinking has been slowed down.
0 1 2 3 4 19. I have had trouble concentrating.
0 1 2 3 4 20. I have limited my physical activities.
0 1 2 3 4 21. I have needed to rest more often or for longer periods.
0 1 2 3 4
Central Fatigue
LA FATICA NELLE PATOLOGIE NEUROLOGICHE
Fatica fisica: attività motorie. improvvisa e opprimente
sensazione di spossatezza, persistente, indipendente dallo
sforzo, presente anche a riposo. Circolo vizioso:Sensazione di esaurimento della forza-Perdita di energia
Fatica mentale: attività cognitive: difficoltà a sostenere a
lungo attività mentali quali attenzione, concentrazione, apprendimento, memoria, lettura.
Sensazione di fatica all’idea di svolgere un’attività motoria
Fatica: non correlata con carico lesionale o gravità di
malattia
Fatica: non correlata con la durata di malattia o con l’età
della persona
PD pazienti hanno un aumento della fatica sia fisica che mentale : la fatica fisica e
mentale sono sintomi indipendenti che devono essere valutati e trattati in maniera indipendente l’uno dall’altro
NO correlation
Fatica Post-Stroke
Naess (2012) 67,9 HADSD, FSS 40% none depression, leucoaraiosis, myocardial
infarction, diabetes mellitus, pain, and
sleeping disturbances
Fatica Post-Stroke
Lesioni cerebrali e sito delle lesioni: questa relazione rimane controversa• neither the location of the stroke nor the motor handicap was associated with the level of fatigue
(Choi-Kwon S: Cerebrovasc Dis 2005, Carlsson GE: Cerebrovasc Dis 2003)
• Right hemispheric stroke has been reported to be associated with fatigue or lack of energy (Sisson RA:Rehabil Nurs 1998; Sisson RA: J Neurosci Nurs 1995), and it has been suggested that feelings of fatigue may result from a disconnection between the right insula and the frontal lobe/anterior cingulate cortex (Manes F:J Nerv Ment Dis 1999)
• basal ganglia lesions were more closely associated with PoSF than brainstem/cerebellar lesions (Naess H: J Neurol 2010)
Alterazioni di neurotrasmettitori• dopaminergic dysfunction in the basal ganglia may play a role in development of fatigue (Glader:
EL:Cerebrovasc.Dis 2002)
• preferential involvement of the brainstem and other posterior circulation territories suggests a
possible role of disruption of serotonergic pathways (Staub F:Cerebrovasc Dis 2001)
Fatica Post-Stroke
Infiammazione e cambiamenti immunologici• Importanza dell’infiammazione durante l’evento ischemico, variazioni
infiammatorie/immunologiche possono essere correlata alla fatica PS
• Deficit di perfusione cerebrale
• Deficit di perfusione o alterata compensazione vasomotoria possono produrre un rallentamento cognitivo e fatica centrale (J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; J Am Geriatr Soc 2003)
Comorbidità• Comorbidità mediche e farmaci assunti
• Disturbi del sonno
• Difficoltà ad alimentarsi e malnutrizione
• Sindromi dolorose post-stroke
Fattori psico-cognitivi
Deficits neurologici
Pazienti con minor stroke riferivano un significativo + alto livello di fatica rispetto a quelli con TIA , 6 mesi dopo l’evento. Questa differenza era indipendente da fattori quali ansia , depressione e altri eventi della vita che potevano contribuire alla fatica.
Stroke, 2009
LA FATICA NELLA SCLEROSI MULTIPLA
• Presente in oltre il 90% dei pazienti
• Sintomo rilevante (principale causa riferita di disabilità) in non meno del 30% - oltre 50% dei pazienti
• Interferenza con la vita lavorativa, sociale e familiare
• E’ aggravata dall’incremento di temperatura
• E’ aggravata dallo stress
• E’ aggravata dall’inattività
Fatica e SM: Patofisiologia
multifattoriale (1)
• Ridotta efficienza di utilizzazione dell’energia
nel muscolo
• Debolezza muscolare e spasticità
• Riduzione di fattori di sicurezza della
conduzione dovute alla demielinizzazione
• Cattiva qualità del sonno
• Depressione
• Mediatori dell’infiammazione
(2))
- Riduzione della resintesi della fosfocreatina alla spettroscopia RM
- Riduzione della forza muscolare durante una stimolazione elettrica ripetitiva
- Riduzione della forza massima volontaria, durante esercizio
(3)
Meccanismi centrali: vie motorie.
- Alterata conduzione dovuta alla perdita di mielina e alla perdita assonale; ridotto reclutamento di unità motorie spinali
- Coinvolgimento delle vie piramidali
Meccanismi centrali : circuiti corticali
- I tempi di reazione nelle prove cognitive (PASAT) sono + alti nei pazienti SM che hanno fatica
- Alterazione del circuito motivazionale (facilitante) alla via motoria per la presenza di lesioni demielinizzanti
Pellicano et al
Relazione tra circuito striato-talamo-corteccia parietale posteriore, deficit di attenzione e fatica mentale nella SM
“A significant atrophy of striatum, thalamus, superior frontal gyrus and inferior parietal gyrus was
observed in fatigued patients compared with non-fatigued patients.
The cognitive domain of Modified Fatigue Impact Scale significantly correlated with the volume of
the striatum and with the cortical thickness of the posterior parietal cortex and middle frontal
gyrus (R¼0.51–0.61), while the physical domain of Modified Fatigue Impact Scale significantly
correlated with striatum volume and superior frontal gyrus cortical thickness (R¼0.50–0.54).”
Calabrese2010
Non ci sono differenze nella prevalenza e severità della fatica tra pazienti non trattati,
pazienti trattati con terapie immuno-modulante e agenti immunosoppressivi. La fatica
sembra meno grave in pazienti che prendono aziatropina , sia rispetto a pz non trattati che
a quelli che assumono immunomodulatori.
L’azatioprina induce una riduzione di TNF, Tumor necrosis factor . Dal momento che il TNF
è stato trovato elevato nei pazienti con fatica, ipoteticamente si può speculare che la sua
riduzione porta alla diminuzione della fatica.
Interleukina-6 (IL-6), dovrebbe essere considerato un mediatore della fatica nella SM, la sua concentrazione aumenta specialmente nei periodi di recidiva, quando la fatica di solito peggiora. B- interferon aumenta la concentrazione di IL-6, che si associa con la comparsa di effetti collaterali (fatica, febbre, brividi, cefalea)
Il trattamento con immunomodulatori migliora la fatica nei pazienti con SM. Lo studio non è randomizzato e
non può stabilire diferenze tra GA e B-interferon.
La sensazione di fatica diminuiva notevolmente tra I pazienti s che passavano da IFN-β a GA in confronto a colorou che
facevano il passaggio opposto. Un aumento delle citochine
proinfiammatorie può contribuire allo sviluppo di fatica nella
SM.GA indurrebbe una riduzione della concentrazione di queste citochine con riduzione della fatica.
NTZ migliora le prove cognitive. L’andamento del miglioramento delle funzioni cognitive e della fatica
sembrano suggerire che queste alterazioni siano dovute
più all’infiammazione che non a meccanismi
degenerativi, almeno nei pazienti meno conpromessi.
MFIS scale and subscale
Cross-sectional caso-controllo: la prevalenza della fatica durante NTZ è ridotta rispetto ai soggetti in
IFN/GA
Shungua et alNMR biomed, 2012
FATICA CRONICA
Fatica periferica
• La fatica protegge i muscoli dal danno dovuto “sotto-regolazione dell’attività fisica“
• La fatica origina sicuramente dall’azione di fattori locali sulla funzione muscolare (fatica periferica) , ma non si
può escludere l’azione SNC causato del feedback sullo
stato patologica del SNP
• Nelle miopatie mitocondriali o altri disordini metabolici i
pazienti possono lamentare una scarsa tolleranza all’esercizio che può non essere presente al momento
dell’esame neurologico
de Vries, Cell. Mol. Life Sci. 2010
Fatica Periferica
Fatica periferica
de Vries, Cell. Mol. Life Sci. 2010
Myastenia Gravis
I pazienti con MG lamentano fatigabilità muscolare
dopo esercizio prolungato o nel corso della giornata:
il riposo e il sonno migliorano i sintomi. La fatigabilità
può essere evocata facendo ripetere lo stesso
esercizio più volte nel corso dell’esame del paziente.
Test di Desmet: dimunizione dell’ampiezza del
CMAP maggiore10% alla stimolazione ripetitiva del
nervo tra 2 e 5 Hz.
Lambert-Eaton
Myasthenic Syndrome
I pazienti lamentano
astenia generalizzata,
fatigabilità dei muscoli
prossimali, soprattutto agli
arti inferiori,e fenomeni
disautonomici quali
secchezza delle fauci,
impotenza, costipazione,
ipotensione ortostatica,
LEMS, malattia della giunzione neuromuscolare: di
origine idiopatica o paraneoplastica (oat-cell lung
carcinoma)
Patofisiologia dovuta ad anticorpi cross-diretti verso i canali del calcio voltaggio-dipendenti tipo P/Q che costituiscono una componente essenziale
nel meccanismo di rilascio del neurotrasmettitore. Gli anticorpi alterano il
rilascio del calcio a livello della giunzione neuromuscolare , riducendo i’entrata
di calcio nelle terminazioni presinaptiche e quindi il rilascio di ACh
Alla stimolazione ripetitiva a 20 Hz o protratta per più di 10 sec, l’ampiezza del CMAP aumenta del 100%.
I mitocondri non riesco a rimuovere rapidamente l’accumulo di Ca++ all’interno delle terminazioni nervose
Fatigue in
Guillain–Barre´ syndrome (GBS)
La presenza di fatica nella GBS sembra indipendente dalla severità dei defict neurologici (residui) e la sensazione di fatica può persistere anche dopo la completa risoluzione dei sintomi
Post-infectious fatigue - Dysautonomia - Psycho-sociological consequences
?de Vries, Cell. Mol. Life Sci. 2010
Asse ipotalamo-ipofisario
TERAPIA: INTERVENTI NON FARMACOLOGICI
Stahl SM (2002) J Clin Psychiatry
Calm wakefulness
Azione di modafinil e metylfenidato Metylphenidato (Ritalin)induce un
incremento a livello sinaptico della
concentrazione di dopamina e
noradrenaline bloccando la ricaptazione.
Stimulated vigilance
Modafinil (Provigil) azione non chiara:
mediazione indiretta sull’attività
recettoriale di ACh e/o sul recettore
Adrenergico alpha –1 .
Azione a livello ipotalamico su orexina e
istamina , modesto effetto sul trasporto
della dopamina.
3-4 diaminopiridina, fampridina
a(Fampyr) bloccante dei canali del
potassio : incrementa la conduzione nelle
fibre demielinizzate e probabilmente ha
anche una azione a livello sinaptico.
Atomoxetina (Strattera) inibitore della
ricaptazione di serotonina e
noradrenalina (SNRI).
Fluoxetina (Prozac) inibisce la
ricaptazione di serotonina (SSRI) .
fluoxetina, atomoxetina
“Statistical analysis showed significant effects of ALCAR compared with amantadine for the Fatigue Severity Scale (p=0.039)”
Tomassini V et al. Comparison of the effects of acetyl l-carnitine and amantadine for the treatment of fatigue in multiple sclerosis: results of a pilot, randomised, double-blind, crossover trial Journal of the Neurological Sciences 2004
Amantadina (Mantadan) favorisce il
rilascio di dopamina e norepinefrina dalle
terminazioni nervose. E’ anche un blando
antagonista dei recettori NMDA e un
anticolinergico.
Carnitina è un composto quaternario
dell’ammonio attivo nel trasporto degli acidi
grassi dal cytosol ai mitocondri.
Carnitine esiste in 2 stereoisomeri: la forma
attiva è la L-carnitine, mentre il suo
enantomero D-carnitine, è biologicamente
inactivo
Azione di carnitina e amantidina
Modafinil: three-months pilot study
Neurol Sci 2008
2009
2007
2011
Beneficio di una terapia di supporto . In A e B relazione tra addestramento, fitness,
attività e fattori psico-sociali in un modello di lavoro. A = prima del trattamento, e B
= alla fine dello studio.
Bussmann JB, J Rehabil Med 2007
Grazie dell’attenzione
ROME REHABILITATION 2012 CORSO TEORICO PRATICO DI TERAPIA DEL DOLORE (S.I.C.D. – FEDERDOLORE)