1

■ MALIGNANT MELANOMA นพ.นนทอคร วบลยขวญ

อาจารยทปรกษา รศ .นพ.วชา จรญรตน

Introduction Melanoma เก ดจาก malignant transformation ของ melanocyte หรอ pigment-producing cell สามารถเกดขนทใดกตามทม melanocyte ซงรวมถง skin, eye, mucous membrane of upper digestive tract, sinuses, anus, and vagina. แตจะพบมากทสดในสวนของผวหนง

มะเรงผวหนงในประเทศไทยพบไดบอย โดยม age-specific incidence rate (ASR) เทากบ 3.4 ในผชายและ 3.3 ตอประชากร 100,000 ในผหญง และมรายงานอบตการณของมะ เรงผวหนงสงสดทจงหวดสงขลาคอ ASR เทากบ 5.2 ในผชาย โดยทพบมะเรงผวหนงชนด Basal cell carcinoma มากทสดรองลงมาคอ Squamous cell carcinoma คดเปน 23.4-60% และ 20-61.4% ตามล าดบ มะเรงผวหนงชนด melanoma ในประเทศไทยพบไดนอยเมอเทยบกบอบ ตการณในตางประเทศโดยประมาณอบตการณของ melanoma ในประเทศไทยคอ 0.4 ในผชายและ 0.1 ตอประชากร 100 ,000 ในผหญง ขณะทในประเทศอเมรกามอบตการณเทากบ 15 ตอประชากร 100,000 และในป 2010 ม 68,310 รายทไดรบการวนจฉยใหมและม 8,700 คนตายจากโรคน 1,2,3 อายของผปวยทไดรบการวนจฉยโดยเฉลยคอ 59 ป.4

ปจจยเสยงของ melanoma ประกอบดวย5,6,7 1. Ultraviolet radiation exposure

Blistering sunburn at any time in life; intermittent or sporadic high levels of exposure.

Excessive chronic exposure to sunlight 2. Phenotypic characteristics

Fair skin, inability to tan Blue or green eyes Red or blond hair > 100 typical nevi and/or more than one

atypical nevi Large congential nevus

3. Family history of melanoma 4. History of prior melanoma 5. Inherited genetic mutation (rare) in p16, BRAF, or

MC1R 6. Xeroderma pigmentosum

Tumoriogenesis and Tumor Progression Malignant transformation ของ melanocyte ประกอบดวย 5

ระยะคอ 1 . benign-melanocytic nevi 2.atypical nevi 3. primary

malignant melanoma, radial growth phrase 4. primary malignant melanoma, vertical growth phrase 5. metastatic malignant melanoma. เรมจากการท melanocyte cell เจรญเ ตบโตทมากผดปกตมากกวาเนอเยอขางเคยงท าใหเกดเปน clonal expansion ซง critical step of progression ของ malignant melanoma อยทการเปลยนจากระยะ radial เปน vertical growth phrase เนองจาก radial growth phrase มลกษณะเปน intraepidermal proliferation ม E-cadherin และ adhesion molecule ซงเปนระยะทไมมความสามรถในการ metastasis แตเมอเขาส vertical growth phrase E-cadherin จะหายไปและม N-cadherin แทนทซงจะชวยในการ intravasation ของ malignant cell สมพนธกบ metastatic phenotype ในระยะน เมอพจารณาสมพนธกบลกษณะทางคลนกพบวาประมาณ 30% ของ melanoma สมพนธกบ precursor nevi และ 70% ทไมม precursor nevi ซงกลมนสมพนธกบปจจยอนๆเชน UV exposure, phenotypic, genetic factor.7

ม 2 major pathways ทอธบาย tumoriogenesis and tumor progression ของ melanoma.

First pathway อธบายการเกดของ melanoma โดยเฉพาะ Superficial spreading melanoma พบวามความสมพนธกบ melanocytic nevi ซงเกดจาก UV exposure โดยเฉพาะในชวงอายนอยเปนตวกระตนใหเกด clonal proliferation และเม อม second mutational event ท าใหเกด tumor progression

Second pathway อธบายการเกดของ melanoma โดยเฉพาะ lentigo maligna melanoma เกดจาก cumulative sun exposure ซงท าใหเกด cumulative insult to DNA โดยจะพบอบตการณสงขนตามอายทเพมขนและการไดร บ continuous exposure to UV light. จากการศกษาของ Curtin et al. ในป2005 พบวาม genetic alteration, mutation of BRAF and NRAS แตกตางกนในต าแหนงทไดรบ UV light ในระดบทแตกตางกนสรปไดวาในแตละ subtype ของmelanoma มลกษณะทาง genetic ทแตกตางกนท าใหความไวตอ UV light ตางกน.9

Sub-Types of Melanoma7 1. Superficial Spreading Melanoma (SSM)

เปน most common sub-type พบประมาณ 70% cutaneous melanomas ทงหมด พบในชวงอาย 40-50 ปทมประวตไดรบ intermittent sun-exposed พบมากท upper back ในผชาย และ lower extremities ในผหญง ลกษณะทางคลนกเขาไดกบ ABCDE rule และสวนใหญจะสมพนธกบ pre-existing nevi พยาธสภาพจะโตขนชาๆใชเวลาเปนเดอนหรอเปนปซงอาจจะท าใหเขาใจผดวาเปน atypical nevus หรอ seborrheic keratosis ได. (figure1)

2

2. Nodular Melanoma (NM) เปน second most common sub-type พบประมาณ 15-30%

ของ melanoma ทงหมด และเปน type ทมการพยากรณโรคไมดเนองจากไมม radial growth phrase อายโดยเฉลยทพบคอ 53 ป พบมากทสดทล าตว ลกษณะพยาธสภาพจะโตขนอยางรวดเรวใชเวลาเปนสปดาห หรอเปนเดอน สวนใหญเกดขนเองไมม pre-existing nevi และพบวา 5% เปน amelanocytic ซงอาจจะท าใหเขาใจผดวาเปน basal cell carcinoma หรอ pyogenic granuloma ได.(figure2)

3. Lentigo Maligna (LM) and Lentigo Maligna melanoma (LMM) LM เปน melanoma in situ ทม prolong radial growth phrase

และสามารถเปลยนแปลงเปน LMM ไดซงพบประมาณ 10-15% ของ melanoma. อายโดยเฉลยทพบคอ 70- 80 ป ซงถอวาอายมากกวาใน melanoma ชนดอนๆ และพบไดนอยมากในอายนอยกวา 40 ป ต าแหนงทพบมกจะเปนต าแหนงทถกแสงแดดมาก ไดแก face, cheeks, nose, neck, scalp and ears ซงสมพนธกบ cumulative sun exposure มากกวา intermittent exposure. พยาธสภาพอาจพบเปน ill-defined border และโดยรอบพบลกษณะของ actinic kerotoses (figure3) ลกษณะทส าคญคอม extensive sub-clinical lateral growth ท าใหมโอกาสตดออกไมหมดถงแมจะท าตาม standard recommended margin ท าใหมโอกาส recurrent ไดสง

4. Acral Lentiginous Melanoma เปน sub-type ทมอบตการณแตกตางกนระหวางเชอชาตสง ซง

พบประมาณ 2-8% ของ melanomaในชาว Caucasians และพบมากขนในคนทมผวสด าขนโดยพบประมาณ 60-72% ในคนด า และพบ 29-46% ในคน Asians. อายโดยเฉลยทพบคอ 65 ป พบมากทสดท sole รองลงมาคอ palm และ subungual ตามล าดบ (figure4)

Other rare types ประกอบดวย metaplastic melanoma, balloon cell melanoma, signet ring cell melanoma, myxoid melanoma, rhabdoid melanoma, minimal-deviation melanoma, animal-type melanoma, malignant blue nevus.15

Fingure1.7

: Superficial spreading melanoma (SSM). A. Classic clinical appearance with cardinal features of SSM: asymmetry, irregular scalloped borders, mottled variegate color, large diameter, and central elevation with surface distortion in a 45-year-old man, left chest, Breslow depth 1.25 mm. B. Another SSM with similar features but with pronounced areas of pink, shades of blue and white, with peripheral areas of black and brown in a 54-year-old woman, right lower abdomen, Breslow depth 3.5 mm, 26 mitoses/mm2, ulceration focally present.

Fingure2.7 :

Nodular melanoma. A. Classic nodular melanoma, left lower back, Breslow depth 4.3 mm, angiolymphatic spread present. B. Amelanotic nodular melanoma with spindle cell features, noted approximately 1 to 2 months with elevation and bleeding, right posterior shoulder, Breslow depth 3.95 mm, 6 mitoses/mm2. Fingure3.7

: Lentigo maligna and lentigo maligna melanoma (LMM). A. Lentigo maligna (in situ) displays prominent asymmetry, poorly defined irregular borders, and pigment variegation. B. Extensive LMM with large nodules. Fingure4.7

: Acral lentiginous melanoma (ALM). A. Classic ALM demonstrating ABCDs (asymmetry, border, color, diameter/difference, elevation/evolving), left foot, Breslow depth 1.72 mm, ulceration present. B. Extensive involvement of periungual skin (Hutchinson sign) with dystrophy and loss of the nail plate secondary to the tumor. C. ALM great toe, without notable Hutchinson sign, Breslow depth 3.4 mm, 6 mitoses/mm2, two positive sentinel nodes identified, disease free at 2 years. D. Subungual ALM, thumb nail bed streak, Breslow depth 0.5

A B

A B

A B

A B

C D

B

3

mm. This was her fourth primary melanoma, other three located on the shoulder, cheek, and neck, the first 14 years prior.

Clinical and Diagnosis of melanoma การวนจฉย melanoma ตงแตในระยะแรกเปนสงส าคญเนองจากการพยากรณโรคนนขนกบระยะของโรค โดยลกษณะทางคลนคทส าคญในการวนจฉยคอ ABCD rule ซงคดคนโดย Friedman RJ ตงแตป 1985 10 เนองจาก ABCD นนเปนลกษณะทคงทไมไดรวมการเปลยนแปลงของพย าธสภาพเขาไปดวยจงมการพฒนาเปน ABCDE rule11 (Table1) โดย A หมายถง Asymmetry(one half is not identical to the other half); B หมายถง Border(irregular, poorly defined); C หมายถง Color(varying shades); D หมายถง Diameter > 6 mm or difference from other lesions; E หมายถง Evolving. โดยพยาธสภาพทมลกษณะตางๆเหลานมโอกาสทจะเปน melanoma โดยม sensitivity 90-100%, specificity 30-98%12

Table 1 ABCDE Checklista

A = Asymmetry B = Border irregularity

C = Color variation D = Difference or Diameter > 6 mm E = Elevation/Evolving

aDoes not apply to nodular melanoma.

แตอยางไรกตามประมาณ 5% ของ melanoma เปน

amelanotic (nonpigmented) และในระยะแรกสดอาจจะม Diameter < 6 mm ไดเพราะฉะนนตองอาศยประวตการเปลยนแปลง การมเลอดออก อาการคนรวมด วยและเมอสงสยควรท า biopsy เพอใหได definitive histologic diagnosis13

Dermoscopy เปน non-invasive technique ทชวยเพม sensitivity and speciticity โดยอาศย immersion oil และ hand-held lens ก าลงขยาย 10x แตตองอาศยประสบการณและการฝกหดมากในการวนจฉย ประมาณวาม 23% ของแพทยผวหนงใช dermoscopy ชวยในการวนจฉยในป 200214 ลกษณะทใชในการวนจฉย melanoma ไดแก Atypical pigment network pattern(irregular, variable and widened lines that end abruptly at the periphery), Brown globules(pigmented nest of melanocytes in papillary dermis), Black dot(focal collection of melanocytes and melanin in stratum corneum) (Figure5) Figure5.7

: Superficial spreading melanoma. A inspection with hand held dermoscope without oil immersion B with oil immersion, features

become apparent such as the pigment network, brown globules (small arrowhead), pseudopods (large arrowheads), and depigmentation, extending irregularly to the periphery of the lesion (arrow). Biopsy เมอมพยาธสภาพทสงสย melanoma จ าเปนตองท า biopsy เพอใหได histopathological diagnosis ซงถอเปน gold standard ในการวนฉย melanoma. โดยจาก NCCN Guidelines 20114 มหลกการ ของbiopsy คอNarrow margin excisional biopsy 1-3 mm margins และใหลงมดในแนวทเหมะสมเชน longitudinal orientation ในแขนและขา . ไมควร biopsy margin มากกวานเนองจากจะมผลตอการท า lymphatic mapping or sentinel lymph node biopsy ในเวลาตอมา . สามารถท า incisional or punch biopsy of thickest portion of the lesion ไดในบางบรเวณของรางกายไดแก face, palmar surface of the hand, sole of the foot, ear, distal digit, subungual lesion or very large lesion. แตหากไมสามารถวนจฉยไดควรจะ re-excsional biopsy with narrow margin.

Work up ซกประวตและตรวจรางกาย : ควรซกวาเคยมประวตกา รผาตดไฝและมะเรงผวหนงมากอนหรอไม รวมถงประวตครอบครววาเปนมะเรงผวหนงหรอไม การตรวจรางกายควรจะตรวจในระบบผวหนงใหครบถวนและตองตรวจตอมน าเหลองโดยเฉพาะในต าแนงทรบน าเหลองจากบรเวณพยาธสภาพ การตรวจเพมเตมในผปวย melanoma นนมวตถ ประสงคเพอใชเปน baseline imaging เพอเปรยบเทยบในขณะการตดตามผปวยทมโอกาสการกลบเปนซ าสง และใชเพอการคนหาการแพรกระจายของโรคตงแตในระยะตน อยางไรกตามการตรวจเพมเตมดวย cross-sectional imaging นนมโอกาสพบพยาธสภาพไดนอยและอาจจะพบลก ษณะทไมไดเกดจากโรค melanoma แตน าไปสการตรวจเพมเตมทคกคามได Clinical Stage I-II melanoma หากไมมอาการและอาการแสดงทสงสยวามการแพรกระจายของตวโรค การตรวจเลอดเพมเตมหรอการตรวจทางรงสนนมโอกาสการพบนอยมากและมกจะไมเฉพาะเจาะจงกบ melanoma เรยกวาเปน false positive.16-19

Clinical Stage III melanoma ไดมการศกษาผลของการตรวจทางรงสในผปวยกลมนมากขน โดยจากการศกษาในผปวย melanoma ทม positive SLN และไมมอาการหรออาการแสดงทสงสยการแพรกระจายเมอน าไปท า cross-sectional imaging มโอกาสพบความผดปกตได 0.5-3.7%.19-21 และมกพบ True-positive ในกลมทม ulcerated thick primary tumor. แตในกลมผปวย melanoma ทม clinically positive nodes จะมโอกาสพบความผดปกตไดสงกวาคอ 4-16%.22-24

จาก NCCN 20124 แนะน าใหตรวจ Cross-sectional imaging (CT, MRI, PET) ในกรณทมอาการ และไมแนะน าใหตรวจใน stage IA-IIC, อาจจะพจารณาท า CXR ใน stage IIB-IIC, กรณ stage III ควรพจารณาท า baseline imaging ดวย CXR, CT ± MRI, PET และแนะน าใหท า Pelvic CT รวมกบ FNA or LN biopsy กรณทเปน stage III clinically node positive, กรณ stage IV แนะน าใหท า FNA or Biopsy และสงตรวจเลอด LDH และสงเสรมใหท า CT chest/abdomen/pelvic, MRI brain, ± PET เพอเปน baseline

A B

4

Staging Histopathologic Microstaging Tumor thickness : เปน single most important prognostic factor for survival ใน localized disease stage I-II. แบงออกเปน 2 ระบบตาม Breslow and Clark level. โดย Breslow thickness วดจากชนบนสดของ granular layer ของ epidermis ถงจดทลกทสดของ tumor invasion โดยใช ocular micrometer วดผาน microscope เปนมลลเมตร ส าหรบ Clark level แบงเปน 5 level ตาม anatomic level of invasion มความแมนย านอยกวา Breslow thickness ซงปจจบน Clark level นนน ามาใชในการบอก prognosis เฉพาะในกลมทม thickness < 1 mm เทานน4,8,26 Figure613 Clark level determined by the level of invasion relative to anatomic level.

Ulceration : เปน independent prognostic factor ใน localized disease stage I-II.27 และการพบ ulceration นนตาม AJCC 2010 ท าให up staging ใน Stage I-III (Table 2-3) นอกจากน ulceration นนยงสมพนธกบ tumor thickness โดย พบ Ulceration 6% ใน thickness< 1 mm, 63% ใน thickness > 4 mm.7 Figure7 : A tumor thickness < 1 mm without ulcer (T1a) B tumor thickness < 1 mm with ulcer.

Mitotic rate : เปน independent prognostic factor ใน localized disease stage I-II.28,29 โดยท mitotic rate 0 mitoses/mm2 ม survival สงกวา mitotic rate ≥ 1 mitoses/mm2 อยางมนยส าคญ . และในAJCC 2010 การทม mitotic rate ≥ 1 mitoses/mm2 ยง up staging จาก Stage IA เปน IB. Angiolymphatic invasion : หมายถงก ารทม tumor cell ใน microvasculature ของ dermis ซงมหลายรายงานทพบวามความสมพน กบการเพมความเสยงของ relapse, lymph node involvement และ distant metastasis.30,31

Clinical staging หลงจากทไดผล microstaging แลวเราสามารถจดกลมผปวย clinical staging ได โดยจาก AJCC 7th ed., 2010 และ NCCN guideline 2011 แบงผปวยออกเปนกลมดงน

Stage O: melanoma in situ Stage IA: 1.0 mm thick or less, mitotic rate less than 1 per

mm2, no ulceration, with or without adverse prognostic features such as thickness over 0.75 mm, positive deep margins, lymphovascular invasion, or Clark level IV

Stage IB-II: 1.0 mm thick or less with ulceration or mitotic rate greater than or equal to 1 per mm2; or greater than 1.0 mm thick, with any characteristic and clinically negative nodes

Stage III: clinically positive nodes or in-transit disease. Stage IV: distant metastatic disease

Pathologic staging Melanoma clinically stage I-II เมอท า SLNB จะม 5-30% ทม sentinel lymph node positive และ upstage เปน pathologic stage III ซงมการพยากรณโรคทแตกตางกบกลมทเปน clinically positive nodes or macrometastatic disease8 โดยสรป staging ตาม American Joint Committee on Cancer (AJCC ) TNM staging system for Melanoma (7th ed., 2010) (Table2-3)

5

Prognosis and Clinical course Stage I and II melanoma จากขอมลพบวา melanoma ทม thickness < 1 mm และ localized disease ม long term survival มากกวา 90% อยางไรกตามม 15-36% ของผปวย stage I-II จะม local, regional, หรอ distant metastasis เกดขน และมกจะมลกษณะเฉพาะคอ เรมจากการม local และ regional recurrence และตามดวย distant metastasis แตมบางสวนทเกด distant metastasis โดยไมพบ regional node recurrence อธบายไดจาก direct hematogenous dissemination. สวนใหญแลวการเกด recurrence มกเกดภายใน 1-5 ปแรกหลงจากการวนจฉย แตอยางไรกตามม 1-5% ทเกด late recurrence คอมากกวาเทากบ 10 ปขนไป ในกลมนมกม intermediate thickness เฉลย 1.6 mm และพบม ultra late recurrence ไดคอมากกวาเทากบ 15 ปขนไป32 Stage III melanoma จากขอมลของ Sun-belt Melanoma trial ใน melanoma 1,100 คนบงชวาในกลมทเปน early stage III melanoma (micrometastasis, SLN-positive) และกลมทเปน SLN-negative ม recurrent rate ตางกนอยา งมนยส าคญทางสถตคอ 15.5% กบ 6.0% ตามล าดบ 33 และจากการศกษาของ EORTC group34 พบวากลมทเปน SLN-positive และ SLN-negative ม 5-year overall survival rate แตกตางกนอยางมนยส าคญทางสถตคอ 51-67% และ 88-93% ตามล าดบ ในกลมทเปน stage III melanoma เองนนสงทส าคญในการบอก prognosis ทสดคอ จ านวนของตอมน าเหลองทเปน metastatic node และ clinical nodal status (nonpalpable vs. palpable) รองลงมาคอการมหรอไมม ulceration ของ primary tumor.4,16

Stage IV melanoma เมอพบวาม metastasis ไปทใดกตามแลวนนผปวยกลมนจะม median survival ประมาณ 6-8 เดอน โดยอวยวะท metastasis นนแบงเปน Distant skin/subcutaneous and lymph nodes พบประมาณ 42-57%, Lung 18-36%, liver 14-20%, bone 11-17%, และgastrointestinal tract 1-7% และต าแหนงท metastasis และการ พมของ LDH ยงมผลตอ survival rate.8,16 (Figure6,7) Figure8.8 Survival curves from AJCC database เปรยบเทยบ stage I-III

Figure9.8

: Survival curves from AJCC database เปรยบเทยบ stage IV A site of metastasis (Skin, SQ, distant metastasis vs. Lung ± Skin, SQ vs. Nonpulmonary visceral), B Serum lactate dehydrogenase level

Surgical management Wide Local Excision Surgical treatment เปนการรกษาหลกของ primary lesion ซงการพยายามตดออกใหได wide margin นนกเพอทจะลดโอกาสเกด local

Table 3

6

recurrent และเพม survival ในระยะกอนป 1970 นนยงไมมขอมลเพยงพอทจะบอกวาควรตด margin เทาใด ในชวงเวลานน 5-cm stardard margin เปนทยอมรบจนกระทงมการศกษาทเปน retrospective review ทสนบสนนวาการตด margin นอยกวา 5 cm นนไม /ไดเพม local recurrent และ mortality จงเปนทมอของการศกษาตางๆเก ยวกบ surgical margin เพอทจะหาขอสรปเก ยวกบ margin ทเหมาะสม The World Health Organization(WHO) melanoma program ไดท าการศกษาในผปวย melanoma 612 คน ท primary tumor thickness < 2 mm น ามา randomized เปนกลมเทยบระหวาง 1- vs. 3-cm margin35,36 ระยะเวลาตดตามเฉลย 90 เดอน ไมพบวามความแตกตางอยางมนยส าคญทางสถตในดาน local recurrence, disease-free overall survival และ metastatic disease. พบวามผปวย 3 คนทม local recurrent และทง 3 คนอยในกลม 1-cm margin และม tumor thickness > 1 mm. จากการศกษานจงสรปวา Primary tumor thickness < 1 mm, 1-cm margin นน safe และ effective. The Intergroup Melanoma Trial ไดท าการศกษาในผปวย melanoma 468 คน ท primary tumor thickness 1-4 mm น ามา randomized เปนกลมเทยบระหวาง 2- vs. 4-cm margin37 ,38 ระยะเวลาตดตามเฉลย 10 ป ไมพบวา มความแตกตางอยางมนยส าคญ ทางสถตในดาน local recurrence, disease-free overall survival. และการผาตด narrow margin ยงชวยลดการใช skin graft และระยะเวลาการนอนโรงพยาบาลไดอกดวย หลงจากนนไดมการศกษาของ the Swedisd Melanoma Study Group39 ซงเปน randomized control trial ใหผลสรปตรงกนวา narrow margin นนไมมผลตอ melanoma specific survival จงสรปวา Primary tumor thickness 1-4 mm, 2-cm margin นน safe และ effective. จากการศกษาของ Thomas J และคณะในป 2004 ไดท าการศกษาในผปวย melanoma 900 คน ท primary tumor thickness > 2 mm น ามา randomized เปนกลมเทยบระหวาง 1- vs. 3-cm margin40

ระยะเวลาตดตามเฉลย 60 เดอน พบวามโอกาสเกด local regional recurrence (37% vs. 32%), disease-specific mortality (28% vs. 23%) สงกวาในอยางมนยส าคญทางสถตในกลมทเปน narrow margin หลงจากนนไดมการรวบรวมขอมลเปน Systematic review41 ซงมประชากรศกษาทงหมด 2087 คนเปรยบเทยบระหวาง wider margin(3-5 cm) และnarrow margin (1-2cm) พบวาไมมความแตกตางอยางมนยส าคญทางสถตในดานmortality, disease-free survival or local recurrence rate จงสรปวา Primary tumor thickness > 2 mm, surgical 2-cm margin นน safe และไมควรให margin < 1 cm การผาต ด surgical margin > 2 cm นนไมมประโยชน. จาก NCCN 20124 แนะน า Surgical margin ดง Table 4

Table 4 Principle of Surgical margin for wide excision of primary melanoma

Tumor thickness Recommend Clinical Margin

≤ 1.0 mm. 1.0 cm* 1.01 - 2.00 mm. 1 - 2 cm* 2.01 - 4.00 mm. 2.0 cm*

> 4 mm. 2.0 cm

*Recommendation based on high-level of evidence (e.g. Randomized controlled trial)

Subungual melanoma เปนบรเวณทมลกษณะเฉพาะมกเกดจาก Acral lentiginous melanoma sub-type พบประมาณ 3% ของ melanoma ทงหมดและผวหนงและสวนของ matrix นนบางมากจงอาจจะม involve ของ phalanx ไดซง wide local excision นนควรจะพจารณาท า amputation of distal phalanx เพอใหได surgical margin ทเหมาะสม . การผาตดจะตองตด dorsal skin มากกวาดาน volar skin เพอทจะใชเปนผวหนงปด stump (Figure10) Figure1013 Typical level of amputation for treatment of subungual melanoma

Other variant : Anorectal melanoma (mucosal) เปนต าแหนงทพบนอยแตมการพยากรณโรคทไมดโดยม median survival < 20 months และมกจะใหการวนจฉยยากเนองจากสวนใหญเปน amelanotic lesion อาการทมาพบแพทยคอ rectal bleeding 58%, pruritus 21%, mass 16%, pain 10%, inguinal mass 10%41 และเนองจากสวนใหญผปวยจะมาดวยเลอดออกทางทวารท าใหคดถงภาวะทพบบอยมากกวาเชนรดสดวงทวาร จงท าใหการวจฉ ยมกจะลาชา การรกษาในสมยกอนเปนการผาตด APR แตจากขอมลปจจบนพบวาไมมความแตกตางระหวาง wide local excision กบ APR ในดาน survival40 ยกเวน tumor involve sphincter หรอ thickness > 4 mm แนะน าใหท า APR 41 เนองจากม local recurrence นอยกวา และเนองจากยงไมม randomized control trial เก ยวกบ surgical margin ของ anorectal melanoma นอกจากการศกษาทเปน retrospective review จงยงไมม standard margin ทชดเจนแตจากการศกษาของ Weyandt GH และคณะในป 2003 แนะน าsurgical margin ดงน tumor thickness < 1 mm, a local sphincter saving excision with 1 cm margin. และ tumor thickness 1-4 mm, a local sphincter saving excision with 2 cm margin.

Sentinel Lymph Node Biopsy "A sentinel node is the first lymph node to which a tumor drains, and therefore is the first place to which cancer is likely to spread." Sentinel lymph node (SLN) คอ ตอมน าเหลองล าดบแรก

7

ทรบ lymphatic drainage โดยตรงจากกอนมะเรง ดงนนถาเซลลมะเรงจะแพรกระจายทางตอมน าเหลองกจะไปท SLN กอน แลวจงกระจายไปยงตอมน าเหลองล าดบอน ๆ SLN อาจมมากกวา 1 node ได

ในอดตมการท า Elective lymph node dissection (ELND) กลาวคอการผาตดเอาตอมน าเหลองออกในขณะทยงไมม clinically evidence of node metastasis เพอปองกนการเกด recurrent หรอก าจด micrometastasis แตตอมาม multiple prospective randomized-controlled trials ทสรปวาการท า ELND ไมมผลตอการเพม survival เมอเทยบกบการตดตาม.43,44 อกทงยงมภาวะแทรกซอนมากกวาการท า SLNB ปจจบนจงไมมการท า ELND

ส าหรบ SLNB นนเปนวธการทมความถกตองแมนย าในการคนหา micrometastatic node โดยม identifiication rate 95% และม false-negative 5.2%42 วตถประสงคของการท า SLNB นนคอเพอทจะคนหา micrometastasis และระบ staging ทถกตองนนคอสามรถใหการวนจฉย Early Stage III และท า complete lymph node dissection ตอไป โดยพบวาม 15-21% ทพบ metastasis ใน non-SLN หลงจากท า CLND46

จากขอมล Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial ไดท าการศกษาผปวย melanoma 2001 รายทม thickness > 1 mm or Clark level IV เปรยบเทยบระหวา WLE with SLNB(with CLND if SLN-positive) vs. WLE alone พบวาในกลมทท า SLNB นนม 5-year disease-free survival สงกวาเมอเทยบกบกลม observation คอ 72% และ 52% ตามล าดบ45 ตอมามการศกษาเปรยบเทยบพบวา 5-year survival ในกลมทม SLN-negative นนสงกวาอยางมนยส าคญ เมอเทยบกบกลมท SLN-positive คอ 88% และ 71% ตามล าดบ

จาก review ของ Andtbacka and Gershenwald48 รวม 7 การศกษาพบวา พบ SLN-positive 2.7% ใน melanoma < 0.75 mm และ 6.2% ใน melanoma 0.75-1.0 mm thickness ซงปจจยทมผลตอโอกาสการพบ SLN-positive คอ Breslow thickness มากทสด รองลงมาคอ higher mitotic rate, Clark level, youger age. และใน Thickness ≥ 4 mm พบ SLN-positive 30-40%. จงสรปไดวา Sentinel lymph node biopsy นนเปน standard of care ใน high risk of nodal metastasis และ nodal status ยงเปน prognostic factor ทส าคญและมผลตอแนวทางการรกษาตอไป

จาก NCCN 20124 แนะน า indication for SLNB ดง Table 5

Table 5 Indication for SLNB4

1. High risk stage IA or stage IA with adverse featuresa ( Thickness < 1 mm with adverse feature )

2. Clinical stage IB-IICb (Thickness < 1 mm with ulcer or Thickness > 1 mm)

a adverse features: 1. ≥ 0.75 thick, 2. Positive deep margin 3.Lymphovascular invasion 4. Clark level IV. b NCCN not recommend SLNB in stage IA and IB at very low risk of positive sentinel lymph node or melanoma recurrence (≤ 0.5 mm thick and mitotic rate < 2 mitoses/mm2) unless there are specific adverse features

Complete Lymph Node Dissection (CLND) การท า CLND ถอเปน Standard of care ในปจจบน 4 และจะท าเมอสามารถคล าตอมน าเหลองนนได (Clinically positive node or macrometastasis), SLN-positive (micrometastasis), หรอ radiographically detectable adenopathy. กอนหนาน adequate CLND7 นนหมายถงการผาตดไดอยางนอย 10 lymph nodes ในต าแหนง groin, 15 lymph nodes ในต าแหนง axilla (level I-II as clinically indicated), 15 lymph nodes ในต าแหนง neck(level I-V as clinically indicated) แตในปจจบน NCCN 20124 ไดก าหนด adequate CLND เปน quality control และยกเลกการใชจ านวนตอมน าเหลองเปนเกณฑ เนองจากยงไมมหลกฐานเพยงพอทจะระบจ านวนตอมน าเหลองทบอกวาเพ ยงพอ และใหใช quality control โดยการระบขอบเขตของการเลาะตอมน าเหลองทไดเลาะไปอยางชดเจนใน operative note. ประโยชนของการท า CLND ใน regional metastatic melanoma นนไดมการศกษาพบวาสมพนธกบการเพม long-term survival และ melanoma-specific survival. ซงขนกบปจจยทส าคญอนๆดวยคอ จ านวน LN involved, palpable vs non-palpable, ulceration, age, และ extracapsular extension.48 Inguinal lymphadenopathy การท า CLND ในต าแหนงนประกอบไปดวยการเลาะตอมน าเหลองกลม Superficial (inguinal) และ /หรอ deep (ilioinguinal) nodes. โดยควรจะล าตอมน าเหลองกลม deep ในกรณทมความเสยงทจะพบการกระจายของมะเรงไปไดสงไดแกกรณตอไปน 4,49,50

1. Clinically positive superficial nodes 2. Pelvic CT reveals iliac and/or obtulator

lymphadenopahty 3. > 3 superficial nodes involvement 4. Positive Cloquet’s node (The most superior node

located at the femoral ring) Major complications ไดแก Wound infection, Seroma, and lymphedema

Axillary lymphadenopahty13 การท า CLND ในต าแหนงนควรจะรวมถง levels I-III การผาตดควรจะลงเปน S-shape incision และ arm abduction ควรจะระวงการบาดเจบตอ axillary vein, brachial plexus, long thoracic nerve, thoracodorsal nerve, and medial pectoral nerves. Major complications ไดแก wound infection, seroma, nerve dysfunction or pain. Lymph node in head and neck13 ทมโอกาสพบ metastasis ประกอบดวย parotid, cervical (level I through V), occipital, and postauricular. ตามหลกการแลวพยาธสภาพทอยบรเวณหนาและศรษะสวนหนาจะไปยงตอมน าเหลอง parotid และ cervical level I-IV. สวน lesion ทอยบรเวณ ศรษะสวนหลงจะไปยงตอมน าเหลอง occipital และ postauricular. แตหากพบาธสภาพอยท midline หรอ coronal band อาจจะไปทใดกไดใหพจารณาต าแหนง การตรวจรางกายพบตอมน าเหลองโตหรอการท า preoperative imaging หรอ preoperative lymphoscintigram. การผาตดบร เวณนควรหลกเลยงการบาดเจบตอ sternocleidomastoid muscle, internal jugular vein, spinal accessory nerve.

8

โดยจาก NCCN 2012 ไดแนะน า Treatment ตาม staging ดง figure 14,15 (p11-12)

Treatment of Metastatic Melanoma ผปวยกลมนมกมการพยากรณโรคทไ มด การรกษาตางๆในปจจบนยงไมม standard ทชดเจน ผลของการตอบสนองตอยาไมคอยดคอประมาณ 20% หรอม median survival ประมาณ 6-8 เดอน การรกษาในผปวยกลมนจงมหลายทางเลอกตงแตการผาตดกรณเปน respectable disease การให systemic therapy (ดใน systemic treatment for metastatic disease), radiation, best supportive care หรอ clinical trial. โดย NCCN 2012 recommendation ส าหรบ metastatic disease ดง figure11 (p13)

Radiation Therapy Melanoma นนเปน redioresistant เพราะฉะนนการรกษาดวย radiation จงมขอบงชทจ ากดแตอยางไรกตามมการศกษาวามผลชวย local control13 radiation นนอาจจะใชเปน primary, adjuvant โดยมขอบงชดงน4 Primary disease : เมอไมสามารถตดได adequate surgical margin. และใชเปน adjuvant ใน desmoplastic melanoma with extensive neurotrophisim. Regional disease : พจารณาใชเปน adjuvant radiation ในกรณ high risk of nodal relapse ไดแก

1. Extracapsular extension 2. ≥ 4 nodes involved

3. Size ≥ 3 cm

4. Cervical (≥ 2 nodes involved and ≥ 2 cm) > Axillary > Inguinal location

5. Recurrent disease after prior complete nodal dissection

Adjuvant treatment for regional disease. High-dose interferon and pegylated interferon alfa : ยาทไดรบ FDA Approval ในป 2011 คอ pegylated interferon alfa ใหใชเปน adjuvant therapy for melanoma with nodal involvement และ NCCN 2012 ยงแนะน าใหใชเปน adjuvant หลงจากท า CLND. โดยอาศยขอมลจากการศกษา EORTC protocol (18991) ซง randomized ผปวย 1,256 รายซงเปน completely resected stage III melanoma เปรยบเทยบระหวางกลมท observation หรอให pegylated interferon alfa โดยใหในระยะเวลา 5 ป พบวา 4-year relapse-free survival สงกวาอยางมนยส าคญทางสถตในกลมทได pegylated interferon alfa แตไมแตกตางใน overall survival.4,51 ส าหรบ high-dose interferon-α 2b (IFN-α 2b)นนไดรบ FDA Approval ในป 1995 โดยอาศยขอมล จาก ECOG studies ซงศกษาผปวย stage IIB (4 mm or thicker with no evidence of LN involvement) และ stage III และ symtematic review นนสรปไดวา high dose interferon alfa เทยบกบ observation or GMK vaccine นนสามารถเพ ม diseas-free survival (1 to 1.7 years) and overall survival (2.8 to 3.8 years) in high risk of ralapse.52,53 และการพบ Autoantibodies (antithyroid, anti-

neuclear, anti-DNA และ anticariolipin autoantibodies) นนสมพมธกบการเพม relapse-free และ overall survival. การให high-dose IFN regimen นนจะตองให 20 mU/mm2 BSA/day iv 5 days/week for 4 week แลวตามดวย 10 mU/mm2 BSA/day SC 3 times/week for 48 weeks แตอยางไรกตาม high-dose IFN regimen นนมผลขางเคยงมาก เชน flu-like symptoms (fatique, anorexia, weight loss, myalgias, fever, nausea, headache), depression, hepatotoxicity, myelosuppression7 จงท าใหผปวยน าสามารถรบยาไดครบตามแผนประมาณ 80% แตเมอพจารณาในแงของ quality of life แลวผปวยมกจะเลอก IFN มากกวาการไมรกษา54-56

Systemic Treatment for Metastatic disease จาก NCCN 20124 recommendation Table6

Clincal trial (preferred) Ipilimumaba and Vemurafeniba Dacarbazineb Temozolomide Highg-dose IL-2c Dacarbazine or temozolomide-based combination chemotherapy/biochemotherpay (including cisplatin and visblastine with or without IL-2, interferon alfa) Paclitaxel/cisplatin Paclitaxel/carboplatin

a Recommendation based on high-level of evidence (e.g. Randomized controlled trial) and FDA approval in 2011 b initial FDA approval in 1975 c should not be used with inadequate organ reserve, poor performance status, or untreated or active brain metastases.

กอนป 2011 นนการรกษาผปวยกลมนนนม response rate ท 10-20% ไมวาจะเปนการใชยา first-line or second-line chemotherapy ซงประก อบดวย Dacarbazine(DTIC) ซงเปนยาตวแรกทไดรบ FDA approval in 1975 การใช DTIC single agent นนม response rate ประมาณ 20% โดยม median response duration 5-6 เดอน และม complete response 5% โดยตอมาไดมการศกษา DTIC-based combination chemotherapy เชน BOLD (bleomycin, vincristine, lomustine and DTIC) and CVD (cisplatin, vinblastine and DTIC) ซงพบวามการตอบสนองในต าแหนง ทมการแพรกระจายไปดขน เชน liver, bone and brain เมอเปรยบเทยบกบการให DTIC single agent แตไมมผลในการเพม survival.57 Ipilimumab เปน immunotherapy with a monoclonal antibody directed to the immune checkpoint receptor termed “cytotoxic T lymphocyte antigen-4” ซงได FDA approval in March 201158 โดยอาศยขอมลจากการศกษา randomized control trial phraseIII59 มผปวย respectable metastatic disease 676 ราย ไดรบ ipilimumab รวมกบ Glycoprotein 100 peptide vaccine (gp100), ipilimumab alone or gp100 alone ใน 3:1:1 ratio. โดยพบ overall survival สงกวาในกลมทได

9

combination หรอ ipilimumab alone คอ 10.0 และ 10.1 months ตามล าดบโดยในกลมทได gp100 alone นนม overall survival 6.4 months สรป indication คอ unresectable or metastatic melanoma ส าหรบ dosage นนสามารถดไดจาก US FDA. FDA labeling online58 Vemurafenib เปน specific inbibitor ตอ mutated BRAF. ซงพบวาในผปวย metastatic melanoma ประมาณ 45% ม mutation ของ signaling kinase BRAF น. และจากการศกษา randomized phase III trial63

ในผปวย untreated metastatic melanoma 657 ราย ทม V600 mutation of BRAF เปรยบเทยบระหวาง vemurafenib และ dacarbazine พบวากลม vemurafenib ม overall survival และ progression-free survival มากกวาและม response rate ท 40-50% ภายในเวลาเปนวนหรอสปดาหและม duration of response 5-6 เดอน. จากการศกษานท าให vemurafenib ไดรบ FDA approval ใน August 2011 สรป indication คอ unresectable or metastatic melanoma with BRAF mutation Biochemotherapy เปน combination ระหวาง chemotherapy และ biological agent จากขอมลพบวา biochemotherapy (cisplatin, vinblastine, dacarbazine, interferon alfa, and IL-2) เพม overall response 27- 64 % และม complete response ท 15- 21 % ในผปวย metastatic melanoma. โดยพบวาการให sequential biochemotherapy (Dacabazine, Vinblastine, Cisplatin or CVD with IL-2 and IFN alfa) ดกวาการให CVD alone ซงม respone rate 48% เมอเทยบกบ 25% เมอให CVD alone โดยม median survival 11.9 months ในกลม biochemotherapy และ 9.2 months ในกลม CVD.4 อยางไรกตามจาก meta-analysis พบวา biochemotherapy นนเพม overall response rate แตไมเพม survival ในผปวย metastatic melanoma.60

Isolated Limb Perfusion/Infusion มขอบงชส าหรบ unresectable locoregional lesion หรอ unresectable in-transit recurrence with limited to an extremity.4,7,13

ILP นนเปนรปแบบของ regional chemotherapy ซงมขอดคอ less systemic toxicities. การรกษาดวยวธนอาศย ILP with melphalan ซงมการใชมานานกวา 40 ปแลว ผลของการรกษานนม overall response 80% และม complete response 50%61 มการศกษาโดย American College of Surgeons Oncology Group randomized phase III trial เปรยเทยบ ILP with melphalan with or without TNF-α แตตองปดการศกษาลงกอนเนองจากพบวา response rate ไมแตกตางกนแตเพม morbidity.62 วธการท า ILP จ าท าภายใต General anesthesia ใชเวลาโดยเฉลย 3-4 ชม. มขนตอนหลกคอ isolation of the limp โดยรด Tourniquet ทproximal และการท า major artery and venous cannulation ตอเขากบเครอง Cardiopulmanary bypass ซงจะเปนตวสง chemotherapeutic agent ในขนตอนของการ perfusion ในขนของการ perfusion นนตองมการตรวจสอบวาไมม leakage อาจจะอาศย gamma probe วางไวท heart เมอทดสอบวาไมม leakage แลวจะเรมให chemotherapy.

Figure 12 Isolated limp perfusion

Follow-up Figure 1362 Figure1462 : A 61-year-old woman with local recurrence 3 months after treatment of a deep primary melanoma of the ankle. A The tumor is shown before infusion and B 3 months after the isolated limb infusion. The patient had a complete response to the treatment and remained without recurrence for 2.5 years.

Isolated limb infusion circuit. CMT is rapidly infused via the arterial catheter with blood warmer after tourniquet inflation. Venous effluent is then manually extracted from the venous catheter with a large-bore syringe and reinjected into the circuit.The infusion occurs for 20 minutes.

A B

10

Follow up แบงตาม staging ดงน

Table74 Follow up according to stage

Stage O : common follow up Stage IA – IIA: F/U q 3-12 months for 5 years then annully, not recommend routine imaging in asymptomatic. Stage IIB – IV : CXR, CT Chest/abdomen q 6-12 months and MRI brain q 1 year, not recommend routine imaging in asymptomatic after 5 years.

Common follow up Recommendation for all patient 1. At least annual skin exam for life 2. Educate patient in monthly self skin and lymph node exam. 3. Routine blood tests are not recommended.

4. Radiologic imaging is indicated to investigate specific signs or symptoms

11

12

13

14

References

1. Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer Statistic, 2010.

CA cancer J Clin 2010.20073.

2. Suwanrungraung K, Kamsa-ard S. Skin and melanoma.

Cancer in Thailan Vol.IV.

3. Jemal A, Bray F, et al. Global Cancer Statistic, CA cancer J

Clin 2011;61:69-90.

4. National Comprehensive Cancer Network: Clinical Prctice

Guidelines in Oncology. Melanoma Version 3.2012

5. Naeyaert JM. Brochez L. Clinical practice. Dysplastic nevi.

N Engl J med 2003;349:2233-2240.

6. Rigel DS, Rivers JK, Kopf AW, et al. Dysplastic nevi.

Markers for increased risk for melanoma. Cancer

1989;63:386-389.

7. Klaus Wolff, Lowell A, et al. Cutaneous Melanoma.

Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine, 7th

edition:1134-1157

8. Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, et al. Final version

of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin

Oncol 2009;27:6199-6206.

9. Curtin JA et al: Distinct sets of genetic alteration in

melanoma. N Engl J Med 353:2135, 2005

10. Friedman RJ, Rigel DS, Kopf AW: Early detection of

malignant melanoma: The role of physician examination

and self-examination of the skin. CA Cancer J Clin 35:130,

1985

11. Abbasi NR et al: Early diagnosis of cutaneous melanoma:

Revisiting the ABCD criteria. JAMA 292:2771, 2004

12. Whited JD, Grichnik JM: The rational clinical examination.

Does this patient have a mole or a melanoma?

JAMA 279:696, 1998

13. Charles H. Thorne, et al. Malignant melanoma. GRABB &

SMITH’S Plastic Surgery, 6th edition:124-131

14. Tripp JM et al: Management of dysplastic nevi: A survey of

fellows of the American Academy of Dermatology. J Am

Acad Dermatol 46:674, 2002

15. Magro CM, Crowson AN, Mihm MC: Unusual variants of

malignant melanoma. Mod Pathol 19:S41, 2006

16. Balch CM, Soong SJ, Gershenwald JE, et al. Prognostic

factors analysis of 17,600 melanoma patients: validation of

the American Joint Committee on Cancer melanoma staging

system. J Clin Oncol 2001;19:3622-3634.

17. Neuman HB, Patel A, Ishill N, et al. A single-institution

validation of the AJCC staging system for stage IV

melanoma. Ann Surg Oncol 2008;15:2034-2041.

18. Cascinelli N, Belli F, Santinami M, et al. Sentinel lymph

node biopsy in cutaneous melanoma: the WHO Melanoma

Program experience. Ann Surg Oncol 2000;7:469-474.

19. Buzaid AC, Sandler AB, Mani S, et al. Role of computed

tomography in the staging of primary melanoma. J Clin

Oncol 1993;11:638-643.

20. Wang TS, Johnson TM, Cascade PN, et al. Evaluation of

staging chest radigraphs and derum lactate dehydrogenase

for localized melanoma. J Am Acad Dermatol 2004;51:399-

405.

21. Yancovitz M, Finelt N, Warycah MA, et al. Role of

radiologic imaging at the time of intitial diagnosis of stage

T1b-T3b melanoma. Cancer 2007;110:1107-1114.

22. Aloia TA, Gershenwald JE, Andtbacka RH, et al. Utility of

computed tomography and magnetic resonance imaging

staging before completion lymphadenectomy in patients

with sentinel lymph node positive melanoma. J Clin Oncol

2006;24:2858-2865.

23. Gold JS, Jaques DP, Busam KJ, et al. Yield and predictors

of radiologic studies for identifying distant metastases in

melanoma patients with a positive entinel lymph node

biopsy. Ann SUrg Oncol 2007:14:2133-2140.

15

24. Miranda EP, Gertner M, Wall J, et al. Routine imaging of

asymptomatic melanoma patients with metastasis to sentinel

lymph nodes rarely identifies systemic disease. Arch Surg

2004:139:831-836;discussion 836-837.

25. Busam KJ. Desmoplastic melanoma. Clin Lab Med

2011;31:321-330.

26. Owen SA et al: Identification of higher risk thin melanomas

should be based on Breslow depth not Clark level IV.

Cancer 91:983, 2001

27. Balch CM et al: Prognostic factors analysis of 17,600

melanoma patients: Validation of the American Joint

Committee on Cancer melanoma staging system. J Clin

Oncol 19:3622, 2001

28. Francken AB et al: The prognostic importance of tumor

mitotic rate confirmed in 1317 patients with primary

cutaneous melanoma and long follow-up. Ann Surg

Oncol 11:426, 2004

29. . Azzola MF et al: Tumor mitotic rate is a more powerful

prognostic indicator than ulceration in patients with primary

cutaneous melanoma: An analysis of 3661 patients from a

single center. Cancer 97:1488, 2003

30. Homsi J et al: Cutaneous melanoma: prognostic factors.

Cancer Control 12:223, 2005

31. Leong SP et al: Clinical significance of occult metastatic

melanoma in sentinel lymph nodes and other high-risk

factors based on long-term follow-up. World J Surg 29:683,

2005

32. Tsao H, Cosimi AB, Sober AJ: Ultra-late recurrence (15

years or longer) of cutaneous melanoma. Cancer 79:2361,

1997

33. Chao C et al: Patterns of early recurrence after sentinel

lymph node biopsy for melanoma. Am J Surg 184:520,

2002

34. van Akkooi AC et al: High positive sentinel node

identification rate by EORTC melanoma group protocol.

Prognostic indicators of metastatic patterns after sentinel

node biopsy in melanoma. Eur J Cancer 42:372, 2006

35. Veronesi U, Cascinelli N. Narrow excision (1-cm margin).

A safe procedure for thin cutaneous melanoma. Arch Surg

1991;126:438-441.

36. Veronesi U, Cascinelli N, Adamus J, et al. Thin stage I

primary cutaneous malignant melanoma. Comparison of

excision with margins of 1 or 3 cm. N Eng J Med

1988;318:1159-1162.

37. Balch CM, Soong SJ, Smith T, et al. Long-term result of a

prospective surgical trial comparing 2 cm vs. 4 cm excision

margins for 740 patient with 1-4 mm melanomas. Ann Surg

Oncol 2001;8:101-108.\

38. Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, et al. Efficacy of 2-cm surgical margins for intermediate-thickness melanomas (1 to 4 mm). Results of a multi-institutional randomized surgical trial. Ann Surg 1993;218:262-267; discussion 267-269.

39. Cohn-Cedermark G, Rutqvist LE, Andersson R, et al. Long term results of a randomized study by the Swedish Melanoma Study Group on 2-cm versus5-cm resection margins for patients with cutaneous melanoma with a tumor thickness of 0.8-2.0 mm. Cancer 2000;89:1495-1501.

40. Kelli Bullard D. Anorectal Melanoma: Diagnosis and Treatment. Dis Colon Rectum 2011:54:638-644

41. Weyandt GH, Eggert AO, Houf M, Raulf F, Bro¨cker EB, BeckerJC. Anorectal melanoma: surgical management guidelines according to tumour thickness. Br J Cancer. 2003;89:2019 –2022.

42. Morton DL et al: Sentinel node biopsy for early-stage melanoma: Accuracy and morbidity in MSLT-I, an international multicenter trial. Ann Surg 242:302, 2005.

43. Cascinelli N et al: Immediate or delayed dissection of regional nodes in patients with melanoma of the trunk: A randomised trial. WHO Melanoma Programme. Lancet 351:793, 1998

44. Balch CM et al: Efficacy of an elective regional lymph node dissection of 1 to 4 mm thick melanomas for patients 60 years of age and younger. Ann Surg 224:255, 1996

45. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, et al. Sentinel-node biopsy or nodal observation in melanoma. N Engl J Med 2006;355:1307-1317.

16

46. Sabel MS et al: Predictors of nonsentinel lymph node positivity in patients with a positive sentinel node for melanoma. J Am Coll Surg 201:37, 2005

47. Johnson TM et al: The role of sentinel lymph node biopsy for melanoma: Evidence assessment. J Am Acad Dermatol 54:19, 2006

48. Young SE et al: Can surgical therapy alone achieve long-term cure of melanoma metastatic to regional nodes? Cancer J 12:207, 2006

49. Shen P, Conforti AM, Essner R, et al. Is the node of Cloquet the sentinel node for the iliac/obturator node group? Cancer J 2000;6:93-97.

50. Shen P, Conforti AM, Essner R, et al. Is the node of Cloquet the sentinel node for the iliac/obturator node group? Cnacer J 2000;6:93-97.

51. Eggermont AM, Suciu S, Testori A, et al. Ulceration of primary melanoma and responsiveness to adjuvant interferon therapy: Analysis of the adjuvant trials EORTC18952 and EORTC18991 in 2,644 patients. J Clin Oncol 2009;27(Suppl 15):9007.

52. Kirkwood JM, Manola J, Ibrahim J, et al. A pooled analysis of eastern cooperative oncology group and intergroup trials of adjuvant high-dose interferon for melanoma. Clin Cancer Res 2004;10:1670-1677.

53. Verma S, Quirt I, McCready D, et al. Systematic Review of Systemic Adjuvant Therapy for Patients at High Risk for Recurrent Melanoma. Cancer 2006;106:1431-1442.

54. Kirkwood JM et al: Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: The Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 14:7, 1996

55. Cole BF et al: Quality-of-life-adjusted survival analysis of interferon alfa-2b adjuvant treatment of high-risk resected cutaneous melanoma: An Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol 14:2666, 1996

56. Kilbridge et al: Patient preferences for adjuvant interferon alfa-2b treatment. J Clin Oncol 19:812, 2001

57. Serrone L, Zeuli M, Sega FM, Cognetti F. Dacarbazine-based chemotherapy for metastatic melanoma: thirty-year experience overview. J Exp Clin Cancer Res 2000;19:21-34.

58. US FDA. FDA labeling information – Yervoy. FDA website (online), (2011)

59. Hodi, F. S. et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N. Engl. J. Med. 363, 711–723 (2010).

60. Eigentler TK, Caroli UM, Radny P, Garbe C. Palliative therapy of disseminated malignant melanoma: a systematic review of 41 randomised clinical trials. Lancet Oncol 2003;4:748-759.

61. Grunhagen DJ et al: Isolated limb perfusion for melanoma patients-a review of its indications and the role of tumour necrosis factor-alpha. Eur J Surg Oncol 32:371, 2006

62. Fraker DL et al: A phase III trial of isolated limb perfusion for extremity melanoma comparing melphalan alone versus melphalan plus tumor necrosis factor (TNF) plus interferon gamma (IFN). Ann Surg Oncol 9:S8, 2002

63. Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, et al. Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363:809-819.