management of menopausal symptoms

21.12.2013

1

MENAPOZ DÖNEMİ SORUNLARINA YAKLAŞIM

Dr Tevfik Yoldemir

Marmara Universitesi Tıp Fakültesi

Kadın Hastalıkları ve Doğum A.D.

Üreme Endokrinolojisi ve Infertilite B.D.

[email protected]

Sunum Akışı� Yaşa bağlı sorunlar

� Urogenital sorunlar

� Cinsel sorunlar

� Hafıza ve ruh hali sorunları

� Kemik erimesi

� HT uygulamaları– Düşük doz

� Kardiovaskuler hastalık

� İstenmeyen durumlar / Kanser ilişkisi

Menapoz Derecelendirme SkaIası- 1 Menapoz Derecelendirme SkaIası -2

Ateş Basması � Kadınların %75

� En yaygın oldukları dönem postmenapozal ilk 2 yıldır.

� Bazı kadınlar sıcak basmasını 10 veya daha fazla sene yaşasalar da çoğunda 6 aydan 2 yıla kadar sürer.

� %25-30 semptomlar >5 yıl

� 10 dakika sürer (ortalama 4 dak)

� Sıklığı 1-2 saatte bir ile haftada1-2

� Santral hipotalamik “thermostat”ın ani düşmesi

� Ooferektomize kadınlarda daha sık ve yüksek şiddette

� Yüksek vücut kitle endeksi (27kg/m2) sıklığında artış ile ilişkilidir.

� Premenstruel şikayetlerin varlığı perimenapozal kadınlardaki sıcak basmalarıyla anlamlı olarak ilişkilidir.

� Sigara içimi, düşük sosyoekonomik durum, az fiziksel aktivite sıcak basmasının rölatif riskini arttırır.

Ateş Basması

21.12.2013

2

sıcak basması ve anormal terlemelerin potansiyel nedenleri

ilaçlar

Tamoksifen

Raloksifen

Diltiazem

Amil nitrat

Nikotinik asit

Levodopa

Bromokriptin

SSRI'lar

hastalıklar

Tiroid hastalıkları

Epilepsi

İnsulinoma

Feokromasitoma

Karsinoid sendromlar

Lösemi

Pankreas tümörleri

Otoimmün hastalıkları

Mast hücre bozuklukları

Tedavi

� Hafif vazomotor semptomlarda ilk tedavi seçeneği, davranış değişikliği ve çevreye uyumu da içeren yaşam stili değişikliğidir.

� Vantilatör kullanmak, soğuk yiyecek ve içecek tüketmek sıcak basmalarını önlemekte yardım edebilir.

� Sıcak yiyecek ve içeceklerden, alkolden uzakdurulmalıdır.

� Düzenli egzersiz ve sigarayı bırakma teşvik edilmelidir.

� Fazla kilolulara kilo verme programı önerilmelidir.

Medikal tedaviler - Hormonal

� ET/EPT plaseboya göre sıcak basmalarının hem sıklığını hem de şiddetini anlamlı azaltmaktadır.

� Plaseboya göre şiddeti %87, sıklığı %77 rölatif olarak azalmıştır.

� ET/EPT dozu, uygulama yeri, yönetimi ve preparat çeşitlerinin semptomları geçirmede diğerlerine göre daha üstün olduğuna dair kanıt bulunmamaktadır.

� EPT alanların %87.5u sıcak basmalarında rahatlama hissetmiştir.

� EPT grubunda gece terlemelerindeki rahatlama daha sık bildirilmiştir.


� ET uygulama şeklinin tercihinde ana faktör kadınların seçimidir.

� Ancak transdermal yol, spesifik medikal koşullarda tercih edilebilir.

– Trigliserit düzeyleri yüksek olanlara, DM, metabolik sendromu olan, malabsorbsiyon send, olanlara transdermal patch tercih edilebilir.

� 20mg/gün oral MPA , im MPA ( depo-provera) 150mg 1-3 ay ve oral megestrol asetat (megace 20mg/gün) ET kullanamayan semptomatik kadınlarda kullanılablir.

� Mikronize progesteron 200mg/gün


� düşük doz oral kontraseptifler kontrasepsiyonda ve sıcak basmalarını rahatlatmada yaygın olarak kullanılabilir.

� Perimenapozal kadınlarda 0.02 mg veya 0.03 mg etinilöstradiol içeren OKler vazomotor semptomları azaltmaktadır.

� OK kullanımının kontrendikasyonları; tromboembolik olay öyküsü, kardiyovaskuler hastalıklar, migren, hormon duyarlı karsinom, sarılık ve karaciğer hastalıklarıdır.

� >35 yaş sigara içenler de OC kullanmamalıdır.

Antidepresan ajanlar

� Sıcak basmalarının tedavisinde venlafaksin 37.5 mg/gün başlanmalı ve sıcak basmaları azalmazsa 1 hafta sonra 75 mg/gün 'e çıkılmalıdır. Daha yüksekdoz kullanmanın anlamı yoktur.

� Kontrollü salınımlı günde 12.5 mg veya 25 mg paroksetin ve günde 20mg fluoksetinin sıcak basmalarında %50-60 azalma sağladığını göstermiştir.

� SSRI'lar yoksunluk sendromu semptomlarını minimalize etmek için tedricen kesilmelidir. Bunun için haftada dozun %25'i azaltılır.

21.12.2013

3

Antidepresan ajanlar

� Gabapentin 300mg/gün ile başlayıp 3-7 günde 3x300mg e çıkılmalıdır. Somnolans ve baş dönmesi ana yan etkilerdir. Bu durumda gabapentine 1 haftadan fazla ara verilmelidir.

� Klonidin vazomotor semptomların tedavisinde günde iki kez 0.05 mg kullanılır. 2-4 haftada fayda görülemezse veya yan etkiler (baş dönmesi, ağızda kuruluk, konstipasyon) ortaya çıkarsa kesilmelidir

vazomotor semptomların yönetimi

Müdahale tipi Müdahale Etkinin boyutu Kanıt düzeyi

Yaşam tarzı

değişiklikleri

Vücut ısısını azaltmak

Düzenli egzersiz

Sigarayı bırakma

Kontrollü nefes alma

↓

↓

?

↓

II-3

II-3

II-3

I

Reçete edilmeyen

tedaviler

Karayılan otu (cohosh)

kırmızı yonca kaynaklı

izoflavonlar

soy kaynaklı izoflavonlar

E vitamini

Progesteron kremi

Normal veya ↓

Normal veya ↓

Normal

↓

Normal

Normal

I

I

I

I

I

I

Reçeteli tedaviler:

Hormonal

Östrojen /Östrojen-Progesteron

tedavisi

Progestinler

Oral Kontraseptifler

↓↓↓

↓↓ - ↓↓↓

↓ - ↓↓

I

I

I

Reçeteli tedaviler:

Nono-hormonal

Venlafaksin

Paroksetin

Fluoksetin

Gabapentin

Klonidin

Bellergal

↓↓

↓↓

↓ veya Normal

↓ - ↓↓

↓

↓ - ↓↓

I

I

I

I

I

I

√

√

√

√√

Uyku bozuklukları -1

� 40-55 yaş arasındaki multietnik topluluk bazlı bir çalışmada %38 oranda uyku bozukluğu olduğu gösterilmiştir.

� Yaşa göre en çok geç perimenapozal ve cerrahi menapozal grupta görülür.

� Uyku güçlüğü ile ilişkili diğer faktörler etnisite, eğitim, vazomotor ve psikososyal semptomlar, sigara, artrit, az fiziksel aktivite ve streste artıştır.

� Menapoz sırasında uyku apnesi ve insomnia olarak iki ana uyku bozukluğu meydana gelir.

� Hem uyku başlangıçlı hem de uykuya bağımlı insomnia, perimenapoz ve menapozda artar.

Uyku bozuklukları -2

� Hormonal patternlerdeki değişikliklerin uykuyu etkilediği iyi bilinmektedir.

� Etki mekanizması belirsiz olsa da progesteronun anksiyolitik etkisi olduğu görülmektedir.

� Progesteronun ayrıca respiratuar stimulan olarak nefes almada da etkisi vardır.

� Östrojenin uyku latensini, uyanma sayısını , siklik spontan uyarılmaları azaltıcı ve toplam uyku süresini arttırıcı etkisi gösterilmiştir. Sıcak basmalarını önlemesine ek olarak, östrojenin uyku sırasında vücut ısısına anlamlı etkisi vardır.

İnsomnia sebepleri

Medikal durumlar

Depresyon

Nörolojik hastalıklar

Huzursuz bacak sendromu

Hipertiroidizm

Cushing sendromu

Aşırı aktif mesane

İlaçlar

Selektif serotonin geri alım

inhibitörleri - SSRI

Adrenerjik ajanlar

Kortikosteroidler

Gingko biloba

Ginseng

Stimulanlar

Sigara

Kafein

Alkol

Çikolata

Uyku bozuklukları -Tedavi

� İdiopatik insomniadan yakınan kadınlarda uyku yer şartlarının gelişimi ana tedavi olmalıdır. (örneğin karanlık ve sessiz bir oda)

� Uzun dönem tedavide davranışsal terapi ilk seçenektedir. Uyku ritüelleri, rahatlama terapisi, bio-geri besleme ve kognitif terapiyi içerir.

� Valerian, fitoöstrojenler, St.John's vart içeren medikal olmayan tedaviler hafif uyku problemlerine yardımcı olabilir.

� Vazotor semptomlarla birlikte olan uyku bozukluğunda çoğu kadın için en uygun seçenek hormon terapisidir.

21.12.2013

4

Kilo alımı

� Menapoz geçişi sırasında ortalama olarak 2.25-4.19kg alınır. İleri yaşa kadar bazal metabolizma hızı azalır ve vücut ağırlığı artar.

� Hormon terapisinin kısa ve uzun dönem yönetiminin vücut kompozisyonu ve ağırlığı üzerine tespit edilebilir bir etkisi bulunmamaktadır

� Düzenli fiziksel aktivitenin kilo alımını ve bel çevresinde yoğunlaşmayı önlediği gösterilmiştir

� Menapozal geçişteki kilo alımının düşük yağlı diyet(%25 toplam yağ,%7 doymuş yağ ve 100mg diet kolesterol), ılımlı kalori kısıtlaması (1300 kcal/gün), tutarlı egzersiz artışı (1000-1500kcal/hf ) ile minimalize edilebildiği gösterilmiştir

FDA önerisi

� Hormon tedavileri sadece orta ve şiddetli vazomotor semptomlarda kullanılmalıdır

� Mümkün olan en düşük doz ve en kısa süre

� İlk bir yılda venöz tromboz, inme ve KVH insidansı yüksektir.

Urogenital sorunlar

� Postmenopozal kadınlarda vulvovajinal atrofi, stres inkontinans, urge inkontinans ve tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonu gibi ürogenital şikayetler çok sıktır.

� Ürogenital atrofi, yaşlanma ve menopozunun kaçınılmaz bir sonucu olsa da bu durum her kadında şikayete yol açmaz.

� Semptomatik olan kadınların çok az bir kısmındaoluşan şikayetler ağır ve kroniktir.

� Postmenopozal kadınlara ürogenital yaşlanma semptomları sorulmalıdır. Çoğu kadın bu tarz şikayetlerini sorulmadan dile getirmemektedir

Urogenital sorunlar� 60 yaş veüzeri postmenopozal kadınlarda kültürle

kanıtlanmış idrar yolu enfeksiyonu tahmini prevalansı %4-%15 tir.

� Postmenopozal kadınların %10-%30'unda üriner inkontinansın tüm formları tespit edilmiştir.

� Kaşıntı, dizüri, enflamasyon veya enfeksiyona bağlı vajinal akıntı diğer şikayetlerdir.

� Üriner semptomlar inkontinans, idrara sıkışma, idrar sıklığının artması, noktüri ve dizüridir.

REKÜRREN ÜRİNER SİSTEM ENFEKSİYONU TEDAVİSİ� Profilaktik amaçlı

– günlük olarak bir kez

– düşük dozda antibiyotik

– 3-6 ay boyunca baskılayıcı terapi olarak

� veya koitus sonrası – tek doz olarak rekürren post-koital enfeksiyonu önlemek

– (Nitrafurantoin, TMP-SM ve norfloxacin)

Vulvovajinal Atrofi Tedavisi

� Sigara kullanımı ile vajinal atrofi arasındaki ilişki kesin olmasa da, sigaranın bırakılması tavsiye edilmelidir.

� Düzenli cinsel ilişki pelvik organların kanlanmasını arttırarak ürogenital atrofiden korur.

� Mastürbasyon genital kan akımını arttırarak, ürogenital sağlığın korunmasına yardım eder.

� Vajinal kayganlaştırıcılar ilişki sırasında anlık iritasyonu önlemek için kullanılabilir ancak uzun dönemde iyileştirici etkilerine dair bir kanıt bulunmamaktadır

� Eğer hormon tedavisin tek nedeni vajinal atrofiyse, vajinal östrojen tedavisi daha uygundur.

21.12.2013

5

Cinsel sorunlar� Serbest testosteron ya da total testeron sevyesinin cinsel

fonksiyonla ilişkili olduğuna kanıt azdır.

� Testosteronun serum seviyesi intraselüler testeronun üretimini yansıtmaz

� Premenapoz kadınlar ile postmenapozal kadınlar karşılaştırıldığında total testosteronun artabildiği ve serbest testosteronda minimal değişiklikler olduğu gözlenmiş.

� Yaşla birlikte intraselüler testosteron üretim seviyesinin azaldığı izlenmiştir.

� SHBG’nin de tipik olarak postmenapoz kadınlarda yüksek seyrederken obezite mevcudiyetinde daha az yükseldiği görülmüş.

Cinsel sorunlar� Medikal etyolojik faktörler

– depresyon, yorgunluk,

� cinsel aktiviteyi negatif etkileyen ilaçlar (SSRI gibi) – GnRH agonistleri, narkotikler,

� endokrin faktörler – tiroid, östrojen, androjen, prolaktin bozukluklar.

� Çocuklukta veya ergenlikte – duygusal veya cinsel istismara maruz kalmak, özgürlük,

güven eksikliği

� Östradiol aktivitesini arttırdığından dolayı androjen desteği faydalı olur.

� Oral östrojen tedavisi alan birçok kadında cinsel aktivite östradiol seviyelerinden etkilenmez

Cinsel sorunlar

� Uyarı ve istek azlığı olan kadınlarda sık sık depresyon öyküsü vardır.

� Kadının mental sağlığı ve kendine güveni tedavide çok önemlidir. Geçmişteki kötü cinsel deneyimler, cinsel istismar uyarılmayı azaltır. Partnerindeki erektil fonksiyonların çözülmesi de kadının şikayetlerini azaltır.

� Testosteron tedavisinden önce intra-personal ve inter-personal problemler araştırılmalıdır.

� Transdermal uygulanması daha güvenilir bulunmuştur.

Cinsel sorunlar

� Oral ve IM formlarında testosterone fizyolojik seviyenin üzerindedir.

� Günde 1.9 mg testosteron jeli veya 300 mikrogram testosteron patch

� Östrojen alan cerrahi menapoz hastalarında düşük arzu varsa düşünülebilir.

Cinsel ağrının yönetimi� Vajinal tablet ya da vajinal krem gibi lokal östrojen

formülleri tedavide kullanılır.

� Kronik disparüni hastada uyarılma kaybına neden olur, eğer ilişkide ağrı devam ederse ilişkinin herhangi bir evresinde cinsel istek kaybına yol açabilir.

Ruh durumu ve Hafıza

� Perimenopoz süresince en çok rastlanılan ruh hali semptomları;

– irritabilite, motivasyon veya enerji eksikliği, uyku ve konsantrasyonda düşme

� Depresif semptomların primer olarak vazomotor semptomlarla (domino teorisinin klinik uygulaması) ilişkili uyku bozukluklarının bir sonucu olduğu ve sekonder olarak yaşam tarzı ve diyet gibi psikososyal ve kültürel faktörlerin bir sonucu olduğu farzedilmiştir.

21.12.2013

6

Depresif Kadınlarda östrojen� Perimenapozal periyod süresince depresyon

geliştirmenin risk faktörleri; – depresyon hikayesi, kötü fiziksel sağlık, yaşam stresleri

(işsizlik sosyal destekte eksiklik), cerrahi menapoz hikayesi ve uzun perimenapozal dönüşüm.

� Östradiol perimenapozal dönemde depresif bozuklukları tedavide efektiftir.

� Östrojenin antidepresan etkisinin, vazomotor semptomların azalması ile ilişkili etkilerden bağımsız

� Depresif postmenapozal kadınlarda östrojenin yararlı etkisi gösterilememiştir.

Östrojen ve Kognisyon� Östrojenin spesifik kognitif bölgeleri (verbal hafıza ve

seçilmiş yönetici kognisyonlar: dikkat, akıl yürütme, motor hızı ve verbal fonksiyon) geliştirebileceği gösterilmiştir.

� HT’nin etkileri menopoz tipine (cerrahi veya doğal), terapötik girişim kullanımı (östrojen ve/veya progestin) , uygulama şekli (transdermal, oral, intramusküler), dozaj ve süresi, perimenapozal veya menapozal semptomların varlığı veya yokluğuna bağlı olarak değişebilir.

Alzheimer Hastalığı’na karşı Östrojen

� Alzheimer’lı kadınlarda östrojenin hastalığın seyrini yavaşlatmada veya kognitif sonuçları geliştirmede etkisi yoktur.

Progestinler, Testesteron, Selektif Östrojen Reseptör Modülatörleri

� Bir çalışmada kombine östrojen ve androjen tedavisinin kognitif fonksiyonlar üzerine olumlu etkisi olduğu gösterilmiştir, fakat bu durum direkt androjene bağlı bir etki ya da testosteronun östrojene aromatizasyonu sonucu oluşan bir etki olup olmadığı saptanamamıştır.

� günde 120mg raloksifen kullanımının postmenopozal kadınlarda kognitif fonksiyonlarda bozulma riskini azalttığı saptanmıştır

Osteoporozis

� > 50 yaş 1/2 kırık riski

� Menapoza yakın 5-7 yıl arasında kemik kütlenin %20si kaybolabilir

� Kalça kırık riski > bir kadının tüm yaşamı boyunca kombine meme, yumurtalık ve endometrial kanser riski

� >50 yaş, bir yıllık mortalite oranı %24

Risk faktörleri

� YAŞ

� Etnisite

� Önceki kırık öyküsü

� Erken menapoz

� Glukokortokoid tedavi

� Aile öyküsü

� Vücut şekli

� Tütün

� Uzun süreli immobilizasyon

� Aşırı alkol

� Düşük kalsiyum alımı

21.12.2013

7

WHO tanımlaması

Diagnostikkategori

T Skoru KMY

NORMAL > -1 1 standard deviasyon içinde

Osteopenik -1 to -2.5 1 - 2.5 SD aşağı

Osteoporotik <-2.5 >2.5 SD aşağı

Şiddetli Yukarıdaki artı kırık

>2.5 SD aşağı

Kimlere test yapılmalı?

� ACP, NAMS, AACE, NOF farklı rehber kitaplar

� 65 yaş ve üzeri tüm kadınlar

� Kırığı olan Postmenopozal kadınlar

� Medikal nedenli kemik kaybı

� +/- ek risk faktörleri olan genç postmenopozal kadınlar

Osteoporozis risk faktörlerihttp://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp?country=6

� FRAX kullanılarak kırık riski hesaplanan kadınlar şu şekilde gruplanabilir:– Düşük risk – Hasta 5 yıl veya klnik durumuna

göre daha erken tekrar değerlendirilir.

– Orta risk- KMY ölçülmelidir ve kırık riski bireysel risk müdahale eşiğinin üstünde mi altında mı hesaplanmalıdır

– Yüksek risk- KMY bakılmaksızın hastaya tedavi başlanabilir. Ancak genç postmenopozalkadınlarda KMY bakılması doğru olabilir.

Pyramidal approach to treatment of bone disease (Bone Health and Osteoporosis: A Report from the

Surgeon General)

İlaç tedavisiAntiresorptiflerve anabolikler

İkincil nedenler(ilaç ve hastalıklar)

Yaşam şekli değişiklikleri(beslenme, fiziksel aktivite,

ve düşmeden korunma)

Tedavi

� Fiziksek aktivite

1. Kilo ile

2. Ağırlıkla çalışma

� Kalsiyum / Vitamin D

Kullanım Doz

Ca >50 1000mg,

1500mg

Vitamin D Çoğu kadın ve erkek

Günde

400-

800 IU

21.12.2013

8

Tedavi Seçenekleri� Bisphosphonatlar

– Alendronate

– Risedronate

– Ibandronate

� Rölatif riskte %36 % azalma

� En fazla etki bilinen omurga kırıkları olan kadınlarda� Raloxifen

– 60 mg / gün– Osteoporoz önleme ve tedavisinde– Vertebra kırıklarında %30-50 azalma– Meme kanser riskinde azalma– KV risk ve pıhtılaşmada artış

� Teriparatide– 20 ug günlük enjeksiyon

HT bırakılma zamanına göre rölatif kırık riski

HT kullanım süresi ile rölatif kırık riski

HT doz önerileri

Standard ve düşük doz östrojen Tedavileri(menapozal semptomlara yönelik)

Konjuge ekinin östrojen 0.625 0.3, 0.45

Esterifiye östrojen 0.625 0.3

17ββββ-estradiol 1.0 0.5

Estropipate 0.625 -

Ürün Standard – Doz Düşük doz(mg/g) (mg/g)

Oral

Transdermal

17ββββ-östradiol 0.05 0.0375, 0.025

21.12.2013

9

Standard ve düşük doz östrojen + progesteron Tedavileri (menapozal semptomlara yönelik)

KEE/MPA 0.625/2.5, 0.625/5.0 0.3/1.5, 0.45/1.5

17 ββββ- estradiol/norethindrone acetate 1.0/0.5 -

17 ββββ- estradiol/norgestimate 1.0/0.09 -

Ethinyl estradiol/norethindrone acetate 0.005/1.0 -

Ürün Standard – Doz Düşük doz(mg/g) (mg/g)

Oral

Transdermal

17 ββββ- estradiol/norethindrone acetate 0.05/0.25,0.05/0.14 -

DD ET/HT (urogenital atrofi semptomlarını azaltmaya yönelik)

Transdermal 17 ββββ -östradiol

0.0125mg/g

Topikal östradiol krem 0.01 mg/g

osteoporozis

• DD-ET/HT - KEE 0.45, 0.3 mg +/- MPA• diğer DD-ET/HT - Transdermal DD-HT örn. östradiol 0.025 mg , 0.0375 mg, 0.0125 mg +/- norethindrone acetate (0.125 mg/g)

Rubinacci A, et al. Menopause 2003;10:241-249

Mc.Keever C, et al.Clin ther 2000;22:845-857

Endometrial korunmaÖstrojen dozu

(mg/g)Progestrojen dozu

(mg/g)

- 17 ββββ-östradiol 1.0 Norethindrone acetate

- EE 0.001, 0.0025 0.1, 0.2, 0.5

- Transdermalöstradiol

0.025, 0.0125

Kurman RJ, et al. Obstet Gynecol 2000; 96:373-379Brynhildsen J, et al. Menopause 2002;9:137-144

Standart östrojen ile kullanılması gereken

Minimum progestogen dozuMenopause, Volume 10(2).March 2003.113-132

Düşük doz HT

Pratik yaklaşımlar

21.12.2013

10

40 50 55 60 65 70 8045

Yaş

- prematur menopoz

- ovaryendysgenezi

SD-HTSD-HT

Perimenopoz

50-55

SD-HT

VS DD-HT

55-65 y.DD-HT

> 65 y.Ultra düşük doz HTvs AlternatifTedaviler

Düşük doz HT Pratik yaklaşımlar

Ne zaman

- semptomlar

- vazomotor semptomlar : - şiddeti

- süresi

- Vulvovaginal semptomlar : Lokal ET

- Osteoporozis :

- şiddetli : SD-ET

- hafif : DD-ET

- genç yaş + semptomlar : SD-ET

- ileri yaş

- menapozal semptomlar yok: alternatif tedavi

-menopozal semptomlar var: DD-ET



Nasıl

Uterus yok

-< 50 yaş

- SD - ET

-> 50 yaş- DD-ET- semptomların şiddetine bağlı


Nasıl

Uterus var

- Yaş

- Genç (Prematur menopoz, ovaryen dysgenezi):

SD-HT

- İleri yaş: DD-HT

Nasıl- ağızdan– sadece E – histerektomize kadın

- E + P siklik ardışık- Perimenopoz

- Erken menopoz- E + P sürekli kombine

- Postmenopoz

-Transdermal : - Geçirilmiş hepatit öyküsü

SD50µµµµg

DD25µµµµg

Ultra DD12.5 µµµµg14 µµµµg

- anormal karaciğer enzimleri

- jel - krem – vulvovaginal - suppository- halka- implant- nazal

- ↑↑↑↑ TG

SD – 15 mg.

DD – 7.5 mg.

SD DD

Dinlediğiniz için teşekkür ederim.

[email protected]

management of menopausal symptoms

Health & Medicine