manejo de eventos adversos dos inibidores de tirosino...
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Manejo de eventos adversos dos inibidores de tirosino quinase
Prof. Vaneuza Funke
Universidade Federal do Paraná
Inibidores de Tirosino Quinase
• Mesilato de Imatinibe
• Dasatinibe
• Nilotinibe
O que é Intolerância ? Estudos Clínicos
Descontinuação do imatinibe por: EA grau III não
hematológico ou IV hematológico por mais de 7 dias ou grau
II não hematológica persistente por mais de 1 mês ou
recorrente mais de 3 vezes, a despeito de terapia ótima de
suporte e redução de dose.1
Toxicidade não hematológica III ou IV e/ou toxicidade
hematológica grau IV por mais de 7 dias.2
A recorrência de toxicidade não-hematológica de grau ≥3
apesar de reduções de dose apropriadas e ótimo manejo
sintomático (IRIS).3
1 - Kantarjian, Blood,2007,110:3540-3546;
2 - Hochhaus, Blood, 2007,109:2303-2309;
3 - O’Brien, NEJM,2003,348:994-1004
Tolerabilidade do Imatinibe nos Estudos Clínicos
As taxas de eventos adversos sérios são baixas.1
A Resistência é a causa mais frequente de mudança do tratamento.2
E na prática clínica, é semelhante?
1- O’Brien S, et al . NEJM 2003;348:994-1004;
2- O’Brien S, et al. IRIS 7-year update. Blood
(ASH Meeting Abstracts) 2008; 112(11): Abstract 186.
O imatinibe seria bem tolerado??
O que é Intolerância sob o ponto de
vista do paciente?
Hochhaus et al; Blood 2007; 110: abst# 25
Os eventos adversos grau < 3 são toleráveis para todos?
Exemplos de EA grau 2
GI: diarreia: 4-6 evacuações a mais que o habitual/dia.
Muscular: dor moderada que interfere com as atividades de vida diária.
Pele: rash em 10-30% da superfície corpórea.
Fadiga: astenia que dificulta realização de atividades da vida diária.
Reprodutor: perda da libido.
A SUBJETIVIDADE IMPEDE UMA CLASSIFICAÇÃO PRECISA
Aderência
Manejo dos Eventos Adversos
com Imatinibe
Posologia e Administração
• FC: 400 mg ao dia;
• FA e CB: 600 – 800 mg ao dia;
• Deve ser tomado em dose única, junto com a maior refeição do dia; se houver intolerância ou aumento de dose para 800 mg, pode-se dividir em 2 tomadas.
Manejo do mesilato de imatinibe: toxicidade hematógica
• Mais comum evento adverso observado;
• Mais freqüente, grave e precoce em fases avançadas da LMC (ocorre nas primeiras 4 -6 semanas);
• Fatores de risco : fase avançada, maior tempo de doença, maior número de blastos em sp ou mo.
Critérios de toxicidade do NCI versão 4.0
GRAU HB (g/dL) NEUTRÓFILOS
/ mm3
PLAQUETAS
/mm3
Grau I < LIN-10,0 <2000-1500 < LIN-75.000
Grau II < 10,0-8,0 <1500-1000 <75.000-50.000
Grau III < 8,0-6,5 <1000-500 <50.000-10.000
Grau IV < 6,5 < 500 < 10.000
Mesilato de imatinib: toxicidade hematógica
IRIS (%) FC (%) FA (%) CB (%) GIST (%)
Neutropenia
Grau 3
Grau 4
11
2
27
8
23
35
16
48
13
5
Plaquetopenia
Grau 3
Grau 4
7
<1
19
<1
31
12
29
33
0
0
Deininger et al, JCO, 21(8), 2003
Primeiro ano de tratamento com Imatinibe 400mg
IRIS
(N = 533)
TOPS – 400mg
(N = 157)
ENESTnd – 400mg
(N = 283)
Anemia 3% 4% 5%
Neutropenia 14% 18% 20%
Trombocitopenia 8% 9% 9%
A maioria dos EAs graus 3 e 4 ocorreram precocemente e
diminuíram ao longo do tempo no estudo IRIS.
Anos 1-2
(N = 551)
Anos 3-4
(N = 456)
≥ 4 anos
(N = 283)
Total de eventos
(N = 551)
Anemia 3% 1% <1% 4%
Neutropenia 14% 3% 1% 17%
Trombocitopenia 8% 1% <1% 9%
TH graus 3 / 4 do Imatinibe (LMC – FC)
O´Brien et al. NEJM 2003; 348:994-1004.
Baccarani et al. Blood 2009; 114, 22. ASH 2009 Oral Presentation.
Saglio et al. Blood 2009; 114,22. ASH Oral Presentation.
Druker et al. NEJM 2006; 355: 2408-17.
Eventos Adversos hematológicos grau
3/4 com Imatinibe de acordo com a fase
Hochhaus A, et al. Blood. 2008; Druker BJ, et al. N Engl J Med. 2006
% e
ve
nto
s a
dve
rso
s
Estudo IRIS – Seguimento após 7 anos
O’Brien S, et al. IRIS 7-year update. Blood (ASH Meeting Abstracts) 2008; 112(11): Abstract 186.
Vivos
(n=7;
40%)
Óbito**
(n=26;
60%)
Vivos
(n=52;
63%)
Óbito
(n=30;
37%)
Vivos
(n=81;
84%)
Óbito
(n=15;
16%)
Causa
infrequente de
interrupção
Todos Randomizados para Imatinibe
(n=553; 100%)
Segurança
(n=43; 8%)
Eficácia
(n=82; 15%)
Outros
(n=96; 17%)
Interromperam o Imatinibe no estudo*
(n=221; 40%) Ainda recebendo Imatinibe (IRIS)
(n=332; 60%)
Em RCC
(n=317; 57%)
Sem RCC
(n=15; 3%)
Manejo do mesilato de imatinibe: toxicidade hematógica
• QUANDO UTILIZAR?
Redução
Suspensão
Fatores de crescimento
Manejo do mesilato de imatinibe: toxicidade hematógica
• O imatinibe suprime a hematopoese normal?
SIM REDUÇÃO DE
DOSE
NÃO AUMENTO /
MANUTENÇÃO DA
DOSE
• Mais comum em fases avançadas
Imatinib
In CML, Ph+ cells contribute to
the majority of hematopoiesis.
Imatinib eliminates Ph+ cells.
This therapeutic effect may
result in myelosuppression.
Ph-positive
Ph-negative
Imatinibe e mielossupressão
Manejo do mesilato de imatinibe: toxicidade hematógica
• FASE CRÔNICA:
Suspensão se GTH > II
Redução de dose se GTH > 4 semanas;
• FASES AVANÇADAS: Não suspender por anemia ou plaquetopenia
Neutropenia grau IV > 15 dias, se mo hipocelular e sem blastos
Manejo do mesilato de imatinibe: toxicidade hematógica
• FATORES DE CRESCIMENTO ???
18 pacientes em FA com neutropenia grau IV tratados com GCSF. 62% recuperaram e não houve maior índice de recaída. Deininger et al. JCO,
21(8), 2003.
Estudos pequenos, não randomizados, com pouco tempo de seguimento.
Toxicidade não hematógica (IRIS) EVENTO ADVERSO QUALQUER GRAU (%) GRAU 3 E 4 (%)
Edema 54 0,9
Náusea 43 0,4
Cãimbras 35 1
Rash cutâneo 32 2
Fadiga 31 1
Diarréia 30 1
Cefaléia 29 0,4
Artralgia 26 2
Mialgia 21 2
Deininger et al, JCO, 21(8), 2003
Manejo do mesilato de imatinibe: toxicidade não hematógica
EVENTO ADVERSO COMENTÁRIOS TRATAMENTO
Edema Fases avançadas, PDGFR Diuréticos, fenilefrina tópica, cirurgia
Náusea, epigastralgia
Efeito irritativo Uso com a maior refeição do dia, anti-eméticos
Cãimbras Água tônica Quinino
Rash cutâneo Mais freqüente causa de descontinuação
Anti-histamínicos, esteróides
Deininger et al, JCO, 21(8), 2003
Manejo do mesilato de imatinibe: toxicidade não hematógica
EVENTO ADVERSO COMENTÁRIOS TRATAMENTO
Diarréia C-KIT Anti-diarréicos
Artralgia, mialgia Primeiros meses Anti-inflamatórios
Toxicidade hepática Rara, descontinuação em <1% dos pacientes; paracetamol
Suspensão temporária, redução
Ganho de peso obesidade Dieta, exercícios
Deininger et al, JCO, 21(8), 2003
Qualquer momento durante o seguimento n/N (%)
Resistente 206/1.441 (14,3)
Intolerante 552/1.441 (38,3)
Resistente e/ou Intolerante 643/1.441 (44,6)
Estudo UNIC¹
Resistência/Intolerância ao imatinibe em
pts com LMC-FC²
1-UNIC=Unmet Needs In CML
2-LMC_FC= Leucemia Mieloide Crônica fase crônica Michallet M, et al. Haematologica 2008; 93(Suppl1): Abstract 545.
Variação na dose diária média do Imatinibe
pode influenciar nas respostas citogenética
e molecular nos pacientes com LMC
Baccarani M et all, Blood 2009;113:4497-4504
12 meses 18 meses
Total (171) MMR % Total (161) MMR %
≥ 400mg 110 45 44,3 102 53 49,7
< 400mg 61 11 18 59 15 25,4
Manejo do mesilato de imatinibe: toxicidade não hematógica
• EFEITOS TARDIOS
– Inibição das quinases ABL
• SEGUNDA NEOPLASIA (DADOS PRÉ-CLÍNICOS)
• IMUNODEPRESSÃO (T,B,NK)
– Inibição de c-kit
• FERTILIDADE (OLIGOSPERMIA)
• TERATOGENICIDADE
Na prática clínica uma proporção significativa de
pacientes é intolerante.
Opções de tratamento:
Otimizar o tratamento com imatinibe
Os EAs podem diminuir com o tempo
Interação medicamentosa
Mudar para um TKI de 2a geração
Intolerância na Prática Clínica
Pinilla, Cancer, 2011;117;688-607
Manejo do mesilato de imatinibe: toxicidade não hematógica
• Redução de dose se toxicidade >/= grau II persistente, a despeito da terapêutica utilizadas.
• Suspensão se grau III ou IV e reintrodução da droga em dose menor ou troca de inibidor.
• Tentar retornar à dose recomendada sempre que possível.
Mesilato de imatinib: interações medicamentosas
INDUTORES CYP3A4/5 INIBIDORES CYP3A4/5
Carbamazepina Amiodarona
Glicocorticóides Metronidazol
Fenitoína Cetoconazol, Itraconazol
Fenobarbital Eritromicina
Rofecoxib Ranitidina, Cimetidina
Rifampicina Claritromicina, Azitro
Fenilbutazona Saquinavir, Indinavir
Progesterona Fluoxetina
Erva de São João Suco de toranja
Manejo dos Eventos Adversos
com Dasatinibe
ESTUDO LMC-FC Ph+ intolerantes ao IM, que receberam
dasatinibe.
N=271
A partir de dois estudos randomizados: estudo Fase II –
CA180013 e estudo Fase III - CA180034
Doses de DASATINIBE
Khoury, Blood 2009;abstract 1128
50 mg 2x/dia (n=43)
70 mg 2x/dia (n=141)
100 mg dose única/dia (n=43)
140 mg dose única/dia (n=44)
Gráfico adaptado de Apperley J et al, J Clin Oncol 2009;Hochhaus A et al,
Leukemia 2008;Cortes J et al, Leukemia 2008; Shah NP et al, J Clin Oncol
2008;Lilly MB et al, Am J Hematol 2010
Taxas de Eventos Adversos hematológicos
grau 3/4 com dasatinibe em 2ª linha de
acordo com a fase da LMC
% E
ve
nto
s A
dve
rso
s g
rau
s 3
e 4
Mielossupressão e TKIs
EA mais frequente que altera o curso e intensidade do
tratamento com todos TKIs
Ocorre nos primeiros meses
Auto-limitada
Doença avançada
Mais comum e mais grave
Reserva de células tronco residuais normais está
diminuída
Este número de células é insuficiente para reconstituir as
células do sistema hematopoiético
Quintás-Cardama A, et al. Cancer, 2009, Sep 1, 3935-3943
Impacto prognóstico da Mielossupressão
Mielossupressão grave e recorrente:
Fator prognóstico negativo
A redução da dose de imatinibe devido à
mielossupressão na fase crônica tardia foi
correlacionada com pior taxa de resposta citogenética
Associado com um risco elevado de doença
transformação na fase crônica
Incapacidade administrar dose adequada
Marin D, et al. Leukemia. 2003 Aug; 17(8):1448-53
Sneed TB et al, Cancer, 2004 Jan 1; 100(1):116-21
Manejo da Mielossupressão
Hemograma
Ajustes de dose para a neutropenia e trombocitopenia
Grau ¾
Reduções não indicado para a os graus 1 e 2 e anemia
Fatores de crescimento
Re-escalonamento da dose assim que possível
Marin D, et al. Haematologica. 2003 Feb 88(2):227-9; Cashen A, et al. J
Clin Oncol. 2003 Nov 15; 21(22):4255-6; Jorgensen HG, et al. Clin.
Cancer Res. 2006 Jan 15; 12(2):626-33; Quintás-Cardama A, et al.
Cancer. 2009 Sep 1; 115(17):3935-43
Semanal no primeiro mês
Mensal até o 3º mês
A cada 3 meses
LMC- FC: ajuste de dose (neutropenia e Plaquetopenia)
LMC FASE CRÔNICA
DOSE DE 100MG 1X DIA
RECUPERAÇÃO EM
MAIS DE 7 DIAS
Suspender dasatinibe
até CAN ≥ 1000/mm3
ou plaquetas ≥50.000/mm3
REINICIAR 100 mg /DIA
Plaquetas < 50.000/mm3
CAN < 500/mm3
RECUPERAÇÃO EM
MENOS DE 7 DIAS
REINICIAR 80 mg /DIA 1° EPISÓDIO
Bula do produto SPRYCEL (dasatinibe)
CAN=contagem absoluta de neutrófilos
REINICIAR 80mg/ DIA SUSPENSÃO
2° EPISÓDIO
Suspender dasatinibe
até CAN ≥ 1000/mm3
ou plaquetas ≥50.000/mm3
Plaquetas < 25.000/mm3
CAN < 500/mm3
SUSPENSÃO
3° EPISÓDIO
Plaquetas < 25.000/mm3
CAN < 500/mm3
Suspender dasatinibe
até CAN ≥ 1000/mm3
ou plaquetas ≥50.000/mm3
LMC- FA e CB: ajuste de dose
Citopenia NÃO relacionada à leucemia
Citopenia RELACIONADA à leucemia
Escalonamento da dose de
dasatinibe para
180 mg (1X dia)
REINICIAR 140 mg/ DIA
LMC FA - FB
DOSE DE 140MG 1X DIA
Plaquetas < 10.000/mm3
CAN < 500/mm3
1° EPISÓDIO
Suspender dasatinibe
até CAN ≥ 1000/mm3
ou plaquetas ≥20.000/mm3
REINICIAR 100 mg/ DIA Plaquetas < 10.000/mm3
CAN < 500/mm3
Suspender dasatinibe
até CAN ≥ 1000/mm3
ou plaquetas ≥20.000/mm3
2° EPISÓDIO
REINICIAR 80mg/DIA
Plaquetas < 10.000/mm3
CAN < 500/mm3
Suspender dasatinibe
até CAN ≥ 1000/mm3
ou plaquetas ≥20.000/mm3
3° EPISÓDIO
Bula do produto SPRYCEL (dasatinibe)
(%
) TOXICIDADE NÃO HEMATOLOGICA DASATINIBE (graus 3/4) com
dasatinibe 100 mg dose única diária (n= 165) – LMC-FC (5 anos de
acompanhamento)
Shan NP et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 6512).
Derrame Pleural relacionado ao uso de Dasatinibe
Quintás-Cardama et al. JCO 2007: 3908-3914
Lavallade H. et al. BrJHaematology, 2008: 141, 734 – 747
Porkka K. et al. Cancer 2010;116: 377-386
Fisiopatologia Multifatorial
Inibição do PDGFR - (platelet derived growth factor
receptor ) ou outras quinases
Componente imunológico: infiltrado linfocítico no líquido
pleural, resposta a corticóide
Exsudato (não maligno) em 80% dos casos
Não interfere na resposta ao tratamento
Recidiva em torno de 29% dos casos
Hammersmith, todas as fases²:
Fase Blástica, hipertensão
Patologia cardíaca prévia, hipercolesterolemia
História de doença autoimune, rash cutâneo com imatinibe ou
dasatinibe
Em pacientes na Fase Crônica (CA 180-034)³:
Idade > 65 anos, linfocitose durante o tratamento aumenta em 1.7
vezes o risco
MDACC: Fatores de risco em análise multivariada (Estudos Fase I
e II, todas as fases)¹:
Hipertensão, patologia cardíaca prévia, dose 2x/dia
1-Quintás-Cardama et al. JCO 2007: 3908-3914;
2-Lavallade H. et al. BrJHaematology, 2008: 141, 734–747
3- Porkka K. et al. Cancer 2010;116: 377-386
Fatores de risco para Derrame Pleural
24 meses
36 meses
48 meses
60 meses
24 meses
36 meses
48 meses
60 meses
Todos os graus Graus 3/4
(%
)
Cefaleia Diarreia Fadiga Dispnéia Edema
superficial
Derrame
Pleural
Dor músculo
esquelética Náusea Rash Mialgia Infecção Artralgia Dor
abdominal
Eventos adversos não-hematológicos (graus 3/4) com dasatinibe 100 mg
dose única diária (n= 165) – LMC-FC (5 anos de acompanhamento):
Incidência de Derrame Pleural com dasatinibe
Shan NP et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 6512).
Definição de Derrame Pleural de acordo com os Critérios de
Terminologia Comuns do Nacional Cancer Institute (NCI CTC) versão 4.0
Classificação do Derrame Pleural
Grau Toxicidade – Derrame Pleural (Não maligno) – CTCAE v.4.01
0 nenhum
1 Assintomático; apenas observações diagnósticas ou clínicas; não
há indicação de intervenção (tratamento)
2 Sintomático; indicação de intervenção médica (administração de
diuréticos ou toracocentese terapêutica limitada)
3 Sintomático, com desconforto respiratório e hipóxia; indicada
intervenção cirúrgica, incluindo dreno no tórax ou pleurodese
4 Comprometimento hemodinâmico ou respiratório com risco de
morte; indicada intervenção urgente ou intubação
5 Óbito em decorrência do evento adverso
GRAU 2
1º EPISÓDIO
- Interrupção temporária da droga até ≤ grau 1;
- Reiniciar na dose original.
2º EPISÓDIO
- Interrupção temporária do droga até ≤ grau 1 ;
- Reiniciar com dose menor
( redução 1 nível).
3º EPISÓDIO
Considerar a interrupção definitiva da droga.
- Interrupção temporária do droga até ≤ grau 1 e a
seguir reiniciar com dose reduzida em 2 níveis.
GRAU 3
1º EPISÓDIO
- Interrupção temporária do droga até ≤ grau 1 ;
- Reiniciar com dose menor ( redução 1 nível).
2º EPISÓDIO
- Considerar a interrupção definitiva
da droga.
- Pacientes usando 140mg /dia : interrupção
temporária do droga até ≤ grau 1 e a seguir
reiniciar com dose reduzida em 2 níveis.
GRAU 4
Suspender definitivamente
o tratamento com
dasatinibe.
GRAU 1
Sem modificação no tratamento.
Acompanhamento com RX Tórax
frequente.
Manejo de dose do Dasatinibe no Derrame Pleural
Porkkar K, et al. Cancer 2010. Jan 15; 116(2): 377-86.
LMC – Fase crônica
Posologia inicial 100mg dose única diária
Redução de dose em 1 nível 80mg dose única diária
LMC – Fases avançadas & LLA Ph+
Posologia inicial 140mg dose única diária
Redução de dose em 1 nível 100mg dose única diária
Redução de dose em 2 níveis 80mg dose única diária
Níveis de redução de dose de dasatinibe:
Porkkar K, et al. Cancer 2010. Jan 15; 116(2): 377-86.
Interromper dasatinibe até resolução
ou melhora
Considerar o uso de diuréticos
Cursos curtos de esteroides também
podem ser considerados
Pode requerer toracocentese e terapia
com oxigênio
Suspender dasatinibe até resolução
ou melhora
Pode ser retomado mediante uma
dose reduzida dependendo da
severidade inicial
Identificar a severidade do derrame pleural
Controle Geral Derrame Pleural Severo
Resumo esquemático manuseio clínico do derrame pleural
Realizar radiografia torácica quando forem observados sintomas
(ex., dispneia ou tosse seca)
Porkkar K, et al. Cancer 2010. Jan 15; 116(2): 377-86.
Hemorragia em pacientes recebendo
Dasatinibe
138 pacientes tratados com dasatinib 32 (23%) com
episódio de hemorragia durante tratamento.
Gravidade
Tempo
Local
Quintás-Cardama A, et al. Cancer 2009;115(11):2482-2490
Grau 1-2: 72% Grau 3: 28%
Mediana de 6 semanas
Primeiros 3 meses em 70%
TGI em 81% dos casos
Hemorragia em pacientes recebendo
Dasatinibe
Incidência (qqer grau)
por Fase LMC
Incidência por
Dose Diária
Posologia
FC: 12%
FA: 31%
FB: 35%
>140 mg/dia: 44%
140 mg/dia: 25%
100 mg/dia: 14%
<100 mg/dia: 13%
1x/dia: 16%
2x/dia: 26%
Quintás-Cardama A, et al. Cancer 2009;115(11):2482-2490
Contagem de plaquetas (x 109/L
< 30 18 (40) 0 (0) 8 (22) 10 (27)
30 - 100 5 (14) 2 (5) 0 (0) 3 (8)
> 100 14 (37) 8 (22) 5 (14) 1 (3)
Hemorragia em pacientes recebendo Dasatinibe
Quintás-Cardama A, et al. Cancer 2009;115(11):2482-2490
Dasatinibe induz à Disfunção Plaquetária
Quintás-Cardama A, et al. Blood, 2009
1 – colágeno
2 – epinefrina
3 – ácido araquidônico
Minutos
% a
gre
gação
pla
qu
etá
ria
Hemorragia em pacientes recebendo
Dasatinibe – Manejo Clínico
Interrupção dasatinib em 47% dos casos- Mediana de 17 dias -
Diminuição da dose de dasatinibe em 34%
Colonoscopia e/ou Endoscopia em 65% pacientes
Transfusão
Cuidados intensivos (UTI) 3 pacientes apenas
Quintás-Cardama A, et al. Cancer 2009;115(11):2482-2490
- Conc. Hemácias e Plaquetas em 53%
- Conc. Plaquetas apenas 9%
- Conc. Hemácias apenas 9%
- Mediana 4 unidades (CH) e 16 unidades (Plaquetas)
N = 99
Graus 3/4 Imatinibe, n (%) Dasatinibe, n (%)
Rash 29 (29) 1 (1)
Hepatotoxicidade 17 (17) 0
Mialgia 9 (9) 0
Edema 3 (3) 0
Toxicidade pulmonar 3 (3) 0
Dor óssea 3 (3) 0
Toxicidade GI 2 (2) 1 (1)
Outros (≤ 1% cada) 7 (7) 1 (1)
Toxicidade não hematológica, não
identificada
14 (14)
n/a
Mauro M J et al. J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 7009).
Toxicidade não-hematológica cruzada
Eventos Adversos
com Nilotinibe
Anemia
pac
ien
tes
(%)
53% 60
40
20
0
100
80
11%
53%
31%
58%
30%
Neutropenia Trombocitopenia
Todos os graus
Grau 3/4
8 15 22 61 56 42
Nilotinibe - eventos adversos hematológicos
Kantarjian HM, et al. Haematologica. 2009;94(s2):254-255.
Taxas de Eventos Adversos hematológicos
grau 3/4 com nilotinibe em 2ª linha de
acordo com a fase da LMC
Le Coutre, P et al. Blood 2008; Kantarjian H et al. Blood 2011
% E
ven
tos A
dvers
os g
rau
s 3
e 4
Evento Todos os graus (%) Graus 3 e 4 (%)
Rash 31 2
Prurido 26 < 1
Náusea 25 < 1
Fadiga 20 1
Cefaleia 18 2
Diarreia 12 2
Vômitos 13 < 1
Constipação 13 < 1
Aumento da lipase 47 18
Hiperglicemia 70 12
Hipofosfatemia 56 17
Aumento da bilirrubina 72 7
Eventos Adversos Não Hematológicos com
Nilotinibe em Fase Crônica com Freq. >10%
Kantarjian H et al. Blood 2011
Eventos Adversos Não Hematológicos
com Nilotinibe em Fase Acelerada
Le Coutre, P et al. Blood 2008
Evento Todos os graus
(%)
Graus 3 e 4 (%)
Rash 22 0
Prurido 20 0
Constipação 11 0
Fadiga 10 1
Cefaleia 10 1
Náuseas 10 1
Aumento da lipase NI 18
Aumento da amilase NI 2
Aumento de ALT ou
AST
NI 1 E 2
Aumento da bilirrubina NI 9
Anormalidade laboratorial Qualquer grau
(%)
Grades 3/4
(%)
Aumento de lipase 47 18
Hipofosfatemia 56 17
Hiperglicemia 70 12
Aumento bilirrubinas
(total) 72 7
Aumento de ALT 69 4
Aumento de AST 55 3
Hipocalcemia 51 2
Creatinina 24 1
Hipomagnesemia 17 < 1
Kantarjian HM, et al. Haematologica. 2009;94(s2):254-255.
• Anormalidades em geral leves, transitorias e manejáveis
Nilotinibe em LMC-FC (n=321) Anormalidades bioquímicas laboratoriais
Consequências das alterações laboratoriais com Nilotinibe em LMC-FC
CML N = 321
n (%)
Interrupção ou redução de dose
Aumento de AST/ALT 7 (2)
Hiperbilirrubinemia 13 (4)
Aumento de lipase ou pancreatite 16 (5)
Descontinuação
Aumento de AST/ALT 2 (<1)
Hiperbilirrubinemia 1 (<1)
Aumento de lipase ou pancreatite 3 (<1)
Kantarjian et al. Oral presentation at ASCO. J Clin Oncol. 2008; 26(15): Abstract 7010
Eventos Arteriais Periféricos com Nilotinibe
Aichberger et al (2011)
24 pacientes tratados com nilotinibe
3 pacientes desenvolveram doença oclusiva arterial periférica
(DOAP) rapidamente progressiva
Outros casos:
Autores recomendam avaliar pacientes para fatores de risco
para doença arterial (ex.: DM, HAS, DLP) antes de iniciar
terapia com nilotinibe.
Aichberger KJ et al, Am J Hematol 2011
- 1 paciente com DOAP menor gravidade
- 1 infarto medula espinal
- 1 hematoma subdural
- 1 IAM
- 1 morte súbita etiologia desconhecida
Eventos Arteriais Periféricos com Nilotinibe
Le Coutre et al (2011)
179 pacientes tratados com Nilotinib
11 pacientes (6.15%) desenvolveram DOAP grave
previamente desconhecida
Fatores de Risco
Autores sugerem que nilotinibe pode agravar doença
aterosclerotica pré-existente
Le Coutre P et al, J Natl Canc Institute 2011
- 1 sem FR para DOAP
- 4 história de tabagismo
- 7 com HAS; 3 com DM
- 5 com dislipidemia
- 3 obesos
- 7 com > 60 anos
- 6 eram homens
Nilotinibe FC: intolerância cruzada com imatinibe (n=117)
Eventos grau ¾
Imatinibe
Nilotinibe
Não hematológicos
Rash/pele 31 0
Retenção fluidos 22 0
GI 17 1 (1)
Hepático 13 1 (1)
Mialgia/artralgia 10 0
Hematológicos
Trombocitopenia 29 14 (12)
neutropenia 23 6 (5)
N (%) com intolerância
Jabour et al, ASCO 2007, abs 165
Grade 3-4 toxicity with first line 2nd Generation TKI
Percentage
Nilotinib Dasatinib
Anemia 2 7
Neutropenia 13 23
Thrombocytopenia 6 11
Hyperglycemia 2 2
Lipase 2 -
Bilirubin 9 -
Pleural effusion - 2
Cortes et al. ASCO 2008 (abstracts 7013 & 7016)
Dasatinib and Nilotinib Effect on QTcF interval
• QTcF interval > 500 msec: <1% of patients
• QTcF interval increase from baseline > 60 msec: 1-2% of patients
• No episodes of torsades de pointes
• Normal cardiac volunteer study of Nilotinib: Not pro-arrhythmogenic
le Coutre et al. Giles et al. EHA 2008
ESCOLHENDO O MELHOR TKI Fator Potencial questão com dasatinibe Potencial questão para
nilotinibe
Clínico -Cardiopatia, hipertensão, hipercolesterolemia, doença pleural/pericárdica -doença auto-imune, rash com imatinibe ou após inicio do dasatinibe - Diátese hemorrágica, necessidade de anticogulação ou terapia anti-plaquetária
- Pancreatite prévia, doença hepática -Diabetes -Prolongamento do QTc ou terapia concomitante que aumente o QTc
Para ambos - mielossupressão
Mauro M, Curr Opin Hemat., 16:135-139, 2009
Conclusões
• Imatinibe é eficaz e bem tolerado, porém há raros pacientes com intolerância grave que necessitam mudança de tratamento.
• Eventos adversos grau 2 de longo prazo podem impactar na aderência ao imatinibe.
• TKI segunda geração (dasatinibe e nilotinibe): ambos potentes; sem maiores diferenças RHC%, RCC%, RCM%, duração da RC e SG
• Diferente perfil de segurança, permitindo a adequação da droga às características clínicas do paciente
Referências 1. O’Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al. Imatinib compared with
interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003;348:994–1004.
2. Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S, et al. Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2010;362:2251–9.
3. Jabbour E, Deininger MW, Hochhaus A. Management of adverse events associated with tyrosine kinase inhibitors in the treatment of chronic myeloid leukemia. Leukemia 2011;25:201–10.
4. M. Breccia, G. Alimena.Occurrence and current management of side effects in chronic myeloid leukemia patients treated frontline with tyrosine kinase inhibitors. Leukemia Research 37 (2013) 713– 720
5. Kantarjian H, Shah NP, Hochhaus A, Cortes J, Shah S, Ayala M, et al. Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010;362(24):2260-70.