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Manejo hematológico de las hemorragias graves:Manejo hematológico de las hemorragias graves: Anticoagulantes orales (AVKs e inhibidores directos).
J Mateo Unitat d’Hemostàsia i TrombosiJ. Mateo. Unitat d Hemostàsia i Trombosi.Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona.Reunión grupo fármacos hemodirivados. SEFH. Málaga - 2013
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Conflicto de intereses
Becas de apoyo investigación, honorarios ponencias, ayuda asistencia a congresos.
Baxter, Bayer, Boehringer-Ingelheim, IZASA, Roche, Pfizer-BMS.Baxter, Bayer, Boehringer Ingelheim, IZASA, Roche, Pfizer BMS.
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Conflicto de intereses (otros)
Gestores sanitarios.
Bancos.
Políticos.
Cre
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pueden notarse
Hos
pit … pueden notarse.
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Previsión de adultos con FA en EEUU (1995 and 2050)
7 0
llion
s)
5.61
6.0
7.0
AFi
b (m
i
3.334.78
4 34
5.16 5.424.0
5.0
ults
with
A
2.26
2 662.94
3.804.34
2.0
3.0
Adu
Year
2.082.44
2.66
0 0
1.0
2.0
20502045204020352030202520202015201020052000199519900.0
Go: JAMA, 2000
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La FA duplica aproximadamente el riesgo de mortalidad
Fibrilación auricularPorcentaje de sujetos que fallecieron durante el seguimiento
en pacientes jóvenes y de mayor edad
Log rank 51,44 (hombres)Log rank 42,90 (hombres)
Edad 75-94 añosEdad 55-74 años80
70
%80
70g ( )
101,51 (mujeres)g ( )
70,93 (mujeres)7060
50
40
7060
50
4040
30
20
10
40
30
20
10
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Años de seguimiento
00 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5
Años de seguimiento
0
H b FA ( 159) H b FA ( 137)Hombres con FA (n=159)Mujeres con FA (n=133)Hombres sin FA (n=318)Mujeres sin FA (n=266)
Hombres con FA (n=137)Mujeres con FA (n=192)Hombres sin FA (n=274)Mujeres sin FA (n=384)
Benjamin EJ, et al. Circulation. 1998;98:946-952
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Tratamiento de la FA en la práctica clínica:prescripción de antagonistas de la vitamina Kprescripción de antagonistas de la vitamina K
Sin anticoagulación
n = 23 657
Antagonistas de la vitamina K
n = 23.657Cohorte de Medicare, EE.UU. Birman-Deych E, et al. Stroke 2006; 37: 1070
n = 5.333E t di E H tEstudio EuroHeartNieuwlaat R, et al. Eur Heart J 2005; 29: 1181
n = 11.379Cohorte de ATRIA (asistencia gestionada, C lif i EE UU )California, EE.UU.)Go AS, et al. JAMA 2003; 290: 2685
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► Año 2001: 1% de la población con TAO en España:p p
> 400.000 pacientes anticoagulados
> 250 000 son pacientes > 65 años con FA> 250.000 son pacientes > 65 años con FA
► Al menos 5 millones de controles de TAO al año.
► Coste tratamiento 160-170 millones € al año
► Ahorro por enfermedades evitables por TAO > 1000 millones de €► Ahorro por enfermedades evitables por TAO > 1000 millones de €.
► 6.000 muertes anuales evitables por TAO.
Roncalés J. Med Clínica 2005;124(9):338-40
Souto J.C. Haematológica 2006;91(Supl 1)
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Pacientes anticoagulados en 4 unidades de tratamiento anticoagulante en España Distribución por indicaciones principalesEspaña. Distribución por indicaciones principales.Navarro JL et al. Rev Esp Cardiol 2007; 60: 1226-32.
Pacientes en España 580.000-650.000
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Limitaciones► Farmacología poco predecible
► Variabilidad intra / inter-individuo
> Necesidad de monitorización
> Riesgo elevado en inicios
► Interacciones múltiples.
► Dieta
► Margen terapéutico estrecho
> Difi lt d> Dificultad
> necesidad de mantener rango
► Vida media larga► Vida media larga
> Terapias puente
► Riesgo de hemorragia.g g
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Impacto de la hemorragia en la población de pacientesImpacto de la hemorragia en la población de pacientes anticoagulados.
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TASA ANUAL EVENTOS en PACIENTES CON FIBRILACION AURICULAR (%/año) [datos de diversas fuentes](%/a o) [datos de d e sas ue tes]
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X 100.000 pacientes / año
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Anticoagulantes orales inhibidores directos.
> 100.000 pacientes en ensayos clínicos fase III> 5 millones de pacientes tratados
► Tromboembolismo venoso
> Profilaxis en cirugía ortopédica de rodilla o cadera:
› 9 ensayos clínicos fase III > 25.000 pacientes
› Aprobados apixabán, rivaroxabán y dabigatrán (EMA, FDA)
> Tratamiento TEV / profilaxis secundariaTratamiento TEV / profilaxis secundaria
› 6 ensayos clínicos fase III >11.000 pacientes
› Aprobado rivaroxabán (EMA y FDA)
Cre
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au ► Fibrilación Auricular
› 4 ensayos clínicos en fase III > 56.000 pacientes
› Aprobado dabigatrán apixabán y rivaroxabán (EMA)
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ta C › Aprobado dabigatrán, apixabán y rivaroxabán (EMA)
► Prevención de eventos isquémicos tras síndrome SCA.
› 2 ensayos clínicos en fase III > 22.000 pacientes
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› Aprobado rivaroxabán.
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Anticoagulantes orales inhibidores directos
► Mensajes que nos llegan…
> Más eficaces
› menos trombosis !!
> Más seguros> Más seguros
› menos complicaciones hemorrágicas!!
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au > No controles…
> Etc…
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Dudas ACOIDs
►Manejo de las hemorragias
►Manejo de las complicaciones tromboembólicas
►Manejo de los procedimientos cruentos►Manejo de los procedimientos cruentos
►Monitorización de los ACOIDs
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►Adherencia del paciente a los ACOIDs
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Metaanálisis en Fibrilación Auricular. ACODs.
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Metaanálisis ACODs Ictus o embolia sistémicaMetaanálisis. ACODs. Ictus o embolia sistémicaDentali et al. Circulation 2012
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RR 23%733/30.599(2 39%)
736/23.548(3 13%)
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ta C (2,39%) (3,13%)
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Metaanálisis ACODs Mortalidad GlobalMetaanálisis. ACODs. Mortalidad GlobalDentali et al. Circulation 2012
Cre
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RR 11%1.715/30.599(5,6%)
1.416/23.548(6,0%)
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( , ) ( , )
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Metaanálisis ACODs Hemorragia intracranealMetaanálisis. ACODs. Hemorragia intracranealDentali et al. Circulation 2012
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180/30.599(0,6%)
307/23.548(1,3%)
RR 54%
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ta C RR 54%
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MetaanálisisHemorragiasHemorragiasMayores
12%
Dentali et al.Circulation 2012
9% NS
30%
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-1% NS
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14%
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HemorragiasAnticoagulantes orales inhibidores directosAnticoagulantes orales inhibidores directos
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“Reglas de oro hematológicas”
►El anticoagulante ”no” hace sangrar.
►Se sangra por:
> Trauma> Trauma.
> Cirugía
i ó i di
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au > Lesiones anatómicas diversas:
› Ulcus, angiodisplasias intestinales, divertículos, tumores, MAVs, angiopatía amiloide
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ta C angiopatía amiloide …
►Obviamente, el anticoagulante aumenta la gravedad de la hemorragia.
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Nuevos anticoagulantes orales
1. ¿REALMENTE SANGRAN MENOS?
2. ¿CÓMO SE TRATA LA HEMORRAGIA?
- Identificando
1 El d d i l ió l d l1. El grado de anticoagulación en el momento del sangrado.
Cre
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au Fármaco, dosis, hora última toma, función renal, pruebas de laboratorio
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2. La localización y gravedad de la hemorragia
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Complicaciones hemorrágicas en ensayos clínicos fase III deComplicaciones hemorrágicas en ensayos clínicos fase III de nuevos anticoagulantes en el TEV
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Complicaciones hemorrágicas en ensayos clínicos fase III deComplicaciones hemorrágicas en ensayos clínicos fase III de nuevos anticoagulantes en el TEV
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Complicaciones hemorrágicas en estudios de nuevos anticoagulantes en el prevención embolismo en FAanticoagulantes en el prevención embolismo en FA
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![Page 28: Manejo hematológico de las hemorragias graves:Manejo …€¦ · Pronóstico tras hemorragia intracraneal: estudio RE-LY® – resultados Datos de la evaluación inicial y final](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050314/5f7642587155c84aee76b393/html5/thumbnails/28.jpg)
Complicaciones hemorrágicas en estudios de nuevos anticoagulantes en el prevención embolismo en FAIncidencia anualIncidencia anual
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Incidencia de complicaciones según modelo de control del TAO (por 100 pacientes-año)de control del TAO. (por 100 pacientes-año)
Trombosis Hemorragia grave
Total complicaciones
Mortalidad
TAO U id d 2 8 2 6 5 2 4 0TAO en Unidades especializadas (N=65383)
2.8 2.6 5.2 4.0
TAO en 7 9 4 7 12 7 2 9TAO en Medicina Primaria (N=1511)
7.9 4.7 12.7 2.9(sólo en un
estudio)
Nuevos fármacos 1 9 2 1 4 0 2 7
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Nuevos fármacos (N=28113, sólo FA o TVP)
1.9 2.1 4.0 2.7
Autocontrol del 0 4 1 2 2 1 1 8
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San
ta C Autocontrol del
TAO (N=5200)
0.4 1.2 2.1 1.8
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Revisión de 32 artículos sobre RCT
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Hemorragias intracranealesg
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RE-LY® ICH subgroup analysis:patient characteristicsp
Patients with ICH vs those without ICH:– Older lower CrCl less often had heart failure more often had prior stroke/TIA
No ICH Any ICH
Older, lower CrCl, less often had heart failure, more often had prior stroke/TIA, more likely to take aspirin, more often assigned to warfarin
No ICH(n=17 960)
Any ICH(n=153)
P value
Mean age, yrs 71.5 75 <0.001
Mean CrCl, ml/min 73 62 <0.001
Heart failure, % 32 24 0.02Prior stroke/TIA, % 20 31 0.001Assigned warfarin, % 33 59 <0.001Aspirin use prior to haemorrhage, % 32* 42 0.006Aspirin use prior to haemorrhage, % 32 42 0.006
Characteristics not significantly different between groups are not shown*Fraction using Aspirin at any follow up visit prior to the mean time to ICHFraction using Aspirin at any follow-up visit prior to the mean time to ICHCrCl = creatinine clearance, ICH = intracranial haemorrhage; TIA = transient ischaemic attackHart RG et al. Stroke doi: 10.1161/STROKEAHA.112.650614
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RE-LY® ICH subgroup analysis: sites/rates of ICH – dabigatran 150 mg BID vs warfarin g g
Significantly lower rates of ICH and intracerebral haemorrhage with dabigatran 150 mg BID
N/rate (%/yr)
D 150 mg
Dabigatran 150 mg BID vs warfarin
RR (95% CI); P valueBID Warfarin
All ICH (n=154) 37/0.31 90/0.76 0.40 (0.27, 0.59); P<0.001
( );
Intracerebral(n=71) 11/0.09 46/0.39
bd l
0.23 (0.12, 0.45); P<0.001
Subdural (n=70) 24/0.20 36/0.31
Subarachnoid 2/0 02 8/0 06
0.65 (0.39, 1.1); P=0.10
0 24 (0 05 1 2); P=0 07(n=13) 2/0.02 8/0.06
Warfarin better2.0
Dabigatran better0 0.5 1.0 1.5
0.24 (0.05, 1.2); P=0.07
BID = twice daily; CI = confidence interval; D = dabigatran; ICH = intracranial haemorrhage; RR = relative riskHart RG et al. Stroke doi: 10.1161/STROKEAHA.112.650614
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RE-LY® ICH subgroup analysis: sites/rates of ICH – dabigatran 110 mg BID vs warfarin g g
Significantly lower rates of ICH, intracerebral, and subdural haematoma with dabigatran 110 mg BID
N/rate (%/yr)
D 110 mg
Dabigatran 110 mg BID vs warfarin
D 110 mg BID Warfarin
All ICH (n=154) 27/0.23 90/0.76 0.30 (0.19, 0.45); P<0.001
RR (95% CI); P value
Intracerebral(n=71) 14/0.12 46/0.39
S bd l
0.30 (0.16, 0.55); P<0.001
Subdural (n=70) 10/0.08 36/0.31
Subarachnoid ( 13) 3/0.03 8/0.06
0.27 (0.12, 0.55); P<0.001
0.37; P=NS(n=13) / /
Warfarin better2.0
Dabigatran better0 0.5 1.0 1.5
BID = twice daily; CI = confidence interval; D = dabigatran; ICH = intracranial haemorrhage; NS = non-significant; RR = relative riskHart RG et al. Stroke doi: 10.1161/STROKEAHA.112.650614
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Hemorragia intracraneal.Localización según tratamiento g
✔✔
✔✔
✔✔✔✔
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Mortalidad similar en los 3 gruposg p
Warfarin% (n/n)
D-150% (n/n)
D-110% (n/n)% (n/n) % (n/n) % (n/n)
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Pronóstico tras hemorragia intracraneal: estudio RE-LY® – resultados
Datos de la evaluación inicial y final de la escala de R ki di ibl 78 i t (55%) HICRankin disponibles para 78 pacientes (55%) con HIC
Treatment comparison P value for comparison of change in modified Rankin score
Dabigatran* vs warfarin 0.97
D bi 150 BID f i 0 81Dabigatran 150 mg BID vs warfarin 0.81
Dabigatran 110 mg BID vs warfarin 0.80
Dabigatran 150 mg BID vs 110 mg BID 0.78
No diferencias significativas entre los tratamientos en la escala de Rankin desde el ingreso
*Data combined from dabigatran 150 mg and 110 mg BID treatment groupsBID = dos veces al día; HIC = hemorragia intracraneal
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Conclusiones
Reducción del 60% (D150) y del 70% (D110) respecto f i d t d l HICa warfarina de todas las HIC.
R d ió 74% (D150) d l 70% (D100)Reducción 74% (D150) y del 70% (D100) en intracerebrales espontáneas.
Reducción de 75% (D110) subdurales espontáneas y del 69% (D110) de las subdurales traumáticasdel 69% (D110) de las subdurales traumáticas.
Mortalidad similar en todos los subgrupos de HICMortalidad similar en todos los subgrupos de HIC independientemente del tratamiento.
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Bleeding events: RELY-ABLE (RE-LY + 2.3 y)g ( y)
RELY-ABLE® only
Event
y
D150 (%/yr)
D110 (%/yr)
HR 95% CI
Major bleeding 3.74 2.99 1.26 1.04–1.53
Life-threatening 1.79 1.57 1.14 0.87–1.49
GI 1.54 1.56 0.99 0.75–1.31
Intra cranial 0 33 0 25 1 31 0 68 2 51Intra-cranial 0.33 0.25 1.31 0.68–2.51
Extra-cranial 3.43 2.82 1.23 1.01–1.49
Fatal 0.24 0.25 0.94 0.46–1.89
Minor bleeding 9.70 8.19 1.21 1.07–1.36
5851 patients followed for mean of 2.3 yearsD150 and D110 = dabigatran 150 and 110 mg twice daily, respectively; HR = hazard ratio
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Major bleeding: RELY-ABLE®j g
0.20 D150: 3.74 %/yrD110: 2.99 %/yrHR: 1.2695% CI 1 04 1 53
Dabigatran 150 mg BID
Dabigatran 110 mg BID
0.15ve
ris
k95% CI: 1.04–1.53
0 05
0.10
Cum
ulat
iv
0.05
00
Years1 2
No. at riskD110D150
2914 2823 26922937 2811 2692
5851 patients followed for mean of 2.3 yearsBID=twice daily; D150 and D110 = dabigatran 150 and 110 mg BID, respectively; HR = hazard ratio
D150 2937 2811 2692
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Datos de los ACODs en la “vida real”.
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Nuevos anticoagulantes orales en la vida real EEUU / FDANuevos anticoagulantes orales en la vida real: EEUU / FDA
►Programa Mini-Sentinel►Programa Mini Sentinel
►HIC y HGI asociada al uso de dabigatrán (D) o warfarina (W)
> Oct-2010 Dic-2011
> Incidencia por 100.000 días en riesgo para nuevos pacientes con D o W (6 meses).
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm326580.htm#data
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Hemorragia gastrointestinal: 1 6 v 3 5 /100 000 días en riesgoHemorragia gastrointestinal: 1,6 v 3.5 /100.000 días en riesgoHemorragia intracraneal: 0,8 v 1,9 /100.000 días en riesgo
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![Page 50: Manejo hematológico de las hemorragias graves:Manejo …€¦ · Pronóstico tras hemorragia intracraneal: estudio RE-LY® – resultados Datos de la evaluación inicial y final](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050314/5f7642587155c84aee76b393/html5/thumbnails/50.jpg)
Dabigatran: 14.694Dabigatran: 14.694Warfarin: 31.560
![Page 51: Manejo hematológico de las hemorragias graves:Manejo …€¦ · Pronóstico tras hemorragia intracraneal: estudio RE-LY® – resultados Datos de la evaluación inicial y final](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050314/5f7642587155c84aee76b393/html5/thumbnails/51.jpg)
Dabigatran: 4.978Warfarina: 9.289
![Page 52: Manejo hematológico de las hemorragias graves:Manejo …€¦ · Pronóstico tras hemorragia intracraneal: estudio RE-LY® – resultados Datos de la evaluación inicial y final](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050314/5f7642587155c84aee76b393/html5/thumbnails/52.jpg)
![Page 53: Manejo hematológico de las hemorragias graves:Manejo …€¦ · Pronóstico tras hemorragia intracraneal: estudio RE-LY® – resultados Datos de la evaluación inicial y final](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050314/5f7642587155c84aee76b393/html5/thumbnails/53.jpg)
✔
✔
✔
✔
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RE-LY. Resultados según TTR. Wallentin et al.
Lancet 2010; 376: 975–83
TTR > 65%
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Dabigatran use in Danish atrial fibrillationi i 2011 i id dpatients in 2011: a nationwide study.
Sørensen R, Gislason G, Torp-Pedersen C, et al. BMJ Open 2013; 3: e002758. May 2013.p ; y
Periodo de 4 meses 2011
D-150: 1114 (2,1%)D-110: 1612 (3,1%)Warfarina: 49.640 (94,8%)
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![Page 61: Manejo hematológico de las hemorragias graves:Manejo …€¦ · Pronóstico tras hemorragia intracraneal: estudio RE-LY® – resultados Datos de la evaluación inicial y final](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050314/5f7642587155c84aee76b393/html5/thumbnails/61.jpg)
![Page 62: Manejo hematológico de las hemorragias graves:Manejo …€¦ · Pronóstico tras hemorragia intracraneal: estudio RE-LY® – resultados Datos de la evaluación inicial y final](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050314/5f7642587155c84aee76b393/html5/thumbnails/62.jpg)
Resumen de los NACOs en FANV
• Los NACOs son al menos igual de eficaces, probablemente más.
• Los NACOs son probablemente más seguros.
• Menor mortalidad.
• Los NACOs en la vida real se comportan “de manera similar” que en los ensayos• Los NACOs en la vida real se comportan de manera similar que en los ensayos.
• Los NACOs son más caros.
• Preocupación sobre: cumplimiento, manejo de complicaciones y manejo en generalcumplimiento, manejo de complicaciones y manejo en general.
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Anticoagulantes orales inhibidores directos. HemorragiaHemorragia
LA BUENA NOTICIALA BUENA NOTICIA
Parece que los pacientes sangran menos…
LA MALA NOTICIALA MALA NOTICIA
Pero siguen sangrado
Cre
u i S
ant P
aual
de
la S
anta
CH
ospi
t
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Tratamiento de la hemorragiaAnticoagulantes orales inhibidores directosAnticoagulantes orales inhibidores directos
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¿Qué tengo que hacer cuando paciente tratado un AOID sangra?
a. Esperar a que se le pase?a. Esperar a que se le pase?
b. Antagonizar el anticoagulante?
c. Buscar un cirujano o similar?
d. Llamar al hematólogo.
T d l t i i t
Cre
u i S
ant P
au e. Todas las anteriores son ciertas
al d
e la
San
ta C
Hos
pit
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Tratamiento de la hemorragia
35% 14% 50%80%
Cre
u i S
ant P
aual
de
la S
anta
CH
ospi
t
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Cre
u i S
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aual
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CH
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![Page 68: Manejo hematológico de las hemorragias graves:Manejo …€¦ · Pronóstico tras hemorragia intracraneal: estudio RE-LY® – resultados Datos de la evaluación inicial y final](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050314/5f7642587155c84aee76b393/html5/thumbnails/68.jpg)
Tratamiento de la hemorragia► Carecen de antídoto específico en la actualidad.p
► Supresión del fármaco.
► Es muy importante saber la hora de la última dosis.
► Tratamiento local y de soporte.y p
► Aumento de la generación de trombina (AGT)
Cre
u i S
ant P
au > CCP, FEIBA.
> r-FVIIa
al d
e la
San
ta C
► Dabigatrán es dializable
► Serían deseables antídotos específicos
Hos
pit ► Serían deseables antídotos específicos
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No hay ANTÍDOTO!!!!No hay ANTÍDOTO!!!!AAAGGGGG!!
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►¿Qué antídotos de anticoagulantes gconocemos en hemostasia?
> Protamina> Protamina
› HNF: rápido y eficaz
› HBPM: efecto parcial o escaso (solo anti-IIa)
› Hirudinas y fondaparinux no efecto
> Vitamina K
› Es realmente el antídoto de los AVKs:
Cre
u i S
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au
› Es realmente el antídoto de los AVKs:
Efecto muy lento en especial en situaciones de urgencia.
al d
e la
San
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g
> Avidina
Id i bi ti il d
Hos
pit › Idraparinux biotinilado
![Page 71: Manejo hematológico de las hemorragias graves:Manejo …€¦ · Pronóstico tras hemorragia intracraneal: estudio RE-LY® – resultados Datos de la evaluación inicial y final](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050314/5f7642587155c84aee76b393/html5/thumbnails/71.jpg)
Falta de antídoto ¿Es un problema?
►El efecto de un ACOD desaparece en el tiempo (o p p (menos) en que tarda la vitamina K en hacer su efecto completo.
►Tienen un perfil farmacocinético “similar” a las HBPM.
►El perfil farmacocinético con picos y valles puede►El perfil farmacocinético con picos y valles puede favorecer la hemostasia.
Cre
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![Page 72: Manejo hematológico de las hemorragias graves:Manejo …€¦ · Pronóstico tras hemorragia intracraneal: estudio RE-LY® – resultados Datos de la evaluación inicial y final](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050314/5f7642587155c84aee76b393/html5/thumbnails/72.jpg)
Dabigatrán. Test coagulativos tras 200 mg VO R t l Th b H t 2010 103van Ryn et al. Thromb Haemost 2010; 103.
Cre
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aual
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la S
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Rivaroxabán. Anti-Xa
Cre
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Falta de antídoto ¿Es un problema?
►Con estos “antídotos” imperfectos llevamos años►Con estos antídotos imperfectos llevamos años tratando complicaciones hemorrágicas en pacientes anticoagulados.
Antídotos Tratamiento
hematológicoGENERAR
TROMBINA
Cre
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au parciales o lentos
hematológico de la
hemorragia= TROMBINA
(CCP, CCPa, rFVIIa)
+ +
al d
e la
San
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Hos
pit
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Entonces ¿dónde está el problema?►No se conoce la eficacia de los AGT la hemorragia por►No se conoce la eficacia de los AGT la hemorragia por
ACOIDs.
►No se ha comunicado el manejo de los pacientes con hemorragia grave en los ensayos clínicos.
►Es muy complicado estudiar el efecto de lo AGT en la vida real (ensayos clínicos poco verosímiles).
Cre
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►Hay multitud de guías y recomendaciones con evidencia inexistente
al d
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ta C inexistente.
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Nombre
CCP Factor VIIa FEIBA®
Presentación Vial de 600 UIVial de 1 mg (50 KUI*) Vial de 2 mg (100 KUI) Vial de Vial de Presentación Vial de 600 UI Vial de 2 mg (100 KUI)Vial de 5 mg (250 KUI) 500 UF 1000 UF
Composición - Factor II 600 UI - 650 UI 1300 UI - Factor IIa - - 5 UI 10 UI - Factor VII 500 UI - 450 UI 900 UI
- Factor VIIa - 50000, 100000 o 250000 UI 750 UI 1500 UI
- Factor IX 600 UI - 700 UI 1400 UI - Factor IXa - - ≥ 0,3 UI ≥ 0,6 UI - Factor X 600 UI - 550 UI 1100 UI - Factor Xa - - 30 UI 60 UI - Proteína C ≥ 400UI - 550 UI 1100 UI
H i ódi 225 UI
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au - Heparina sódica 225 UI - - - - Antitrombina III 15-30 UI - - - - Antígeno FVIII - - ≤ 50 UI ≤ 100 UI
U id d id
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Posología habitual (para la indicación aprobada)
Unidades requeridas= peso corporal (kg) x
aumento deseado de factor X (UI/ml) x 60
90 µg/kg (una o más inyecciones) 50-100 UF/kg
Hos
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Studies evaluating reversal with new oral anticoagulantsg
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban
Oral activated charcoalAdsorbs and neutralizes,
in vitro data1
Adsorbs and neutralizes
Adsorbs and neutralizes,
in vivo data10No data
Human volunteersHaemodialysis Human volunteers, case report2 Not possible Not possible No data
Fresh frozen plasma Mouse ICH3 model No data No data No data
Activated FVIIa Mouse3, rat4 model Baboon8, rabbit trauma9 models
Rabbit trauma11 model Rat12 model
3-factor PCC No data No data No data No data
4-factor PCCMouse3, rat4, rabbit
trauma5 model, human volunteers6
Rat7, baboon8, rabbit trauma9,
human volunteers6
Rabbit trauma11 model Rat11 model
ICH = intracranial haemorrhage; OAC = oral anticoagulant; PCC = prothrombin complex concentrate1. van Ryn J et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2009;114;Abs 1065; 2. Warkentin TE et al. Blood 2012;119:2172–4; 3. Zhou W et al. Stroke 2011;42:3594–9; 4. van Ryn J et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011;118:Abs 2316; 5. van Ryn J et al Pathophysiol Haemost Thromb 2010;37:A94–P486; 6 Eerenberg ES et al Circulation 2011;124:1573–9; 7 Perzborn A et al Jet al. Pathophysiol Haemost Thromb 2010;37:A94 P486; 6. Eerenberg ES et al. Circulation 2011;124:1573 9; 7. Perzborn A et al. J Thromb Haemost 2009;7(suppl 2):Abs PP-MO-183; 8. Gruber A et al. Haematologica 2009;94(suppl 2):181 Abs 0449; 9. Godier A et al. Anesthesiology 2012;116:94–102. 10. Wang X et al. Clin Pharmacol Ther 2012;91(suppl 1):Abs PI-90; 11. Martin A-C et al. ACC 2012; 24-27 March, Chicago, IL, USA: Abs 904-8; 12. Fukuda T et al. Thromb Haemost 2012;107:253–9Disclaimer: Dabigatran etexilate and rivaroxaban (but not apixaban or edoxaban) are now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries; please check local prescribing information for further details. Information for apixaban and edoxaban is provided for medical education purposes only
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El efecto del CCP en las pruebas básicas de hemostasia i di fi i lí ino indica eficacia clínica.
– El CCP tiene efecto en el TP– No tiene efecto en el TT y menos en APTT– No tiene efecto en el TT y menos en APTT– Puede no depender del tipo de inhibidor presente.– De este estudio no se puede obtener ninguna conclusión útil p g
para la práctica clínica.
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Reversal of dabigatran activity by coagulation factor concentrates: van Ryn et al.y
Prolonged bleeding time induced by dabigatran was rapidly reversed within 5 min of concentrate administration5 min of concentrate administration
– Effect maintained during study period (120 min)
Dabigatran etexilate 30 mg/kg+ Beriplex 35 U/kg
500
ror)
nd
s
p / g+ Octaplex 40 U/kg+ FEIBA 100 U/kg+ NovoSeven 500 µg/kg
Bleeding time prolonged with dabigatran (vs control)
tand
ard
err
time,
sec
o
400
300
Control
Effect of dabigatran reversed by concentrate administrationM
ean
(st
blee
ding
300
200
05 15 30 120
Time post concentrate addition (min)
n=4van Ryn J et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011;118:Abs 2316
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TGT Rivaroxabán y AGTTGT. Rivaroxabán y AGTMarlu et al. TH 2012
PCC 25 UI/KPCC: 25 UI/KgFEIBA: 80 UI/KgVIIa: 120 μg/Kgμg/ g
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TGT Dabigatrán y AGTTGT. Dabigatrán y AGTMarlu et al. TH 2012
PCC 25 UI/KPCC: 25 UI/KgFEIBA: 80 UI/KgVIIa: 120 μg/Kgμg/ g
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ETP. Rivaroxabán. AGT a diferentes concentraciones
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ETP. Dabigatrán. AGT a diferentes concentraciones
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Rivaroxabán y CCP.
En conejos tratados con rivaroxabán:
r FVIIa y el CCP mejora la coagulación y
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au r-FVIIa y el CCP mejora la coagulación y la hemostasia in vitro de manera parcial.
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Ni r-FVIIa recombinante ni el CCP reducen la hemorragia inducida por
Hos
pit
rivaroxabán.
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►Modelos murinos (hemorragia por sección cola).
> Dosis alta de dabigatrán
(1 μmol/kg bolus + 0.5 μmol/kg/h infusión 25 min)
> FEIBA 50 UI/Kg o 100 UI/kg reduce la prolongación del
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au > FEIBA 50 UI/Kg o 100 UI/kg reduce la prolongación del tiempo de hemorragia de 11.6 veces a 1.4 veces (dosis 100 UI/Kg).
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/ g)
►Efecto similar Beriplex® en conejos.
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AGT y AOIDs
►Es muy probable que los AGT sean eficaces con►Es muy probable que los AGT sean eficaces contodos los AOIDs
> 1ª opción: CCP de 4 factores
› amplia experiencia en pacientes anticoagulados› amplia experiencia en pacientes anticoagulados(ancianos, pluripatológicos, etc…) Probablemente tratamiento de elección.
Cre
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> 2ª opción FEIBA.
› más potente pero poco probado fuera del ámbito de la
al d
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ta C › más potente pero poco probado fuera del ámbito de la
hemofilia (no es la misma población).
> 3ª ió FVII S fi h té i híb f d
Hos
pit > 3ª opción r-FVIIa. Su ficha técnica prohíbe su uso fuera de sus
indicaciones aprobadas.
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Antídotos específicos
►Dabigatrán:
> Anticuerpo monoclonal que> Anticuerpo monoclonal que desplaza dabigatrán de la trombina sin efecto en la hemostasia.
►Anti-Xa orales y parenterales (AT):
F t X i id d l t it
Cre
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au > Factor Xa sin capacidad procoagulante que compite con el Xa nativo por el factor Va.
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Antídoto de DABIGATRÁN
Anticuerpo monoclonal que lo desplaza de la trombina
Fab fragment for neutralization of dabigatran (animal study)
Engineered and humanized antibody fragment with potent and selective reversal of dabigatran anticoagulation and
bleeding without affecting normal haemostasisbleeding without affecting normal haemostasis
van Ryn J. JACC 57(suppl1) Abstr 1142-367, 2011; JTH 9: Abstr P-MO-166, 2011
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Manejo de las hemorragias en ensayos clínicos que comparaban dabigatrán y warfarina
![Page 96: Manejo hematológico de las hemorragias graves:Manejo …€¦ · Pronóstico tras hemorragia intracraneal: estudio RE-LY® – resultados Datos de la evaluación inicial y final](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050314/5f7642587155c84aee76b393/html5/thumbnails/96.jpg)
Población: ensayos clínicos dabigatran Fase III –métodos
Phase III trial Patients Treatments Duration of treatment
RE-LY®1 18 113 patients with AF(stroke prevention)
• Dabigatran 110 mg• Dabigatran 150 mg BID • Warfarin
Median 2 years
RE-COVER2 2539 patients with VTE • Dabigatran 150 mg BID 6 monthsRE COVER 2539 patients with VTE(treatment)
• Dabigatran 150 mg BID• Warfarin
6 months
RE-COVER II3 2568 patients with VTE(treatment)
• Dabigatran 150 mg BID• Warfarin
6 months
RE-MEDY4 2856 patients with VTE(secondary prevention)
• Dabigatran 150 mg BID• Warfarin
Mean, 15.5 months
RE-SONATE5 1343 patients with VTE • Dabigatran 150 mg BID 6 months(secondary prevention) • Placebo
Patients randomized and treated in these five trials: N=27 419 (dabigatran n=16 755; warfarin n=10 002; placebo n=662)
Inclusión solo de sangrados mayores adjudicados por el comité evaluador dentro de los 3 días posteriores a la última dosis.
BID = twice daily; VTE = venous thromboembolism; 1. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; 2. Schulman S et al. N Engl J Med 2009;361:2342–52; 3. Schulman S et al. ASH 2011; abstr 205; 4. Schulman S et al. J Thromb Haemost 2011;9:22 (abstr O-Thu-033); 5. Schulman S et al. J Thromb Haemost 2011;9;22 (abstr O-Mo-037)
![Page 97: Manejo hematológico de las hemorragias graves:Manejo …€¦ · Pronóstico tras hemorragia intracraneal: estudio RE-LY® – resultados Datos de la evaluación inicial y final](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050314/5f7642587155c84aee76b393/html5/thumbnails/97.jpg)
Caracteristicas de los pacientes: 5 ensayos clínicos Fase III - resultados
Patient characteristics Dabigatran* Warfarin P value
Patients with major bleeding n 627 407Patients with major bleeding, n 627 407
Age, years, mean (SD) 75.3 (7.3) 71.8 (10.3) <0.0001
Male sex, n (%) 404 (64.4) 268 (65.9) 0.66
Body weight, kg, mean (SD) 81.8 (19.6) 81.2 (20.5) 0.63
CrCl, mL/min, median (range) 53 (5–199) 62 (7–239) <0.0001
ASA, n (%) 194 (30.9) 100 (24.6) 0.026
Clopidogrel, n (%) 12 (1.9) 7 (1.7) 1.0
Triple therapy, n (%) 23 (3.7) 14 (3.4) 0.93p py, ( ) ( ) ( )
NSAID, n (%) 81 (12.9) 34 (8.4) 0.023
Data derived based on case narrative analysis using a cut-off interval of 3 days between last dose and onset of bleeding. There was a total of 1121 major bleeding events in 1034 patients*Data combined from dabigatran 150 mg and 110 mg BID treatment groups
AAS = ácido acetilsalicílico; ACrl = aclaramiento creatinina; AINEs = anti inflamatorios no esteroideos; SD = standard deviation
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Estrategias utilizadas para el manejo del sangrado grave: estudio RE-LY® – resultados g
Dabigatran* Warfarin P value
Patients with major bleeds, n (%) 741 (100) 421 (100)
Blood transfusion, n (%) 439 (59.2) 210 (49.9) 0.002
Fresh frozen plasma, n (%) 147 (19.8) 127 (30.2) <0.001
Vitamin K n (%) 70 (9 4) 115 (27 3) <0 001Vitamin K, n (%) 70 (9.4) 115 (27.3) <0.001
Prothrombin complex concentrate, n (%) 5 (0.7) 5 (1.2) 0.36
Recombinant Factor VIIa, n (%) 8 (1.1) 3 (0.7) 0.53
Las hemorragias graves en el grupo dabigatran fueron tratadas más frecuentemente concentradosd h tí f t t lUso de CCP y rFVIIa similar entre los dos gruposde hematíes y menos frecuentemente con plasmaUso de CCP y rFVIIa similar entre los dos grupos
Data derived based on the randomized set of RE-LY®
*Data combined from dabigatran 150 mg and 110 mg BID treatment groups
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Consecuencias a corto plazo del sangrado grave: estudio RE-LY® – resultados
Dabigatran* Warfarin P value
Patients with major bleeds, n (%) 741 (100) 421 (100)
Patients with hospitalization,† n (%) 456 (61.5) 254 (60.3) 0.68
Length of stay, days, mean (SD) 8.4 (9.1) 8.9 (9.8) 0.48
Nights in ICU/CCU, mean (SD) 1.6 (4.3) 2.7 (6.6) 0.01
Nights in step-down unit, mean (SD) 1.0 (2.5) 1.0 (2.7) 0.84
Patients with major bleed requiring surgery, n (%) 90 (12.1) 63 (15.0) 0.17
Tiempo de estancia en UCI menor con dabigatran que con warfarina
Data derived based on the randomized set of RE-LY®; *Data combined from dabigatran 150 mg and 110 mg BID treatment groups; †First reported hospitalization is given for a major bleeding event, if admission to hospital was between 1 day before event and 7 days after eventL h f i h i ICU/CCU i h i d i b i d f ll h i li iLength of stay, night in ICU/CCU, night in step-down unit was obtained from all hospitalization events (dabigatran = 510; warfarin = 273)CCU = coronary care unit; ICU = intensive care unit; SD = standard deviation
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Pronóstico tras hemorragia intracraneal: estudio RE-LY® – resultados
Datos de la evaluación inicial y final de la escala de R ki di ibl 78 i t (55%) HICRankin disponibles para 78 pacientes (55%) con HIC
Treatment comparison P value for comparison of change in modified Rankin score
Dabigatran* vs warfarin 0.97
D bi 150 BID f i 0 81Dabigatran 150 mg BID vs warfarin 0.81
Dabigatran 110 mg BID vs warfarin 0.80
Dabigatran 150 mg BID vs 110 mg BID 0.78
No diferencias significativas entre los tratamientos en la escala de Rankin desde el ingreso
*Data combined from dabigatran 150 mg and 110 mg BID treatment groupsBID = dos veces al día; HIC = hemorragia intracraneal
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Mortalidad tras un sangrado grave: 5 ensayos Fase III – resultados y
0.2 Warfarin
Dabigatran
)M
orta
lity
rate
(%
0.1
M
0 3
Time (days)
0
0.3
5 10 15 20 25 30 35
El análisis Kaplan–Meier indica un riesgo de mortalidad reducido con dabigatran* vs warfarinadurante los 30 días posteriores al sangrado (P=0.052)
*Data combined from dabigatran 150 mg and 110 mg BID treatment groups. Only first major bleed included. Analysis not adjusted for covariates
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Análisis ajustado de la mortalidad tras un sangrado grave – resultados g g
Odds ratio (OR) para mortalidad a los 30 días ajustada en función del sexo, edad, peso, función renal y terapia antitrombótica adicionalsexo, edad, peso, función renal y terapia antitrombótica adicional
P valueOR (95% CI)Treatment and database used
0.66 (0.44–1.00)
0.68 (0.42–1.08) 0.099
0.051Dabigatran 150 mg + 110 mg, all studies
Dabigatran 150 mg, all studies
0.60 (0.35–1.03)
0.56 (0.36–0.86) 0.009
0.064Dabigatran 110 mg, RE-LY®
Dabigatran 150 mg + 110 mg, RE-LY®
0.53 (0.31–0.88) 0.015Dabigatran 150 mg, RE-LY®
Favours dabigatran Favours warfarin10.1 10
El análisis ajustado demuestra un beneficio en cuanto a mortalidadEl análisis ajustado demuestra un beneficio en cuanto a mortalidad para los pacientes tratados con dabigatran en el estudio RE-LY®
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Hemorragia en paciente tratadoHemorragia en paciente tratado con ACODs
Hemorragia leveHemorragia
moderada-severaHemorragia con
riesgo vital
Retrasar la siguiente dosis o
retirar tratamiento
- Tratamiento sintomático.- Compresión mecánica.- Intervención quirúrgica.
CCPFEIBAretirar tratamiento.
g- Fluidos y soporte
hemodinámico.- Transfusión de
FEIBArFVIIa
hemoderivados.- Carbón activado oral
(ingestión < 2 h)( ges ó )- Hemodiálisis (dabigatrán)- Forzar diuresis
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►Tratamiento de la hemorragiag
> Individualizar según gravedad y localización
> Retrasar o suspender ACOD> Retrasar o suspender ACOD.
> Tratamiento local según hemorragia.
S t h di á i h bit l> Soporte hemodinámico habitual.
►Hemorragia crítica:
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au > CCP 25-50 UI / Kg
> FEIBA o r-FVIIa como segunda opción.
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►Carbón activado en caso de sobredosis o ingesta < 2 horas.
►Diálisis en caso de dabigatrán
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pit ►Diálisis en caso de dabigatrán.
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Pruebas de laboratorio en el manejo de la hemorragia
►Básicas.►Básicas.
> PT, APTT, TT
►Especiales (habitualmente no disponibles en urgencias)
> Actividad Anti Xa> Actividad Anti-Xa.
> Tiempo de trombina modificado.
Cre
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au > Tiempo de ecarina.
> Otros…
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Pruebas de laboratorio en el manejo de la hemorragia
►Determinación concentración fármaco
Hemorragia crítica FEIBA 30-50 UI/Kg o
►Determinación concentración fármaco
riesgo vital CCP 25-50 UI/Kg
Hemorragia grave Concentración fármaco> 30 ng/ml
Considerarantagonistas
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Hemorragia grave Concentración fármaco Hemostasia local.
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ta C ≤30 ng/ml No antagonistas
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Pruebas de laboratorio en el manejo de la hemorragia
►Con pruebas básicas
Hemorragia crítica FEIBA 30-50 UI/Kg o
►Con pruebas básicas
riesgo vital CCP 25-50 UI/Kg)
Hemorragia grave aPTT > 1.2
PT > 1.2
Considerarantagonistas
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Hemorragia grave aPTT ≤ 1.2 Hemostasia local.
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PT≤ 1.2No antagonistas
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![Page 114: Manejo hematológico de las hemorragias graves:Manejo …€¦ · Pronóstico tras hemorragia intracraneal: estudio RE-LY® – resultados Datos de la evaluación inicial y final](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050314/5f7642587155c84aee76b393/html5/thumbnails/114.jpg)
Gracias!Gracias!C
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